FI90865C - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90865C FI90865C FI890072A FI890072A FI90865C FI 90865 C FI90865 C FI 90865C FI 890072 A FI890072 A FI 890072A FI 890072 A FI890072 A FI 890072A FI 90865 C FI90865 C FI 90865C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkoxy
- compound
- acid addition
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
i 90865 MENETELMA FARMASEUTTISESTI KAYTTOKELPOISTEN ISO- KINOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FORFARANDE FOR FRAMSTÅLLNING AV FARMACEUTISKT ANVÅNDBARA ISO-QUINOLINE DERIVAT 5
Keksinto koskee menetelmaa uusien farmaseutti-sesti kåyttdkelpoisten, isokinoliinijohdannaisten val-mistamiseksi.
Tekniikan tason osalta viitataan julkaisuihin 10 GB 645139 ja FR 1 362 765, joissa on kuvattu erilaisten isokinoliinijohdannaisten valmistusta. Edelleen jul-kaisussa EP 251 361 on kuvattu farmaseuttisesti aktii-visia di- ja tetrahydroisokinoliinijohdannaisia ja julkaisussa US 4 018 927 on kuvattu farmaseuttisesti 15 aktiivisia papaveriinialkaloideja.
Esilla oleva keksinto liittyy uusiin isokino-liiniyhdisteisiin, joilla on kaava I, R, R2 25 (I) 30 R7 R® R9 jossa R1 on vety tai 4alkyyli; R2 on vety ja 35 R3 on vety tai C14alkyyli, tai R2 ja R3 muodostavat yhdesså pisteviivalla esitetyn lisasidoksen; 2 R4 on vety, C14alkyyli tai fenyyli; R5 on metoksi tai etoksi; R6 on vety, hydroksi, C14alkoksi, hydroksi (C2_4alkoksi) tai (C14alkoksi)-(C2 4alkoksi); 5 R? ja Re tarkoittavat toisistaan riippumatta C14alkoksia tai (C^alkoksi)-(C2_4alkoksia); ja R9 on vety tai halogeeni; sekå tallaisten yhdisteiden happoadditiosuoloihin.
Kaavan I mukaisissa yhdisteisså alkyyliryhmåt 10 ja -yksikot voivat olla haaroittuneita tai suoraketjui-sia. Ne ovat edullisesti suoraketjuisia. Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Seuraavat kaavan I mukaisten yhdisteiden måå-rittelyt ovat edullisia joko yksittåisesti tai minå 15 tahansa yhdistelmånå tai alayhdistelmånå: 1) R2 ja R3 muodostavat yhdesså lisåsidoksen.
2) R5 on metoksi.
3) R6 on muu kuin vety. R6 on edullisesti hydroksi, metoksi, etoksi, β-hydroksi-etoksi tai C^alkoksi-etok- 20 si. Rx on edullisemmin metoksi.
o 4) R? ja Re ovat identtisiå. Ne ovat toisistaan riippumatta sopivasti (C1_4alkoksi)-(C2.4alkokseja), esim. (C2_ 4alkoksi)-etokseja. Ne ovat edullisesti samanlaisia (Cx_ 4alkoksi)-(C24alkokseja), esim. (Cwalkoksi)-etokseja.
25 Kun R9 on halogeeni, se on edullisesti kloori tai bromi, erityisesti bromi.
R5, R6, R? ja Re ollessa hydroksi-(C2.4alkoksi)-ja (C14alkoksi)-(C2.4alkoksi)-ryhmiå niin hydroksi/(C14 alkoksi)-yksikdn ja (C2_4alkoksi)-yksikon happiatomin 30 vålillå on ainakin kaksi hiiliatomia.
Keksinnon mukaisella mene t elmål lå valmistettu-jen yhdisteiden erååsså ryhmåsså Rg on vety.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla sekå vapaassa muodossa ettå happoadditiosuolan muodossa. 35 Sopivia farmaseuttisesti hyvåksyttåviå happoadditiosuo-lamuotoja, jotka on tarkoitettu myohemmin kuvattavaa kåyttdå vårten, ovat esim. hydrokloridi-, oksalaatti-
II
90865 3 ja fumaraattisuolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 eivåt muodosta lisåsidosta ja joissa [R: ja R2] ja/tai [R3 ja R4] ovat erilaisia, omaavat optista isomeriaa.
5 Vastaavasti sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa substituentit R3-R8 sisSltMvåt yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, omaavat myos optista isomeriaa. Esilla olevan keksinnon piiriin kuuluu seka yk-sittåiset isomeeriset muodot ettå niiden seokset, esim.
10 raseemiset ja diasteromeeriset seokset, ellei toisin mainita.
Keksinnon mukaisella menetelmalla valmistettu-jen yhdisteiden ollessa edella mainitussa isomeerisessa muodossa yksittåiset isomeerit voidaan saada konventio- 15 naaliseen tapaan, esim. kåyttåmållå optisesti aktiivi-sia lahtoaineita tai erottamalla muodostuneet seokset esim. konventionaalisten kromatografiamenetelmien avul-la.
Esilla oleva keksinto tuo esiin menetelmån 20 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmassa : a) kaavan II mukaiselle yhdisteelle,
Ri «2'
NH
30 ° (II> Λ 35 Rg R9 4 jossa R2' on vety ja R3' on vety tai C14alkyyli; R5* ja Rg’ tarkoittavat samaa kuin R5 ja R6 kaavan I yhteydesså, ehdolla, ettå mahdolliset hydroksiryhrnat ovat suojatus-sa muodossa; ja R:, R4, R?/ Rg ja Rg tarkoittavat samaa 5 kuin kaavassa I; suoritetaan dehydratoiva syklistaminen ja, tarvittaessa, R5' ja R6' substituenteista poistetaan suojaryhmat vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen val-mistamiseksi, jossa R2 on vety ja R3 on vety tai Cwal-kyyli; tai 10 b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kum-pikin vetyjå, dehydrataan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessa lisasidoksen; ja otetaan taiteen saatu kaavan I mukainen yhdiste 15 vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan muodossa.
Menetelmavaihe a) voidaan suorittaa tekniikan tasosta tunnetulla tavalla, esim. antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida fosforioksitrihalidin kans-sa inertisså liuottimessa tai laimennusaineessa, kuten 20 asetonitriilisså, esim. lampdtilassa 50°C - refluksoin-tilåmpotila. Haluttaessa sellaisia lopputuotteita, joissa R6 ja/tai R? sisåltåvåt hydroksiyksikdn, lahtoai-neen hydroksiryhman (ryhmien) taytyy olla suojatussa muodossa. Sopivia suojaryhmiå ovat rnitka tahansa tunne-25 tut ja yleisesti kåytetyt suojaryhmat kuten Cwalkoksi-ryhmåt, kuten metoksi. Menetelmåvaiheessa a) esitetty suojaryhmien poistovaihe kåsittåå siten Cx_4alkoksiyksi-kon lohkaisun kaavan I mukaisista yhdisteistå, joissa Rs ja/tai R6 on C^alkoksi tai (C^alkoksiJ-iC^alkoksi), 30 vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R5 ja/tai R6 on hydroksi tai hydroksi-(C2,4alkok-si). Valitsemalla sopivat suojaryhmat ja reaktio-olo-suhteet voidaan saada kaavan I mukaisia yhdisteitå, joissa hydroksiryhmån sisåltåvåt substituentit ovat 35 Rs:nå ja/tai R6:na.
