LU87423A1

LU87423A1 - Derives d'isoquinoleine,leur preparation et leur utilisation

Info

Publication number: LU87423A1
Application number: LU87423A
Authority: LU
Inventors: Klaus Hasspacher; Reto Naef
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1988-01-08
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1989-08-30
Also published as: ZA89133B; CA1332944C; SE8900039D0; DK5789A; GB8800397D0; KR0142686B1; ES2010071A6; FR2625743B1; GR890100008A; SE501548C2; DE3900233C2; JPH01213267A; PT89405B; IT8947504A0; FI890072A0; GB2213482A; AT394365B; ATA3589A; US4980359A; DE3900233A1

Description

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1701 FR

DERIVES D'ISOQUINOLEINE, LEUR PREPARATION ET LEUR

UTILISATION

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'isoguinoléine ayant une utilité pharmaceutique, des procé-5 dés pour leur production, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme produits pharmaceutiques .

Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des composés de formule I

10 R1 r2 R6 (I) 20 R7^^Ar8 S9 25 dans laquelle

Rj_ est un hydrogène ou un groupe alkyle en 0^-04; R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4, ou R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire 30 indiquée en trait pointillé; R4 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle; R5 est un groupe méthoxy ou éthoxy;

Rg est un hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy en C]_-C4, hy-droxy-(alcoxy en C2-C4) ou (alcoxy en -(alcoxy en C2- 35 C4); * Λ 2 R 7 et Rg sont chacun indépendamment un groupe alcoxy en C^-C4 ou (alcoxy en 02-04)-(alcoxy en c2-c4^' et R9 est un hydrogène ou un halogène et leurs sels d'addition d'acides.

5 Dans les composés de formule I, les groupes et les groupements alkyle peuvent être à chaîne ramifiée ou linéaire. Ils sont avantageusement à chaîne linéaire. Le terme halogène signifie du fluor, du chlore, du brome ou de 1'iode.

10 Dans le composé de formule I, les significations sui vantes sont préférées, soit individuellement, soit en combinaison ou en sous-combinaison : 1) R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire.

15 2) R5 est un groupe méthoxy.

3) Rg est autre qu'un hydrogène. De préférence, Rg est un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, β-hydroxyéthoxy ou (alcoxy en C2-C2)éthoxy. Plus particulièrement, Rg est un groupe méthoxy.

20 4) R7 et Rq sont identiques. Avantageusement, ils sont cha cun indépendamment un groupe (alcoxy en C2-C4)-(alcoxy en C2-C4), par exemple (alcoxy en C2-C4)éthoxy. Plus particulièrement, ce sont des groupes (alcoxy en 0^-04)-(alcoxy en C2-C4) identiques, par exemple des groupes (alcoxy en C]_- 25 C4)éthoxy.

L'halogène préféré pour Rg est le chlore ou le brome, en particulier le brome.

Dans le cas de groupes hydroxy-(alcoxy en C2-C4) et (alcoxy en C1-C4)-(alcoxy en C2-C4) pour R5, Rg, r7 et Rg, 30 le groupement hydroxy/(alcoxy en C2-C4) est séparé de l'atome oxygène du groupement (alcoxy en C2-C4) par au moins deux atomes de carbone.

Dans un groupe du composé selon l'invention, Rg est un hydrogène.

35 Les composés de formule I existent à la fois sous forme > 3 libre et sous forme de sel d'addition d'acide. Les formes de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables convenables pour être utilisées selon la présente invention, tel que décrit ci-après, englobent, par exemple, les sels 5 chlorhydrates, oxalates et fumarates.

Les composés de formule I, dans laquelle R2 et R3 ne représentent pas une liaison supplémentaire et dans laquelle [R*L et R2] et/ou [R3 et R4] sont différents présentent une isomérie optique. De même, les composés de formule I, dans 10 laquelle les substituants R^ à Rg comprennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, présentent également une isomérie optique. La présente invention doit être comprise comme englobant les deux formes isomères individuelles, ainsi que leurs mélanges, par exemple les mélanges 15 racémiques et diastéréoisomères, de ceux-ci, sauf indication contraire.

Lorsque les composés de l'invention existent sous forme isomère telle que mentionnée ci-dessus, on peut obtenir les isomères individuels d'une manière classique, par exemple en 20 employant des substances de départ optiquement actives ou par séparation de mélanges initialement obtenus, par exemple en utilisant des techniques chromatographiques classiques.