Menetelmåvaiheen b) låhtoaineet voidaan saada menetelmåvaiheen a) mukaisesti. Dehydraus voidaan
II
90865 5 suorittaa milla tahansa tunnetulla tavalla, esim. kayt-tåmållå sopivaa katalyyttia, kuten Pd/hiili, toteut-tamalla reaktio inertisså liuottimessa tai laimennus-aineessa inertissa atmosfåårissa 100°-250°C lampotilas-5 sa.
Menetelmavaiheessa a) tarvittavat kaavan II mukaiset låhtoaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen lahtoaineiden kans-sa, esim. antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen, 10
COX
15 X. 1 <m> *7 R® R9 jossa X tarkoittaa lohkeavaa ryhmåå tai atomia, esim.
20 halogeeniatomia, kuten klooria, reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, *1 *3' *4 yoq - 30 jossa Rz' ja R3' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II ja R5 ja R6 on suojattu tarvittaessa. Reaktio voidaan suorittaa esim. inertissa våliaineessa, kuten CH2C12 kåyt-tåen sopivaa emåstå, esim. kun X = Cl, niin esim. alka-limetallihydroksidia, kuten NaOH, 0°-50°C låmpotilassa.
35 Kaavan I mukaisilla yhdisteillå ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvillå happoadditiosuoloilla on farmakologista aktiivisuutta ja ne ovat tarnan vuoksi 6 kayttokelpoisia farmaseuttisina aineina, esim. terapiaa vårten. Ne ovat erityisen hyodyllisiå keuhkoputkia laajentavina ja astmaa ennalta ehkaisevinå aineina, kuin myos eosinofiilista akkumulaatiota inhiboivina 5 aineina, esim. inflammatoristen hengitystiesairauksien, erityisesti astman, hoidossa, kuin myds sellaisten muiden tautien ja tilojen hoidossa, joille on tunnus-omaista, tai joiden etiologiaan kuuluu, sairaalloinen eosinofiilinen akkumulaatio. NcLma ominaisuudet voidaan 10 osoittaa in vivo ja in vitro standardi farmaseuttisilla kokeilla, esim. seuraavasti:
ESIMERKKI A: KEUHKOPUTKIA LAAJENTAVA AKTIIVISUUS
1.Bronkospasmolwttinen aktlivisuus in vitro 15 Henkitorvi poistetaan vastatapetuista marsuis- ta (Dunkin-Hartley 350-500 g) ja leikellSSn poikittais-tason suuntaisesti saaden n. 3-5 mm leveita kudosren-kaita. Yksittaiset renkaat asetetaan vertikaalisesti ruostumattomien teråstukien påålle, joista yksi on 20 kiinnitetty elinhauteen pohjaan ja toinen on liitetty isometriseen transducer-laitteeseen. Renkaita pidetåån Krebs-liuos- hauteessa (ainekokoomus mM: NaHC03 25, NaCl 113, KC1 4.7, MgS04.7H20 1.2, KH2P04 1.2, CaCl2 2.5, glukoosi 11.7) 37 °C lSmpdtilassa ja hauteeseen johde-25 taan 02/C02~kaasua (95:5, v/v). Nain valmistetut renkaat, joita on kuormitettu 1 g, jånnittyvåt spontaanis-ti ja, tasapainottumisjakson jalkeen (45-60 min.), re-laksoituvat tasaisesti lisattSessS spasmolyytisia lååk-keita. Jannitysta voidaan kasvattaa lisaSmalla karbako-30 lia (10 5M) tai histamiinia (10"4M). Spasmolyyttisen aktiivisuuden varmistamiseksi testiaineet liuotetaan fysiologiseen suolaliuokseen ja ne lisMtåan kasvavina pitoisuuksina elinhauteeseen 10 min vålein kumulatiivi-sen konsentraatio-vaikutuskuvaajan aikaansaamiseksi.
35 Edellaolevassa koemallissa kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttSvat happoadditiosuolat aikaansaavat marsun henkitorviren- I! 90865 7 gasleikkeiden konsentraatiosta riippuvan relaksoitumi-sen supistuksen aikaansaavaan aineeseen katsomatta n. 10'7-10*5 M suuruisina pitoisuuksina.
2. Keuhkoputkia laalentava aktlivlsuus In vivo 5 Marsut (Dunkin-Hartley, <J, 400-600 g) nukute- taan fenobarbitaalilla (100 mg/kg i.p.) ja pentobar-bitaalilla (30 mg/kg i.p.) sekå halvaannutetaan galla-miinilla ( 10 mg/kg i.m.). Elainten hengitys toteute-taan henkitorvikanyylin kautta (10 ml/kg, 1Hz). Veren-10 paine ja sydåmen lyontinopeus mååritetåån karotidival-timosta. Hengitysta tarkkaillaan Fleisch flow transdu-cer-laitteella, joka on kytketty sisåånhengityskierron yhteyteen. Virtauksen mittauksen yhteydessa monitoroi-daan samanaikaiset paineenmuutokset rintakehåsså suo-15 raan rinnansisåisen troakaarin avulla, jolloin on mah-dollista osoittaa paine-ero henkitorveen nahden. Tåsta informaatiosta lasketaan resistanssi ja kimmovastus jokaiselle sisaanhengitykselle.
Jatkuva laskimonsisainen bombesiini-infuusio 20 (50-100 ng/kg/min) indusoi pitkittyneen keuhkospasmin.
Koeaineen kapasiteettia aikaansaada vastakkainen vaste, kun se annetaan intraduodenaalisesti kooltaan 12 suu-ruisen metallineulan kautta, joka on kiinnitetty kuren-nauha(purse string)sidonnalla lapileikatun duodenumin 25 periferaaliseen pååhan, pidetaan tehokkuuden mittana relaksoivan vaikutuksen aikaansaamisessa muodostunee-seen keuhkospasmiin.
Keuhkoputkia laajentava vaste måaritetåan maksimaalisen bombesiinivasteen prosentuaalisena våhe-30 nemisenå mitattaessa såånnollisin vålein 64 minuuttiin saakka.
Edella esitetysså koemallissa kaavan I mukai-silla yhdisteillå ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyt-tåvillå happoadditiosuoloilla on havaittu olevan annok-35 sesta riippuva vastavaikutus keuhkospasmiin n. 0.1 - n.
20.0 mg/kg int. duod. suuruisina annoksina.
8 ESIMERKKI B: HENGITYSTEIDEN HYPERREAKTIIVISUUDEN SUP-
PRESSIO
PAF-kasitellyt elaimet
Marsut nukutetaan ja valmistellaan edellå 5 esitetyn esimerkin A.2. mukaisesti keuhkotoimintojen rekisterdintiå vårten. Alhainen annos bombesiiniå (240 ng/kg) laskimon sisåisesti injektoituna aikaansaa hen-gitysteiden herkistymisen spasmogeeneille. TåtS seuraa-va PAF-infuusion (platelet activating factor, veri-10 hiutaleita aktivoiva tekijå), joka keståå 1 h ajan (kokonaisannos = 600 ng/kg), jMlkeen toistettu bom-besiini-injektio alhaisena annoksena aikaansaa hengi-tysteiden hyperreaktiivisuuden kehittymisen, mika voi-daan ilmaista sopivasti ennen PAF-antoa saadun vasteam-15 plitudin ja PAF-annon jalkeen saadun vasteamplitudin erotuksen avulla.
Annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvia happoaddi-tiosuoloja infuusiona PAF-annon aikana n. 0.1 - n. 100 20 mg/kg suuruisina annoksina havaitaan hengitysteiden hyperreaktiivisuuden induktion supressio.
ESIMERKKI C: EOSINOFIILIAKKUMULAATION INHIBITIO
Marsuihin (Dunkin-Hartley 400-600 g) injek-25 toidaan intraperitoneaalisesti 10pg/kg PAF. Toimenpide aikaansaa keuhkoeosinofiilian.
Elaimet tapetaan pentobarbitaalilla (100 mg/kg i.p.) 24 h myohemmin. Henkitorvi saatetaan esiin ja kanuloidaan sekå hengitystiehyet pestaan saattamalla ja 30 sitten imemalla 10 ml puskuroitua modifioitua Tyrode-liuosta (x6) (ainekokoomus mM: NaHC03 11.9, NaCl 136.9, KC1 2.7, Na2HP04 0.4, glukoosi 5.6, EDTA 19.8; proteiini % w/v = gelatiini 0.1, BSA 0.5; pH arvoon 7.4 2N NaOH avulla). Kokonaisnesteentalteenotto yltåa tavallisesti 35 80 %.
Solususpensiot konsentroidaan sentrifugoimalla alhaisella nopeudella (200 g 10 min) ja saatu solupel- 90865 9 letti uudelleensuspendoidaan 1 ml modifioituun Tyrode-liuokseen. Solujen kokonaismåårån laskenta suoritetaan hemosytometrillå laimentamalla 10μ1 solususpenslota 90μ1 Turks-nesteeseen. Differentiaalisolulaskenta suo-5 ritetaan sivelyvalmisteista, jotka on kiinnitetty 100 % metanoli11a ja vårjåtty Leishman våriaineella. Ainakin 500 solun sivelyvalmisteet lasketaan 1000 kertaisella vahvistuksella solutyyppien erottamiseksi.
Testiyhdiste annetaan 7 paivån aikana vaih-10 televina konsentraatioina 1 mg/kg s.c. suuruisina måå-rinå. PAF annetaan 5 paivan kuluttua koeyhdisteen annon aloittamisesta.
Edella esitetysså koemallissa kaavan I mukais-ten ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoad-15 ditiosuolojen n. 0.1 - n. 200 mg/kg/påivå s.c. suuruis-ten måarien annon ennen PAF-antoa havaitaan våhentåvån keuhkoeosinofiiliakkumalaatiota verrattuna kåsittele-måttomiin kontrolleihin.
Edella esitetysså esimerkisså A kuvatuilla 20 koemenetelmillå osoitetun keuhkospasmolyyttisen aktii-visuuden perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuo-lat ovat hyodyllisiå keuhkoputkia laajentavina aineina esim. obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitystie-25 sairauden, kuten astman, pdlykeuhkon tai keuhkoputken-tulehduksen, symptomaattisessa hoidossa. Edella esitetysså esimerkisså B kuvatuilla koemalleilla osoitetun aktiivisuuden a) inhiboida yliherkkien kohteiden aller-geenistå tai muusta aiheuttajasta, joka aikaansaa yli-30 herkkyysreaktion (esim. PAF-aiheuttajan indusoimasta hyperreaktiivisuudesta ja hengitysteiden obstruktios-ta), aiheuttamaa akuuttia vastetta, b) supressoida kohdan a mukaisen aiheuttajan aikaansaamaa hengitysteiden hyperreaktiivisuuden kehittymistå, sekå c) våhentåå 35 basaalia, tai meneillåån olevaa, hengitysteiden hyper-reaktiivisuutta; perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoad- 10 ditiosuolat ovat hyodyllisia obstruktiivisten tai in-flammatoristen hengitystiesairauksien profylaktisessa hoidossa, esim. polykeuhkon ja eritylsestl astman hoi-dossa.
5 [Lisåtletojen saamiseksi edellaolevissa koh- dissa a), b) ja c) esitettyyn ja nilden profylaktiseen kåyttokelpoisuuteen inflammatoristen hengitystiesairauksien hoidossa katso esim.: Altounyan, Clin. Allergy (supp.) H), 481-489 (1980); Morley et ., Lancet 10 ii, 1142-1144 (1984); Mazoni et al., J. Physiol., 365, 107 P (1985); Traietti et al., Respiration, 46, 62-63 (1984); Taytard et al., Am. Rev. Respiratory Disease, 134, 983-985 (1986); Szezeklik et al., Thrombosis and Hematosis, 56, 283-287 (1986); Basran et al., Clin.
15 Allergy, 14, 75-79 (1984); Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371-374 (1985); ja Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., 86, 571 P (1985)].
Siten kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttSviå happoadditiosuoloja 20 voidaan kåyttaå jatkuvasti annettuna lisååmåån suojaa obstruktiivisesta tai inflammatorisesta hengitysteiden sairaudesta, esim. astmasta, aiheutuvan keuhkoputken kuristumakohtauksen uusiutumisen ehkSisemiseksi; tai tMllaisen taudin perustilan kontrollointiin, rajoit-25 tamiseen tai poistamiseen, esim. astman ja astmakoh-tauksen perussyiden kontrollointiin, rajoittamiseen tai poistamiseen. Esilla olevassa selitysosassa ja vaati-muksessa kSytetyilla sanoilla "hoito" ja "hoitaminen" kasitetåån seka profylaktiset ettS symptomaattiset 30 muodot ellei toisin mainita.
Edella esitetty huomioiden esillS oleva kek-sinto liittyy: I. Menetelmaan obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitystiesairauden hoitamiseksi tållaista hoitoa 35 tarvitsevassa kohteessa, jossa menetelmasséi mainitulle kohteelle annetaan vaikuttava maårS kaavan I mukaista yhdistettå tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttcivåå hap- 90865 11 poadditiosuolaa, eslm.: la. Menetelmåån keuhkoputkien laajentumisen aikaansaa-miseksi tållaista hoitoa tarvitsevassa kohteessa (esim. kohteella on obstruktiivinen tai inflammatorinen hengi- 5 tysteiden sairaus tai hengitystieobstruktio, johon kuu-luu krooninen tai akuutti obstruktio, mikå esim. esiin-tyy edellå esitettyjen sairauksien, håirioiden tai tilojen symptomatologiassa), jossa menetelmåsså maini-tulle kohteelle annetaan keuhkoputkia laajentavasti 10 vaikuttava maåra kaavan I mukaista yhdistettå tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå happoadditiosuolaa; tai lb. Menetelmåån obstruktiivisen tai erityisesti in-flanunatorisen hengitysteiden sairauden profylaktiseksi hoitamiseksi tållaista hoitoa tarvitsevassa kohteessa 15 (esim. lisåsuojahoito akuuttia hengitysteiden obstruk-tiota, esim. keuhkospasmia, joka esim. esiintyy edellå esitettyjen sairauksien, hairioiden tai tilojen symptomatologiassa, vastaan), jossa menetelmåsså mainitulle kohteelle annetaan profylaktisesti vaikuttava måårå 20 kaavan I mukaista yhdistettå tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå happoadditiosuolaa.
Vaihtoehtoisesti tuodaan esiin: II. Kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå happoadditiosuola kåytettåvåksi farmaseut-25 tisena aineena, esim. kåytettåvåksi obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitystiesairauden hoidossa, esim. kåytettåvåksi edellå kuvatuissa kohdissa I, la tai Ib esitetyisså menetelmisså.
Edellå kuvatuissa kohteissa I-Ib mååritelty 30 menetelmå sopii erityisesti minkå tahansa tyyppisen tai mitå tahansa alkuperåå olevan astman hoitoon. Se on kåyttdkelpoinen sekå siså-ettå, erityisesti, ulkosyn-tyisen astman tapauksessa. Se on erityisen sopiva allergisen astman, joko atooppisen (so. IgE-vålitteinen) 35 tai ei-atooppisen astman, kuin myos esim. bronkiittisen astman, tyymisen astman, liikunnan aiheuttaman astman, ammatin aiheuttaman astman, bakteeri-infektion aiheut- 12 taman astman ja muiden ei-allergisten astmojen hoitoon. Astmahoidolla kåsitetåån myos sellaisten kohteiden hoito, joiden ikå on våhemmån kuin 4 tai 5 vuotta ja joilla on vinkumisoireita eritylsestl oisin ja jotka on 5 diagnosoitu tai ovat diagnosoitavissa "vinkuvat lapset", joka on tunnettu lSSketieteellisesti merkittavå luokka ja nykyisin asiallisemmin identifioitu alkaviksi tai varhaisvaiheen astmaatikoiksi. (Måårittelyn helpot-tamiseksi tåstå erityisestå astmaattisesta tilasta 10 kåytetaan myohemmin nimitystM "vinkuva-lapsi syndroo-ma") .
Siten esillS oleva keksinto liittyy erityisiin sovellutuksiin astman, erityisesti allergisen astman (esim. allerginen atooppinen astma), liikunnan aiheut-15 taman astman ja vinkuva-lapsi syndrooman hoitamiseksi, joka hoito sisHltMå astman symptomaattisen hoidon (esim. pahentuneen astman tai astmakohtauksen keuhko-putkia laajentavan hoidon), kuin myds astman profylak-tisen hoidon (esim. pahentuneen astman tai astmakoh-20 tauksen profylaktisen hoidon), jolloin kåytetaan tai annetaan kaavan I mukaista yhdistettå tai sen far-maseuttisesti hyvaksyttavåa happoadditiosuolaa.
Edella olevissa kohdissa I-Ib kuvattu menetel-må on kåyttokelpoinen myos polykeuhkon (inflammatori-25 nen, tavallisesti ammatin aiheuttama keuhkosairaus, johon usein liittyy hengitysteiden obstruktio, joko krooninen tai akuutti, ja jonka on aiheuttanut toistuva polyjen hengittåminen), joka voi olla minkå tahansa tyyppinen tai mitå tahansa alkuperåå, esim. alumiinipo-30 lykeuhko, nokipolykeuhko, asbestipolykeuhko, kalkkipd-lykeuhko, ripsikato, rautapolykeuhko, kivipolykeuhko, tupakkapolykeuhko ja, erityisesti, pumpulipolykeuhko; hoidossa.
Siten esillå oleva keksinto liittyy myds li-35 såsovellutuksiin polykeuhkon, erityisesti pumpulipbly-keuhkon, hoitamiseksi, johon kuuluu siihen liittyvån hengitysteiden obstruktion symptomaattinen hoito (esim.
Il 90865 13 akuutin tai kroonisen hengitysteiden obstruktion, esim. dyspnean tai keuhkospasmin, keuhkoputkia laajentava hoito), kuin myds siihen liittyvan hengitysteiden obstruktion profylaktinen hoito (esim. akuuttia hengitys-5 teiden obstruktiota, esim. keuhkospasmia, eståvå liså-suojahoito), jolloin kåytetåån tai annetaan kaavan I mukaista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti hyvaksyt-tåvaa happoadditiosuolaa.
Edella olevassa kohdassa I tai, erityisesti, 10 la kuvattu menetelmå on kSyttdkelpoinen myds keuhkoput-kentulehduksen hoidossa tai erityisemmin siihen liittyvan kroonisen tai akuutin hengitysteiden obstruktion, esim. dyspnean, hoidossa. Tåmån perusteella esilla oleva keksinto sopii kåytettavaksi minkå tahansa tyyp-15 pisen tai mita tahansa alkuperåM olevan keuhkoputkentu-lehduksen, johon kuuluu esim. akuutti keuhkoputkentu-lehdus, arakidiininen keuhkoputkentulehdus, katarri-tyyppinen keuhkoputkentulehdus, krooninen keuhkoputkentulehdus, kuristava keuhkoputkentulehdus (croupous 20 bronchitis), phtinoidi keuhkoputkentulehdus jne., hoidossa .
Siten esilla oleva keksinto liittyy lisåsovel-lutuksiin keuhkoputkentulehduksen hoitamiseksi tai erityisemmin siihen liittyvan keuhkoputken obstruktion 25 symptomaattiseksi hoitamiseksi (esim. akuutin tai kroonisen hengitysteiden obstruktion, esim. dyspnean, keuhkoputkia laajentava hoito), jolloin kåytetaån tai annetaan kaavan I mukaista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavåå happoadditiosuolaa.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden far maseuttisesti hyvåksyttavien happoadditiosuolojen ak-tiivisuuden supressoida eosinofiiliakkumulaatiota, mikå on osoitettu edella olevassa esimerkisså C kuvatuilla koemalleilla, perusteella esillå oleva keksintd liittyy 35 myos: III. Menetelmåån eosinofiiliakkumulaation ja/tai -ak-tivaation supressoimiseksi, esim. sellaisen taudin 14 hoitamiseksi, jolle on tunnusomaista tai jonka etiolo-glaan kuuluu sairaalloinen eosinofiiliakkumulaatio ja/tai -aktivaatlo tållaista hoitoa tarvltsevassa koh-teessa; jossa menetelmåsså mainitulle kohteelle anne-5 taan valkuttava måårå kaavan I mukaista yhdistetta tal sen farmaseuttlsestl hyvaksyttåvaa happoadditiosuolaa; tal vaihtoehtoisesti: IV. Kaavan I mukaiseen yhdlsteeseen tal sen farmaseut-tisesti hyvåksyttåvåån happoaddltlosuolaan kaytettåvåk-10 si edella kohdassa III kuvatussa menetelmåsså.
Kohdassa III måårlteltylhin tautelhln kuuluu erltyisestl hypereosinoflilla ja eosinofiiliaan liit-tyvåt håiriot.