La présente invention a également pour objet un procédé de production de composés de formule I, ce procédé compre-25 nant les étapes qui consistent :

a) à soumettre un composé de formule II

30 35 4 R1 «2' R6,>^v^N^R3,

5 NH

S\^‘ 0 (H)

II

10 . Λ, A

R7 R8 R9 15 dans laquelle est un hydrogène et R3' est un hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4, R5' et Rg' ont les significations données pour R5 et Rg dans la formule I, à condition que n'importe quel groupe hydroxy présent soit sous forme protégée, et R^, R4, R7, R3 et R9 ont les significations in-20 diquées pour la formule I, à une cyclisation déshydratante et, le cas échéant, à éliminer les groupes protecteurs présents dans R5' et Rg' pour produire le composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C-j_-C4 ; et 25 b) à déshydrogéner un composé de formule I, dans laquelle R2 et R3 sont chacun des atomes d'hydrogène, pour produire le composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire; et à récupérer le composé de formule I obtenu sous forme 30 libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.

L'étape a) du procédé ci-dessus peut être réalisée selon des méthodes connues et mises en oeuvre dans la technique, par exemple par réaction de II avec un phosphoroxy-trihalogénure, en présence d'un solvant inerte ou d'un di-35 luant inerte comme 1'acétonitrile, à des températures de,

A

t 5 par exemple, 50°C jusqu'à la température de reflux. Lorsqu'on souhaite obtenir des produits finals dans lesquels Rg et/ou R7 comprend un groupement hydroxy, le ou les groupes hydroxy dans la substance de départ seront sous une forme 5 protégée. Les groupes protecteurs convenables englobent tous les groupes de ce type connus et couramment employés dans la technique, notamment les groupes alcoxy en C1-C4, tels que méthoxy. L'étape de déprotection définie dans l'étape a) du procédé inclut ainsi la coupure du groupement alcoxy en 10 C1_C4 dans les composés de formule I, dans laquelle R5 et/ou

Rg est un groupe alcoxy en C],-C4 ou (alcoxy en C1-C4)-(alcoxy en C2-C4), pour donner les composés correspondants de formule I, dans laquelle R5 et/ou Rg est un groupe hydroxy ou hydroxy-(alcoxy en C2-C4). En choisissant les grou-15 pements protecteurs appropriés et des conditions réactionnelles appropriées, on peut obtenir des composés de formule I dans lesquels R5 et/ou Rg représentent des substituants hydroxylés.

Les substances de départ pour l'étape b) du procédé 20 peuvent être obtenues selon les modes opératoires de l'étape a). La déshydrogénation peut être effectuée par tout moyen connu dans la technique, par exemple grâce à l'emploi d'un catalyseur approprié comme Pd/charbon, la réalisation de la réaction dans un solvant inerte ou un diluant inerte, sous 25 une atmosphère inerte, à une température de 100° à 250°C.

Les substances de départ de formule II nécessaires à l'étape a) du procédé sont connues ou peuvent être préparées comme les substances de départ connues, par exemple par réaction d'un composé de formule III 30 35 t 6

COX

r^l (III) 5 r7 r8 R9 dans laquelle X représente un groupe ou un atome partant,

10 par exemple un atome d'halogène, comme le chlore, avec un composé de formule IV

R] Ri R3* R4 15 ΓJ ' «h2 <iv) dans laquelle R21 et R3' ont les significations données pour la formule II et R5 et Rg sont, le cas échéant, protégés. La 20 réaction peut être par exemple réalisée dans un milieu inerte comme CH2CI2, à l'aide d'une base convenable, par exemple lorsque X = Cl, par exemple un hydroxyde de métal alcalin comme NaOH, à une température d'environ 0° à 50°c.

Les exemples suivants illustrent les procédés de prépa-25 ration ci-dessus des composés de formule I.

EXEMPLE 1

Préparation de la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxy-éthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoguinoléine [formule I : R^, r2 et R3 chacun = H; R4 = CH3-; R5 et Rg chacun = CH3O-; R7 et 30 R8 chacun = CH30-CH2-CH2-0-; R9 = H]

On met en suspension 170 g de N-{3-(3,4-diméthoxyphé-nyl)-2-propyl}-3,5-diméthoxyéthoxybenzamide (formule II :

Rl, R2' et R3' chacun H; R4 = CH3-; R5 et Rg chacun = CH3O-; R7 et Rg chacun = CRgO-CB^-d^-O-) dans 700 ml d'acétonitri-35 le et 52 ml de phosphoroxytrichlorure et on chauffe le mé- 7 Λ.

Λ lange réactionnel au reflux pendant 5 heures. On élimine le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec 300 ml de NaOH aqueux à 15% pendant 1 heure. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on évapore la phase or-5 ganique et on purifie le résidu par chromatographie en employant du gel de silice et de l'acétate d'éthyle comme phase mobile, pour obtenir le composé du titre : point de fusion pour l’oxalate = 161° à 1B2°C.