Hypereosinof!ilia on selvåsti erotettava vaih-15 televan etiologian kunto tai tila, jolle on tunnusomaista krooninen sairaalloinen eosonofiilien esiin-tyminen yleisesti elimiston kudoksissa. Eosinofiiliaan liittyviin håirioihin kuuluu selvåsti ja laajasti doku-mentoitu indikaatioryhmå, jotka indikaatiot ilmenevåt 20 tavallisesti samanaikaisesti toisten indikaatioiden, primaarisen taudin tai tilan kanssa. [Yksityiskohtai-sempi selitys on esitetty esim.: Schatz et al., Medical Clinics of North Amirica, 65, (5), 1055-1071 (1981) ja Ottesen et al., "Allergy, Principles and Practice", 25 toim. E. Middleton, C. Reed ja S. Ellis, 584-632, (1987)]. Ryhmåån kuuluu hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvåt håiriot (sisåltåen sairaalloisen keuhkokudos-ten eosinofiilisen infiltraation), kuin myos muiden elimien ja kudoksien, kuten ihon, silmån, nenåtiehyiden 30 ja gastrointesinaalikanavien ja virtsateiden eosinofiiliaan liittyvåt håiridt.
Eosinofiiliaan liittyviin håirioihin, joihin esillå oleva keksinto liittyy, kuuluu atopian tai yleenså atooppisten reaktioiden (esim. atooppiset ti-35 lat, kuten riniitti, konjunktiviitti jne. kuten myd-hemmin on esitetty) kanssa samanaikaisesti olevat håiriot, kuin myos ei-atooppiset eosinofiiliaan liittyvåt li 90865 15 håiriot.
Hengitysteiden håirioihin, joihin esillå oleva keksinto liittyy, kuuluu hypereosinofiilia, kuln myos esim. hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvat håiriot, 5 jotka johtuvat Lofflerin syndroomasta, eosinofiilisestå keuhkokuumeesta, parasiittisesta (erityisesti metatsoa) loistartunnasta (sisaltåen trooppisen eosinofiilian), keuhkopulmonaarisesta homesienitaudista, polyarteritis nodosasta (sisåltåen Churg-Strauss syndrooman) tai 10 jotka ovat samanaikaisesti nåiden kanssa; sekå hengitysteiden lååkereaktiosta johtuvat eosinofiiliaan liit-tyvåt håiriot.
Muita eosinofiiliaan liittyviå håirioitå, joihin esillå oleva keksinto liittyy, ovat eosinofii-15 lia, joka johtuu eosinofiilisestå gastroenteriitistå,
Heinerin syndroomasta, atooppisesta ihotulehduksesta, nokkosihottumasta tai angiodermasta (allerginen, uusiu-tuva tai pitkittynyt), suomutaudista, hilseilevåstå ihotulehduksesta tai punahilseilystå, urticaria pigmen-20 tosasta tai mastosytoomasta, toksisesta epidermaalises-ta nekrolyysistå (lååkkeisiin liittyvå), dermatitis herpetiformiksesta, allergisesta riniitistå, hyperplas-tisesta sinusiitista, interstitiaalisesta nefriitistå (lååkkeisiin liittyvå), interstitiaalisesta kystiitis-25 tå, koleostaattisesta hepatotoksisuudesta (lååkkeisiin liittyvå), allergisesta konjunktiviitista, kevåtkon-junktiviitissta, eosinofiilisesta faskiitista, yliher-kåstå suonitulehduksesta, heraisesta sydånlihastuleh-duksesta tai endomyogardiaalisesta fibroosista, Wis-30 cott-Aldrich-syndroomasta, selektiivisestå IgA puutok-sesta atopian kanssa, eosinofiilisesta leukemiasta ja eosinofiilisesta granuloomasta; tai joka on samanaikaisesti nåiden kanssa.
Edellå esitetyn perusteella esillå oleva kek-35 sintd liittyy ensisijaisesti hypereosinofiilian tai eosinofiiliaan liittyvån håirion itsessåån hoitoon. Kuitenkin, tapauksissa, joissa eosinofiiliaan liittyvåt 16 håiriot esiintyvåt samanaikaisesti atopian kanssa, esim. minkå tahansa atooppisen taudin tal tilan, joka on esitetty edellå, kuten ihotulehduksen, nokkosihottu-man, angloderman, riniitin, konjunktiviitin ja gastro-5 intestinaalisten allergioiden atooppisten tai allergisten muotojen kanssa, niin tålloin esillå olevan keksin-non mukaisella menetelmållå valmistetut yhdisteet sopi-vat yhta hyvin kåytettåvåksi eosinofiiliaan liittyvien håirioiden hoitoon tåmån integraalisena tai basaalisena 10 komponenttina. Siten esilla oleva keksinto liittyy myos menetelmåån atopian itsessåån hoitamiseksi, johon kuu-luu kaikki mainitut atooppiset taudit tai tilat. Toi-saalta hoidettaessa eosinofiiliaan liittyvia håirioti-loja, jotka ovat samanaikaisesti ei-atooppisten tautien 15 tai tilojen kanssa, keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettu yhdiste ja sen suolat annetaån tavallisemmi n yhdesså sellaisen toisen lååkkeen kanssa, joka on tarkoitettu taudin tai tilan, johon liittyy eosinofii-lia, hoitoon. Siten parasiittisesta infektiosta johtu-20 van eosinofiilian hoidossa kMytto on tavallisesti yh-distetty toisen antiparasiittisen laåketerapian yhtey-teen.
Kaytettåessa kaavan I mukaisia yhdisteitå ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttåviå happoadditiosuo-25 loja hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvien hSirioi-den hoitoon, esim. keuhkoihin kohdistuvan hypereosino-fiilian tai keuhkoeosinofiilian hoitoon, joka on yh-teydesså eosinofiiliseen keuhkokuumeeseen, ja hairidn liittyesså hengitysteiden obstruktio-oireisiin keksin-30 non mukaisella menetelmalla valimistettuja yhdisteitå ja niiden suoloja voidaan kåyttåå joko symptomaattiseen tai profylaktiseen hoitoon, esim. joko lievittåmåån obstruktiota tai keskeyttåmåån obstruktio tai aikaan-saamaan lisåsuoja obstruktion uusiutumisen ehkåisemi-35 seksi. Niitå kåytetåån tavallisemmin kuitenkin sympto-maattisesti, esim. hypereosinofiilian tai eosinofiiliaan liittyvån håirion hoitoon, so. edellå kohdassa III
II
90865 17 kuvattujen menetelmien mukaisestl.
Siten esillå oleva keksinto liittyy edelleen:
i) hypereosinofiilian ja eosinofiiliaan liittyvien håirioiden hoitoon, joka kåsittåå edellå kohdassa III
5 kuvattujen menetelmien mukaiset hoidot; sisåltåen hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvien håirioiden ta-pauksessa, joihin liittyy hengitysteiden obstruktio, niihin liittyvån hengitysteiden obstruktion symptomaat-tisen hoidon (esim. akuutin tai kroonisen hengitystei-10 den obstruktion, esim. dyspnean tai keuhkospasmin, keuhkoputkia laajentavan hoidon) ja siihen liittyvån hengitysteiden obstruktion profylaktisen hoidon (esim. akuuttia hengitysteiden obstruktiota, esim. keuhkospas-mia, eståvån lisåsuojahoidon), jolloin kåytetåån tai 15 annetaan kaavan I mukaista yhdistettå tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvåå happoadditiosuolaa; kuin myos ii) atopian hoitoon, esim. minkå tahansa edellå esite-tyn atooppisen taudin tai tilan hoitoon, joka aiheuttaa 20 eosinofiiliaan liittyvån håiridn tai johon liittyy eosinofiiliaan liittyvå håirio; jolloin kåytetåån tai annetaan kaavan I mukaista yhdistettå tai sen farma-seuttisesti hyvåksyttåvåå happoadditiosuolaa.
Esillå olevan keksinnon mukaisissa menetelmis-25 så kåytettåvåt annokset vaihtelevat riippuen luonnolli-sesti esim. kyseesså olevasta hoidettavasta tilasta, kyseesså olevasta kåytettåvåstå yhdisteestå, antotavas-ta ja halutusta hoitovaikutuksesta. Oraalista antoa vårten indikoitu påivåannos, joka on tarkoitettu eri-30 tyisesti obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitys-tiesairauden, kuten astman, symptomaattiseen ja/tai profylaktiseen hoitoon, vaihtelee vålillå n. 50 - n.
500 mg/påivå, edullisesti n. 100-300 mg/påivå. Pfiivåan-nos annetaan sopivasti kerran påivåsså tai 2-4 ker-35 taa/påivå annettaviksi tarkoitettuina jaettuina annok-sina, tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Siten oraali-seen antoon tarkoitetut yksikkoannosmuodot sisåltåvåt 18 sopivasti η. 12 - η. 500, edullisesti η. 25 - η. 150 tal 300 mg kaavan I mukaista yhdistetta tal sen far-maseuttisestl hyvåksyttSvåS happoadditiosuolaa yhdessa farmaseuttisesti hyvåksyttSvån lalmennusalneen tai 5 kantajan kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdlsteet voldaan antaa vapaan emåksen muodossa tai farmaseuttisesti hyvåksyt-tavån happoadditiosuolan muodossa. Tallaiset suolat voidaan valmistaa konventionaaliseen tapaan ja niiden 10 aktiivisuus on samaa luokkaa kuin vapaiden emåksien.
Keksinnon mukaisella menetelmalla valmistetut yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvåt happoadditiosuolat voidaan antaa mitå tahansa konven-tionaalista tieta, edullisesti nasaalisesti, enteraali-15 sesti, sopivasti oraalisesti, esim. tablettien tai kapseleiden muodossa, tai parenteraal-isesti, esim. injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodossa.
EdellS esitetyn mukaisesti esillS oleva kek-sinto liitty myos: farmaseuttiseen ainekokoomukseen, 20 joka sisåltåå edellS mSSriteltya kaavan I mukaista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti hyvMksyttåvaS happoadditiosuolaa yhdessM farmaseuttisesti hyvMksyttavån laimennusaineen tai kantajan kanssa, joka farmaseutti-nen ainekokoomus on tarkoitettu esim. kSytettåvaksi 25 missa tahansa edellS esitetyssa menetelmassa. Tallaiset ainekokoomukset voidaan valmistaa konventionaaliseen tapaan sekoittamalla aineosat keskenaån ja formuloimal-la seos.
Alla esimerkissS 12 esitetty yhdiste on edul-30 linen yhdiste.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellå kuvattuja menetelmia kaava I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
35 ESIMERKKI 1: 3-metwll-6,7-dlmetoksi-l-(3,5-dlmetoksietokslfenyyll)- 3,4-dihydro-isokinoliinin valmlstus. TKaava I: R , R. 1a ii 90865 19 R3 kukin = H; R1 = CH^-; R; ja Rc kumpikin = CH3Q-; R, ja R0 kumpikin = CH^Q-CH.-CH.-Q-; R. = Hl 17Og N-{3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-2-propyyli}- 3,5-dimetoksietoksibentsamidi (Kaava II: Rx. R2' ja R3' 5 kukin H; R4 = CH3-; R5 ja R6 kumpikin = CH30-; R7 ja R0 kumpikin = CH30-CH2-CH2-0-) suspendoidaan 700 ml aseto-nitriiliin ja 52 ml fosforioksitrikloriidiin. Reak-tioseosta kuumennetaan refluksoiden 5 h ajan. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jaånnostå kasitellaan 300 10 ml 15 % vesipitoisella NaOH 1 h ajan. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros haihdutetaan ja jSSnnds puhdistetaan kromatografisesti kSyttaen silika-geelia ja etyyliasetaattia liikkuvana faasina, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste: sp. oksalaatille = 15 161°-162 °C.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti: ESIMERKKI 2: 20 Rj, R, ja Rj kukin = H; Rt = fenyyli; ja R; ja Rc kumpikin = CH3Q-; R7 ja R0 kumpikin = CHjO-fCH.K-O-; R3 = vety? sp. oksalaattisuolalle = 126-128 °C.
20
/-s /—S
/-s *“H «Η CN
ζ_) w w w o w >r «-h co m *-i co <n CO cm r- O O cn «3·
in O «-Η t-H CN i-H f-H
* 00 CO I f t I I f I
o. i ιησ'Ό'β-σνΌο w ~3->nco*-tp^Oo\m'S·
CO CO rH ^ «-Η t-H H
«* U
OSOSCSCBCSCSOOCSCOCS
" I
O
<N
✓—s
fN
CO
o •w'
I I I I I I I I I
ooooooooo Π H Μ Π O (*> H rt «επεβεπεπβοεπεπππ æooooooooo ( o i * n ^-s r* cs
O
i i i i i i i i i
OOOOOOOOO
rt n m n m m in m mBccmnBisD'mn cc ooooooooo ——— ; i o
IN
/—S
fn
ES CO
O r-l I W o I O I I I I I I I 3 O mOOOOOOO 71 Λ CC rt Λ H rt rt >λ CC <NC0C 05 03CSCQC0i_> as uouu uooou — - - ----- tt . « I O I I I I I I I (0 o λοοοοοοο tn ^ CO ^ ^ pi ^ Λ to S3 ^ CO SO SO CS S3 33 CO q
aSCUOOUUUCJU
1 ““ ” 1 1 1 "1 —y—V
CN
CC 33 33 03 33 00030303
33 O O
\ I r» I *n 33 t m *-> 33 m O333C3 03CS^CJ0303 *· O O C u DS JJj
O
----------3 V)
•pH
**« jj ø£33EC33Q3CS03 0S03
« CB
__________— Π3
U
ct
- « P
OSC0B3 33CS35CCCS03 55 ____U_______m__ £ hH -p-s ^ «-Η
W
as ω Σ O <h
Η n iTI \C P^· CO S' H H
cn 03_I_I___ il 90865 21 ESIMERKKI 12: 3-metyyli-6,7-dimetoksi-l - (3,5-dimetoksietoksifenwli) ~ isokinoliinin valmistus. fKaava I: Rx = H, R, ja R3 yhdessa = lisåsidos; Rt = CH.,-; R, ja Rc kumpikin = CH3Q-; 5 RT ja Rfl kumpikin = CH^O-CH.-CH.-O-1 20 g eslmerkin 1 tuotetta ja 4 g 10 * palla-dium/hiili 200 ml dekaliinlssa kuumennetaan 200 °C 5 h ajan argonkaasun alia. Jååhdytyksen jålkeen lisåtSån 300 ml etyyliasetaattia, katalyytti suodatetaan pois ja 10 liuotin halhdutetaan alipalneessa. Jaannos puhdistetaan kromatografisesti kayttaen silikageeliå ja etyyliasetaattia, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistetta: sp. oksalaatille = 165°-167 °C.