On peut préparer de façon analogue les composés sui-10 vants de formule I : EXEMPLE 2 R^, R2 et R3 chacun = H R4 = phényle R5 et Rg chacun = CH3O-15 R7 et R8 chacun = CH30-(CH2)3-0-R9 = hydrogène

Point de fusion du sel oxalate « 12B-/128°C.

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Cb 2 f£ - O ri -3C X^'LflOvOI^COONriri -33 H__ % 9 EXEMPLE 12

Préparation de la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxy-éthoxyphényl)-isoquinoléine [formule I : R]_ = H, R2 et R3 ensemble = une liaison supplémentaire; R4 = CH3-; R5 et Rg 5 chacun = CH3O-; R7 et Rg chacun = CH30-CH2-CH2“0-3

On chauffe à 200°C pendant 5 heures 20 g du produit de l'exemple 1 et 4 g de palladium à 10% sur charbon dans 200 ml de décaline, sous un courant d'argon. Après refroidissement, on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle, on élimine le ca-10 talyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie en employant du gel de silice et de l'acétate d’éthyle, pour obtenir le composé du titre : point de fusion pour 1’oxalate = 165° à 167°C.

15 Les composés de formule la

20 I I

(Ta) 25 r8 R9 dans laquelle R^ et R4 à Rg sont tels que définis ci-après peuvent être préparés de façon analogue.

30 35 10 i, rN ^ ^ λ r\ cT CO rH rH 00 CO Ht ‘ ^ '—-- ^ %*> -2 P oo m σ\ in N r* <r c\

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11 EXEMPLE 21

Préparation de la 6-hydroxy-7-méthoxy-l-(3,5-diméthoxyphé-nyl)-3,4-dihydroisoquinoléine [formule I : R-^, R2/ R 3 et R4 = H; R5 = CH3O-; Rg = HO; R7 et Rg = CH3O-] - Etape de dé-5 protection

On chauffe au reflux pendant 18 heures 3,2 g du produit de l'exemple 3, 15 ml de HBr aqueux à 15% et 6 ml de H2O. On extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on élimine la phase organique par évaporation et on purifie 10 le résidu par chromatographie en employant du gel de silice et de l'acétate d'éthyle comme phase mobile, pour obtenir le composé du titre : point de fusion * 109-111°C.

EXEMPLE 22

On peut préparer, de la même manière que dans l'exemple 15 21, le composé de formule la ci-dessus, dans laquelle R^ = H; R4 = CH3-, R5= CH3O-; R6 = HO-(CH2)2-0-; et R7 et Rg chacun = CH30-(CH2)2~0“/ en partant du produit de l'exemple 18 ; point de fusion 179-1Q0°C.

Les composés de formule X et leurs sels d'addition 20 d'acides pharmaceutiquement acceptables présentent une activité pharmacologique et sont donc indiqués pour être utilisés comme agents pharmaceutiques, par exemple pour un traitement. En particulier, ils sont utiles comme agents bronchodilatateurs et agents prophylactiques de l'asthme, ainsi 25 que comme agents pour inhiber l'accumulation des éosinophiles, par exemple pour le traitement des maladies inflammatoires des voies aériennes, en particulier de l'asthme, ainsi que pour le traitement d'autres maladies et d'autres affections caractérisées par une accumulation morbide des 30 éosinophiles, ou ayant une étiologie impliquant l’accumulation morbide d'éosinophiles. Ces propriétés peuvent être démontrées par des tests pharmaceutiques standards in vivo et in vitro, par exemple de la manière suivante.

35 12

EXEMPLE A - ACTIVITE BRONCHODILATATRICE

1. Activité bronchospasmolytique in vitro

On excise la trachée de cobayes fraîchement sacrifiés (Dunkin-Hartley 350-500 g) et on la sectionne dans le plan 5 transversal pour obtenir des anneaux de tissu d'une épaisseur d'environ 3-5 mm. On monte verticalement les anneaux individuels sur des supports en acier inoxydable, dont l'un est fixé à la base d'un bain d'organe, l'autre étant attaché à un capteur isométrique. Les anneaux sont trempés dans une 10 solution de Krebs (composition mM : NaHCOß 25, NaCl 113, KC1 4,7, MgS04,7H20 1,2, KH2P04 1,2, CaCl2 2,5, glucose 11,7) à 37°C et traités par du gaz 02/C02 (95:5, en volume). Les anneaux préparés de cette manière, chargés préalablement avec 1 g, engendrent un tonus spontané et, au bout d'une période 15 d'équilibre (45-60 min), se détendent régulièrement à la suite d'une addition de médicaments spasmolytiques. On peut accroître la tension en ajoutant du carbachol (10-¾) ou de l'histamine (10-½). Pour évaluer l'activité spasmolytique, on dissout les substances étudiées dans du sérum physiolo-20 gique et on les ajoute en quantités croissantes au bain d'organe, à intervalles de 10 minutes, pour produire une courbe donnant l'effet en fonction de la concentration cumulative.

Dans le modèle de test ci-dessus, les composés de for-25 mule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables produisent un relâchement lié à la concentration des préparations d'anneaux trachéaux de cobayes, quelle que soit l'action contractile, à des concentrations d'environ 10-7 à environ 10-5M.

30 2. Activité bronchodilatatrice in vivo

On anesthésie des cobayes (Dunkin-Hartley, mâles, 400-600 g) avec du phénobarbital (100 mg/kg, i.p.) et du pento-barbital (30 mg/kg, i.p.) et on les paralyse avec de la gal-lamine (10 mg/kg, i.m.). Les animaux sont ventilés par une 35 canule trachéale (10 ml/kg, 1 Hz). On enregistre la tension 13 artérielle et la fréquence cardiaque au niveau de l'artère carotide. La ventilation est surveillée par un capteur de débit Fleisch en ligne avec le circuit inspiratoire. En effectuant les mesures de débit, on surveille directement les 5 variations de pression se produisant en même temps dans le thorax, à l'aide d'un trochar intrathoracique permettant d'afficher la différence de pression par rapport à la trachée. A partir de ces données, on calcule à chaque inspiration la résistance et la compliance.

10 Une injection intraveineuse continue par perfusion de bombésine (50-100 ng/kg/min) provoque un bronchospasme entretenu. La capacité de la substance étudiée à inverser la réponse, lorsqu'elle est administrée par voie intra-duodé-nale par l'intermédiaire d'une aiguille métallique de dia-15 mètre "12 gauge" fixée par une ligature à corde froncée dans l'extrémité périphérique du duodénum disséqué transversalement, sert de mesure de l'efficacité pour inverser un bronchospasme établi.

La réponse bronchodilatatrice est prise comme étant la 20 réduction en pourcentage de la réponse maximale à la bombésine, mesurée à intervalles réguliers, allant jusqu'à 64 minutes .

Dans le modèle de test ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 25 acceptables s'avèrent effectuer une abrogation, liée à la dose, du bronchospasme, à des doses d'environ 0,1 à environ 20,0 mg/kg par voie intra-duodénale.

EXEMPLE B : SUPPRESSION DE L'HYPERACTIVITE DES VOIES AERIENNES

30 Animaux traités au PAF

On anesthésie des cobayes et on les prépare pour enregistrer la fonction pulmonaire, comme le décrit l'exemple A.2 ci-dessus. Une injection intraveineuse d'une faible dose de bombésine (240 ng/kg) établit une sensibilité des voies 35 aériennes aux spasmogènes. Après l'injection par perfusion 14 du PAF (facteur d'activation plaquettaire) en l'espace d'une heure (dose totale : 600 ng/kg), une injection répétée de bombésine à faible dose révèle le développement d'une hyperactivité des voies aériennes que l'on peut commodément ex-5 primer comme étant la différence appariée entre l'amplitude de la réponse avant et après l'exposition au PAF.

En administrant les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par perfusion pendant l'exposition au PAF, à des doses d'environ 10 0,1 à environ 100 mg/kg, on observe la suppression de l'in duction d'une hyperréactivité des voies respiratoires. EXEMPLE C ; INHIBITION DE L'ACCUMULATION DES EOSINOPHILES On injecte par voie intrapéritonéale, à des cobayes (Dunkin-Hartley 400-600 g), 10 ug/kg de PAF, opération qui 15 produit l'éosinophilie des poumons.

Les animaux sont sacrifiés avec du pentobarbital (100 mg/kg, i.p.), 24 heures plus tard. On expose la trachée et on y insère une canule, et on lave l'ouverture du conduit aérien en introduisant et en aspirant des portions aliquotes 20 (x6) de 10 ml de solution Tyrode modifiée tamponnée (compo sition mM : NaHC03 11,9,·NaCl 136,9, KC1 2,7, Na2HP04 0,4, glucose 5,6, EDTA 19,8; % de protéines en poids/volume = gélatine 0,1, BSA 0,5; pH à 7,4 par addition de NaOH 2N). La récupération totale des fluides dépasse généralement 80%.

25 On concentre les suspensions cellulaires par centrifu gation à faible vitesse (200 x g pendant 10 minutes) et on remet en suspension le culot cellulaire résultant dans 1 ml de solution Tyrode modifiée. On effectue les numérations des cellules totales dans un hématimètre en diluant 10 μΐ de 30 suspension cellulaire dans 90 μΐ de fluide de Turks. On effectue des numérations cellulaires différentielles à partir d'étalements sur lame fixés dans du méthanol à 100% et colorés avec du colorant de Leishman. On compte des étalements d'au moins 500 cellules, à un grossissement de 1000 x, pour 35 différencier les types de cellules.

15

Le composé étudié est administré pendant 7 jours à différentes concentrations en quantités de 1 mg/kg, par voie sous-cutanée, l'exposition au PAF ayant lieu 5 jours après le début de l'administration du composé étudié.

5 En administrant les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables dans le modèle de test ci-dessus, à des doses d'environ 0,1 à environ 200 mg/kg/jour, par voie sous-cutanée, avant le PAF, on observe une diminution de l'accumulation des éosinophiles 10 pulmonaires, par rapport aux témoins non traités.

En ce qui concerne leur activité bronchospasmolytique, mise en évidence dans les méthodes des tests décrits dans l'exemple A ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont 15 utiles comme bronchodilatateurs, par exemple pour le traitement, par exemple le traitement symptomatique des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple l'asthme, la pneumoconiose ou la bronchite. En ce qui concerne leur activité a) pour inhiber la réponse aiguë 20 des sujets hypersensibles par suite d'un allergène ou d'une autre provocation produisant une réaction d'hypersensibilité (par exemple à la suite de l'induction d'une hyperréactivité et d'une obstruction des voies aériennes par une provocation au PAF), b) pour réprimer le développement de 1'hyperréacti-25 vité des voies aériennes consécutive à une provocation comme en a), et c) pour diminuer 1'hyperréactivité basale, ou évolutive, des voies aériennes, telle qu'elle est mise en évidence dans les méthodes des tests décrites dans l'exemple B ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels d'addi-30 tion d'acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles dans le traitement prophylactique des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple dans le traitement prophylactique de la pneumoconiose et, en particulier, de l'asthme.

35 [Pour une discussion plus poussée de la pertinence de / 16 a), b) et c) ci-dessus et leur relation à l'utilité prophylactique dans le traitement des maladies inflammatoires des voies aériennes, voir, par exemple, Altounyan, Clin. Allergy (supp.) 10, 481-489 (1980); Morley et coll., Lancet ii,

5 1142-1144 (1984); Mazoni et coll., J. Physiol., 365, 107 P

(1985) ; Traietti et coll., Respiration, 46, 62-63 (1984); Taytard et coll., Am. Rev. Respiratory Disease, 134, 983-985 (1986) ; Szezeklik et coll., Thrombosis and Hematosis, 56, 283-287 (1986); Basran et coll., Clin. Allergy, 14, 75-79 10 (1984); Karlsson et coll., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371-374 (1985); et Mazzoni et coll., Brit. J. Pharmacol., 86, 571 p (1985)].

Ainsi, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent, par 15 administration continue, être utilisés pour fournir une protection anticipée contre la répétition des crises bron-choconstrictrices consécutives à une maladie obstructive ou inflammatoire des voies aériennes, par exemple l'asthme, ou pour contrôler, restreindre ou inverser l'état basal de ces 20 maladies, par exemple pour contrôler, restreindre ou inverser les causes basales de l'asthme et de la crise d'asthme. Les mots "traitement" et "traiter", tels qu'ils sont utilisés tout au long de la présente description et des présentes revendications, doivent donc être compris comme incluant les 25 modes prophylactiques ainsi que symptomatiques, sauf indication contraire.

Selon ce qui précède, la présente invention a donc également pour objet : I. un procédé de traitement des maladies obstructives ou in-30 flammatoires des voies aériennes chez un sujet nécessitant un tel traitement, ce procédé comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, par exemple : 35 la. un procédé permettant d'effectuer une bronchodilatation 17 chez un sujet la nécessitant (par exemple un sujet présentant une maladie obstructive ou inflammatoire des voies aériennes ou une obstruction des voies aériennes, y compris une obstruction chronique ou aiguë, comme celle qui appa-5 raît, par exemple, dans la symptomatologie des maladies, des affections ou des troubles tels qu'indiqués ci-dessus), ce procédé comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace pour la bronchodilatation d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement ac-10 ceptable de celui-ci; ou

Ib. un procédé de traitement prophylactique de maladies obstructives ou, plus particulièrement, inflammatoires des voies aériennes (par exemple pour le traitement protecteur anticipé de l'obstruction aiguë des voies aériennes, par 15 exemple un bronchospasme, tel qu'il se produit, par exemple, dans la symptomatologie des maladies, des troubles ou des affections, tels qu'indiqués ci-dessus), chez un sujet nécessitant un tel traitement, ce procédé comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace pour la pro-20 phylaxie d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

En variante, la présente invention a pour objet : II. un composé de formule I, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, utilisable comme 25 produit pharmaceutique, par exemple utilisable dans le traitement des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple dans un procédé tel que défini en I, la ou Ib ci-dessus.

Le procédé de la présente invention, tel que défini en 30 I à Ib ci-dessus, est, en particulier, applicable au traitement de l'asthme, quelque soit son type ou son origine. Il est à la fois applicable à l'asthme intrinsèque et, tout particulièrement, à l'asthme extrinsèque. Il est particulièrement applicable au traitement de l'asthme allergique, 35 qu'il soit atopique (c'est-à-dire à médiation par IgE) ou 18 non atopique, ainsi que, par exemple, de l'asthme bronchitique, l'asthme thymique, l'asthme provoqué par un exercice, l'asthme professionnel, l'asthme provoqué à la suite d'une infection bactérienne et d'autres asthmes non allergiques.

5 II est également entendu que le traitement de l'asthme englobe le traitement à des sujets, par exemple âgés de moins de 4 ou 5 ans, présentant des symptômes de respiration sifflante, en particulier la nuit, et diagnostiqués ou diagnos-ticables comme étant des "enfants atteints de wheezing", qui 10 est une catégorie de patients établie à laquelle s'intéresse tout particulièrement le corps médical et que l'on identifie maintenant plus correctement comme étant des asthmatiques naissants ou en phase précoce. (Pour des raisons de commodité de définition, ce trouble asthmatique particulier est 15 désigné dans la suite par "syndrome de wheezing chez l'enfant") .

Dans une série de modes de réalisation particuliers, la présente invention a ainsi pour objet le traitement de l'asthme, en particulier de l'asthme allergique (par exemple de 20 l'asthme allergique atopique), l'asthme provoqué par un ex-cercice et le syndrome de wheezing chez l'enfant, y compris le traitement symptomatique de l'asthme (par exemple le traitement bronchodilatateur de la poussée ou de la crise d'asthme), ainsi que le traitement prophylactique de l'as-25 thme (par exemple le traitement prophylactique de la poussée ou de la crise d'asthme), comprenant' l'utilisation ou l'administration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

Le procédé de la présente invention, tel que défini en 30 I à Ib ci-dessus, est également applicable au traitement de la pneumoconiose (maladie inflammatoire, couramment professionnelle, des poumons, souvent accompagnée d'une obstruction des voies aériennes, qu'elle soit chronique ou aigüe, et occasionnée par une inhalation répétée de poussières), 35 quel que soit son type ou son origine, y compris, par exem- 19 pie, l'aluminose, 1'anthracose, l'amiantose, la chalicose, la ptilose, la sidérose, la silicose, la tabacose et, en particulier, la byssinose.

Dans une autre série de modes de réalisation particu-5 liers, la présente invention a aussi pour objet le traitement de la pneumoconiose, en particulier de la byssinose, notamment le traitement symptomatique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement bronchodilatateur de l'obstruction aiguë ou chronique des voies aériennes, par 10 exemple la dyspnée ou le bronchospasme) attribuable à celle-ci, ainsi que le traitement prophylactique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement protecteur anticipé de l'obstruction aiguë des voies aériennes, par exemple le bronchospasme) attribuable à celle-ci, comprenant 15 l'utilisation ou l'administration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

Le procédé de la présente invention, tel qu'il est défini en I ou, en particulier, en la ci-dessus, est également 20 applicable au traitement de la bronchite ou, plus spécialement, au traitement de l'obstruction chronique ou aiguë des voies aériennes, par exemple la dyspnée, qui l'accompagne. Sous cet aspect, la présente invention est applicable au traitement de la bronchite, quel que soit son type ou son 25 origine, notamment, par exemple, la bronchite aiguë, la bronchite arachidique, la bronchite catarrhale, la bronchite chronique, la bronchite croupale, la bronchite phtinoïde, etc.

Dans une autre série de modes de réalisation particu-30 liers, la présente invention a donc pour objet le traitement de la bronchite ou, plus particulièrement, le traitement symptomatique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement bronchodilatateur de l'obstruction aiguë ou chronique des voies aériennes, par exemple la dys-35 pnée) attribuable à celle-ci, comprenant l'utilisation ou 20 l'administration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

En ce qui concerne l'activité des composés de formule I 5 et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables dans le freinage de 1'accumulation des éosinophiles telle qu'elle peut être démontrée dans les modèles de tests décrits dans l'exemple C ci-dessus, la présente invention a également pour objet : 10 III. un procédé de freinage de l'accumulation et/ou de l'activation des éosinophiles, par exemple pour le traitement de maladies caractérisées par une accumulation et/ou une activation morbide des éosinophiles ou ayant une étiologie comprenant une telle accumulation et/ou activation, 15 chez un sujet nécessitant un tel traitement, ce procédé comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; ou, en variante : 20 IV. un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, utilisable dans un procédé tel que défini en III ci-dessus.

Les maladies définies en III ci-dessus englobent en particulier l'hyperéosinophilie et les troubles liés aux éo-25 sinophiles.

L'hyperéosinophilie est une affection ou un état distinct d'étiologie variée, caractérisée par la présence chronique, morbide d'éosinophiles dans les tissus organiques en général. Les troubles liés aux éosinophiles comprennent un 30 groupe de signes distincts et très documentés ayant couramment lieu en même temps qu'une autre maladie ou affection primaire. [Pour une discussion plus détaillée, voir, par exemple ; Schatz et coll., Medical Clinics of North America, 65, (5), 1055-1071 (1981) et Ottesen et coll., "Allergy, 35 Principles and Practice", Eds. E. Middleton, C. Reed et S.

21

Ellis, 584-632, (1987)]. Le groupe comprend des affections, liées aux éosinophiles, des voies aériennes (impliquant une infiltration morbide des éosinophiles dans les tissus pulmonaires), ainsi que d’autres organes et tissus notamment, par 5 exemple, la peau, les yeux, les passages nasaux et les voies gastro-intestinales et urinaires.

Les affections liées aux éosinophiles auxquelles est applicable la présente invention englobent celles accompagnant les réactions atopiques en général (par exemple les 10 troubles atopiques comme la rhinite,-la conjonctivite, etc, tels qu'indiqués ci-dessus), ainsi que les affections non atopiques liées aux éosinophiles.

Les affections des voies aériennes auxquelles est applicable la présente invention englobent l'hyperéosinophilie 15 ainsi que, par exemple, les affections liées aux éosinophiles des voies aériennes consécutives ou accompagnant le syndrome de Löffler, la pneumonie éosinophilique, l'infestation parasitaire (en particulier métazoaire) (y compris l'éosinophilie tropicale), l'aspergillose broncho-pulmo-20 naire, la polyartérite noueuse (y compris le syndrome de Churg et Strauss), ainsi que les affections liées aux éosinophiles affectant les voies aériennes et occasionnées par une réaction à un médicament.

D'autres affections liées aux éosinophiles auxquelles 25 la présente invention est applicable englobent l'éosinophilie consécutive ou concomitante à la gastro-entérite éosinophilique, le syndrome de Heiner, la dermatite atopique, 1'urticaire ou 1'angiodermite (allergique, récurrente ou prolongée), l'ichtyose, la dermatite exfoliative ou le pity-30 riasis rubra, l'urticaire pigmentaire ou le mastocytome, l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (liée à un médicament), la maladie de Duhring Brocq, la rhinite allergique, la sinusite hyperplasique, la néphrite interstitielle (liée à un médicament), la cystite interstitielle, l'hépatotoxi-35 cité cholostatique (liée à un médicament), la conjonctivite 4 22 allergique, la conjonctivite printanière, la fasciite à éosinophiles, la maladie de Schönlein-Henoch, la myocardite séreuse ou la fibrose de 1'endomyocarde, le syndrome de Wiscott-Aldrich, la déficience en IgA sélective avec atopie, 5 la leucémie à éosinophiles et le granulome éosinophile.

Comme on l'appréciera, la présente invention concerne principalement le traitement de l'hyperéosinophilie et des affections liées aux éosinophiles, en tant que telles. Toutefois, lorsque les affections liées aux éosinophiles accom-10 pagnent une atopie, par exemple une quelconque des maladies ou des affections atopiques spécifiquement énumérées ci-des-sus, notamment les formes atopiques ou allergiques de la dermatite, de l'urticaire, de 1'angiodermite, de la rhinite, de la conjonctivite et des allergies gastro-intestinales, la 15 présente invention peut également être applicable au traitement de l'affection liée aux éosinophiles, comme composant intégral ou basal de celui-ci. La présente invention fournit donc aussi des moyens pour traiter (par exemple pour le traitement symptomatique ou prophylactique) l'atopie, notam-20 ment chacune des maladies ou affections atopiques énumérées, en tant que telles. Au cours du traitement des affections liées aux éosinophiles accompagnant des maladies ou des affections non atopiques, par ailleurs, le composé et les sels de l'invention seront plus couramment administrés avec une 25 autre médication servant à traiter la maladie ou l'affection à laquelle est associée l'éosinophilie. Ainsi, dans le traitement de l'éosinophilie consécutive à une infection parasitaire, on l'emploiera généralement conjointement avec un autre traitement par un médicament anti-parasitaire.

30 Lorsqu'on emploie les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon le procédé de l'invention, pour traiter des affections des voies aériennes liées aux éosinophiles, par exemple pour traiter l'hyperéosinophilie lorsqu'elle affecte les poumons 35 ou pour traiter l'éosinophilie pulmonaire associée à la 23 pneumonie éosinophile, et que l'affection s'accompagne d'obstruction des voies aériennes, on peut les employer soit comme traitement symptomatique, soit comme traitement prophylactique, par exemple pour soulager ou interrompre l'obs-5 truction, ou bien pour apporter une protection anticipée contre une reprise de l'obstruction. Plus couramment, toutefois, on les emploiera symptomatiquement, par exemple comme moyen pour traiter l'hyperéosinophilie ou une affection liée aux éosinophiles, c'est-à-dire selon les procédés définis en 10 ni ci-dessus.

Dans une autre série de modes de réalisation particuliers, la présente invention a donc aussi pour objet : i) le traitement de l'hyperéosinophilie et des affections liées aux éosinophiles, notamment le traitement selon les 15 procédés définis en III ci-dessus, y compris, dans le cas des affections des voies aériennes liées aux éosinophiles, associées avec l'obstruction des voies aériennes, le traitement symptomatique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement bronchodilatateur de l'obstruction ai-20 guë ou chronique des voies aériennes, par exemple la dyspnée ou le bronchospasme) et le traitement prophylactique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement protecteur anticipé de l'obstruction aiguë des voies aériennes, par exemple le bronchospasme) qui lui est attri-25 buable, comprenant l'utilisation ou l'administration d'un . composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharma-ceutiquement acceptable de celui-ci; ainsi que ii) le traitement de l'atopie, par exemple le traitement de l'une quelconque des maladies ou des affections atopiques 30 causales ou associées à l'affection liée aux éosinophiles, tel qu'indiqué ci-dessus, comprenant l'utilisation ou l'administration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

Les doses employées dans la mise en oeuvre des divers 35 procédés de la présente invention varieront, bien sûr, sui- 24 vant, par exemple, l'affection particuliaire à traiter, le composé particulier employé, le mode d'administration et le traitement recherché. Une posologie quotidienne indiquée, pour l'administration orale, en particulier pour le traite-5 ment symptomatique et/ou prophylactique des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple l’asthme, sera dans le domaine d'environ 50 à environ 500 mg par jour, en particulier d'environ 100-300 mg par jour, avantageusement administrée en une fois ou en doses divisées 10 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard. Les formes posologiques unitaires pour l'administration orale comprennent ainsi avantageusement d'environ 12 à environ 500, en particulier d'environ 25 à environ 150 ou 300 mg du composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-15 ment acceptable de celui-ci, avec un diluant ou un véhicule de celui-ci pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Ces sels peuvent être pré-20 parés d'une manière classique et présentent le même ordre d'activité que les bases libres.

Les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par toute voie classique, en particulier par voie na-25 sale, entérale, de préférence orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, ou parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.

Selon ce qui précède, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un com-30 posé de formule I, telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec un véhicule diluant de celui-ci pharmaceutiquement acceptable, par exemple utilisable dans tout procédé tel que défini ci-dessus. Ces compositions peuvent être fabriquées 35 d'une manière classique.

25

Le composé de l'exemple 12 est le composé préféré. 5 10 15 20 25 30 35

Claims

26

1. Composé de formule I Kl «2 10 (I)

15. T^“8 "9 dans laquelle R*L est un hydrogène ou un groupe alkyle en C-L-C4;

20 R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire indiquée en trait pointillé; R4 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle;

25 R5 est un groupe méthoxy ou éthoxy; Rg est un hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4, hy-droxy-(alcoxy en C2-C4) ou (alcoxy en C1-C4)-(alcoxy en C2- C4); R7 et Rg sont chacun indépendamment un groupe alcoxy en C^-30 C4 ou (alcoxy en 0^-04)-(alcoxy en C2-C4); et Rg est un hydrogène ou un halogène ou sel d'addition d'acide de celui-ci.

2. Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que R]_ à Rg sont tels que définis dans la reven- 35 dication 1 et R9 est un hydrogène, ou sel d'addition d'acide t 27 de celui-ci.

3.- Composé choisi dans le groupe constitué par la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyéthoxyphényl)-3,4- dihydro-isoguinoléine, 5 la 3-phényl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyéthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine, la 6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine , la 6,7-diéthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoqui-10 noléine, la 4-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihy-dro-isoquinoléine, la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine, 15 la 3-éthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihy-dro-isoquinoléine, la 3-n-propyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine , la 3,3-diméthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-20 dihydro-isoquinoléine, la 7-méthoxy-6-méthoxyéthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-di-hydro-isoquinoléine, la 6-hydroxy-7-méthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine, 25 la 6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)isoquinoléine, la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)isoquinoléine, la 4-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)isoquinoléine, 30 la 1,4-diméthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)isoquinoléine, la 3-éthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)isoquinoléine, la