Seuraavat kaavan la mukaiset yhdisteet, 15 *1 20 i ii da) 25 n e r7 R8 R9 30 joissa Rx ja R4-R9 tarkoittavat samaa kuin seuraavassa, voidaan valmistaa analogisesti.
22 /—>\ ✓—S /—Ν ^ m «-η *η co ro /-N w w w w w w
CJ
o rOLO^^CNr-^'^C'
Vw^ vj ON On ^
«—I CNl i—♦ 04 04 «-Η *-H *H
I I I I I I I I
Ornr^moOi-Hr*·»
CL ^Tr^O\<D^C^^<T
W»-HOJ«-HCM04f-H*-Hr-1
Oi U
o&osaaatsoomooQ
t i O o I i
IN IN
/S o
IN IN
I I I I I I 03 æ
• OOOOOOCJCJ
fy] m m m m <*> ’w' 03 aa s os s s i i
UUOUCJUOO
m i*i S3 03 O cj I i O o i i IN ΓΝ O \ I I I I I I »N ΓΝ 0000000303
r- #·ί γλ m i*» i*i O O
03 03 03 03 03 03 03 ✓ 'v
U O CJ CJ O O I I
o o tn tn 03 33 a o
i CC CO
o ’—1 r—I
i C O
N — —’ ^ «. m 1 I I I I I η, I Z. — o o o o o o m o -c-a sø m « CJ m *r- ·Η
00 03 SO 03 05 03 03 w EC LE
CJ CJ CJ CJ CJ CJ I u co
O *- U
m Ji X
tn c c O u u T3 Ό >. >, -c -Π M l( i m ^ I I I I I O I I W w o o o o o ^ o o »/i f% m λ r> 03 i*i m 0ÉO5 35 Q5CCO3CJ0SS5
CJ CJ O CJ CJ CJ CJ
II o o I I wi r* 1 3 3 ^ ρί CO 03 «*i to C/) 00 S 03 03 03 ™ *«iECQ5»h»h
CJ CJ CJ O CJ CJ J J
C U 4J
_________<0 03 (0 ifl
I Li fH
»4 ftt\ m CO <0
0333SS33 03 83SC0333 E W
a cj _________u- o ^ Η Π - fy; /—s. i—v
WfO ι/t vO Pn CO ΟΝ O Η M
2^,-I«—Ir-Hi—<*—·«—lf-HCN >-✓ w
hH
CO
_ω____|_I___I_I
II
90865 23 ESIMERKKI 21: 6-hydroksi-7-metoksi-l-(3/5-dimetoksifenyyli)-3/4-dihy-droisokinoliinin valmlstus. fKaava I: R3, R:/ R3 1a Rt = H; R. = CHjO-; Rc = HO; R? 1a R0 = CH.,0-1 - Suolaryhman 5 poistovaihe.
3.2 g esi.merki.ssa 3 saatua tuotetta, 15 ml 15 % vesipitoista HBr ja 6 ml H20 kuumennetaan refluksoiden 18 h ajan. Reaktioseosta uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi haihdutetaan pois ja jåannos puhdiste-10 taan kromatografisesti kayttåen silikageeliå ja etyy-liasetaattia liikkuvana faasina, jolloin saadaan otsi-kon mukaista yhdistettå: sp. = 109-111 °C.
ESIMERKKI 22: 15 Edella esitetty kaavan la mukainen yhdiste, jossa Rx = H; R4 = CH3-; R5 = CH30-; Rfi = H0-(CH2)2-0-; ja R? ja Rfl kumpikin = CH30-(CH2) 2-0-, voidaan valmistaa analogisesti esimerkin 21 kanssa lahtien esimerkin 18 mukaisesta tuotteesta: sp. 179-180 °C.
20
Claims (3)
1. Menetelmå farmaseuttisesti kåyttokelpoisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 «, Rj 3C /3
10. I (I) A 15 *9 20 jossa Rx on vety tai C14alkyyli; R2 on vety ja R3 on vety tai C^alkyyli, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessa pisteviivalla esitetyn 25 lisasidoksen; R4 on vety, C^alkyyli tai fenyyli; R5 on metoksi tai etoksi; R. on vety, hydroksi, C,„alkoksi, hydroksi(C,„alkoksi) tai (C14alkoksi)-(C2 4alkoksi);
30 R7 ja Re tarkoittavat toisistaan riippumatta C^alkoksia tai (C^alkoksiJ-iC^alkoksia); ja R9 on vety tai halogeeni; tai tållaisen yhdisteen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta 35 a) kaavan II mukaiselle yhdisteelle, II 90865 25 R, R2· h' «5,/Λν^ " 0 <H>
10 I *8 R„ 15 9 jossa R2' on vety ja R3' on vety tal C14alkyyli; R5* ja Rg' tarkoittavat samaa kuin R5 ja R6 kaavan I yhteydessa, ehdolla, ettå mahdolllset hydroksiryhmåt ovat suojatussa 20 muodossa; ja R , R4, R?, Rg ja R9 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, suoritetaan dehydratoiva sykliståminen ja, tarvittaessa, R5' ja R6' substituenteista poistetaan suojaryhmåt vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen val-mistamiseksi, jossa R2 on vety ja R3 on vety tai C3 4al- 25 kyyli; tai b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kum-pikin vetyja, dehydrataan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessa lisåsidoksen; 30 ja otetaan talteen saatu kaavan I mukainen yhdiste vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta R3 - R0 35 on maMritelty patenttivaatimuksen 1 mukaisesti ja R9 on ve ty.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS 3- 26 metyyli-6,7-dimetoksi-l-[3,5-di(metoksietoksi)-fenyy-li]-isokinoliinin tai sen happoadditiosuolan valmista-miseksi. II 90865 27
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888800397A GB8800397D0 (en) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB8800397 | 1988-01-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890072A0 FI890072A0 (fi) | 1989-01-06 |
| FI890072A FI890072A (fi) | 1989-07-09 |
| FI90865B FI90865B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90865C true FI90865C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=10629678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890072A FI90865C (fi) | 1988-01-08 | 1989-01-06 | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4980359A (fi) |
| JP (1) | JPH0649686B2 (fi) |
| KR (1) | KR0142686B1 (fi) |
| AT (1) | AT394365B (fi) |
| AU (1) | AU622429B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002730A3 (fi) |
| CA (1) | CA1332944C (fi) |
| CH (1) | CH678727A5 (fi) |
| DE (1) | DE3900233C2 (fi) |
| DK (1) | DK5789A (fi) |
| ES (1) | ES2010071A6 (fi) |
| FI (1) | FI90865C (fi) |
| FR (1) | FR2625743B1 (fi) |
| GB (2) | GB8800397D0 (fi) |
| GR (1) | GR1002750B (fi) |
| HU (1) | HU205083B (fi) |
| IE (1) | IE61914B1 (fi) |
| IL (1) | IL88899A (fi) |
| IT (1) | IT1229523B (fi) |
| LU (1) | LU87423A1 (fi) |
| MY (1) | MY103963A (fi) |
| NL (1) | NL8900029A (fi) |
| NZ (1) | NZ227561A (fi) |
| PH (1) | PH25640A (fi) |
| PL (1) | PL156099B1 (fi) |
| PT (1) | PT89405B (fi) |
| SE (1) | SE501548C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA89133B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2723674A (en) * | 1951-11-28 | 1955-11-15 | Charles E Harris | Telephone cableman's tent |
| US3007541A (en) * | 1959-02-24 | 1961-11-07 | Jr John B Mast | Temporary covering and support structure therefor |
| GB8807922D0 (en) * | 1988-04-05 | 1988-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isoquinoline compound & process for preparation thereof |
| US4956371A (en) * | 1989-09-19 | 1990-09-11 | Euroceltique, S.A. | Substituted isoquinolines and methods of using same |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| BR9107169A (pt) * | 1990-12-17 | 1993-11-16 | Shell Int Research | Derivados de isoquinolina fungicidas |
| CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
| US5350423A (en) * | 1992-09-23 | 1994-09-27 | Burlington Industries Inc. | Fabric finishing procedure |
| GB9322828D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| CZ297045B6 (cs) * | 1994-12-23 | 2006-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | Hlodavcí neutralizacní monoklonální protilátka, zpusob pro její produkci, kompozice s jejím obsahema pouzití, hybridom a jím produkovaná protilátka,fab fragment, komplementaritu urcující region, molekula nukleové kyseliny a její sekvence, plasmid a |
| US7399837B2 (en) * | 1995-12-22 | 2008-07-15 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant IL-5 antagonists useful in treatment of IL-5 mediated disorders |
| US5783184A (en) * | 1994-12-23 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method for treatment and diagnosis of IL-5 mediated disorders |
| US5693323A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant IL-5 antagonists useful in treatment of IL-5 mediated disorders |
| GB9622386D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| IT1296985B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US6534518B1 (en) | 1999-01-15 | 2003-03-18 | Altana Pharma Ag | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity |
| JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
| BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
| ES2492943T3 (es) * | 2007-04-30 | 2014-09-10 | Glaxosmithkline Llc | Procedimientos de administración de anticuerpos anti-IL5 |
| BRPI0910854A2 (pt) * | 2008-03-28 | 2015-10-06 | Glaxosmithkline Llc | métodos de tratamento |
| BRPI0920246A2 (pt) | 2008-10-17 | 2017-06-27 | Winconsin Alumni Res Foundation | método de preparação de alfa-beta peptídios biologicamente ativos. |
| WO2018226339A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Llc | Biopharmaceutical compositions and methods for pediatric patients |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB645139A (en) * | 1946-10-22 | 1950-10-25 | Servita Gyogyszeryar Es Vegyip | Improved process for the production of isoquinoline derivatives |
| DE1184344B (de) * | 1962-06-16 | 1964-12-31 | Orgamol Sa | Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten |
| US3878215A (en) * | 1971-12-01 | 1975-04-15 | Sandoz Ag | 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines |
| DE2401453A1 (de) * | 1973-01-16 | 1974-07-18 | John James Voorhees | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hautproliferationserkrankungen |
| US4018927A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids |
| SE7500859L (fi) * | 1974-02-05 | 1975-08-06 | Sandoz Ag | |
| DE2811361A1 (de) * | 1978-03-16 | 1979-09-27 | Hoechst Ag | Neue isochinolinaldehyde und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3244594A1 (de) * | 1982-12-02 | 1984-06-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung |
| HU196758B (en) * | 1986-05-21 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them |
| CA1330560C (en) * | 1986-05-21 | 1994-07-05 | Maurits E. A. Vandewalle | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
-
1988
- 1988-01-08 GB GB888800397A patent/GB8800397D0/en active Pending
-
1989
- 1989-01-03 HU HU8911A patent/HU205083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-04 GB GB8900102A patent/GB2213482B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-04 IT IT8947504A patent/IT1229523B/it active
- 1989-01-05 DE DE3900233A patent/DE3900233C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-05 ES ES8900053A patent/ES2010071A6/es not_active Expired
- 1989-01-05 CA CA000587599A patent/CA1332944C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-05 SE SE8900039A patent/SE501548C2/sv unknown
- 1989-01-06 LU LU87423A patent/LU87423A1/fr unknown
- 1989-01-06 FR FR898900128A patent/FR2625743B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 PT PT89405A patent/PT89405B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 DK DK005789A patent/DK5789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 IE IE3789A patent/IE61914B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 MY MYPI89000013A patent/MY103963A/en unknown
- 1989-01-06 BE BE8900018A patent/BE1002730A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 NL NL8900029A patent/NL8900029A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 IL IL8889989A patent/IL88899A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 PH PH38011A patent/PH25640A/en unknown
- 1989-01-06 FI FI890072A patent/FI90865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 AU AU27795/89A patent/AU622429B2/en not_active Ceased
- 1989-01-06 ZA ZA89133A patent/ZA89133B/xx unknown
- 1989-01-06 NZ NZ227561A patent/NZ227561A/xx unknown
- 1989-01-06 JP JP1001898A patent/JPH0649686B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 PL PL1989277092A patent/PL156099B1/pl unknown
- 1989-01-07 KR KR1019890000151A patent/KR0142686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 AT AT0003589A patent/AT394365B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 CH CH59/89A patent/CH678727A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 GR GR890100008A patent/GR1002750B/el unknown
-
1990
- 1990-04-10 US US07/507,702 patent/US4980359A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90865C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5614530A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| CA1098520A (en) | Optionally substituted 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h- pyrido¬1,2-a| pyrimidin-4-ones | |
| CZ281669B6 (cs) | Nové dihydroisochinolinové deriváty | |
| FI87356C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat | |
| WO2002020489A2 (en) | QUINOLINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE | |
| EP0922034B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists | |
| CZ348995A3 (en) | 3-phenylisoquinolin-1(2h)-one derivatives, process of their preparation, medicament and pharmaceutical composition containing such derivatives | |
| JP4817577B2 (ja) | 抗ロイコトリエン活性を持つチロシン誘導体 | |
| EP0326106B1 (en) | Alkylene diamines | |
| AU7328096A (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo{1,2-a}pyrazine derivatives | |
| AU731394B2 (en) | Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist | |
| EP0333080B1 (en) | Beta-carbonyl-carboxyamides of 1,3-thiazolidines | |
| JPS6212225B2 (fi) | ||
| CA1117112A (en) | Pyrido¬1,2-a|pyrimidine-3-n-(1h-tetrazol-5-yl| carboxamide derivatives | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| CN113891879A (zh) | 3,6-二取代的-2-吡啶醛肟骨架 | |
| US6008226A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocylylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| JP7193557B2 (ja) | 新規な気管支拡張性ヘテロ結合アミド | |
| MXPA99008720A (en) | Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist | |
| JPH0347278B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |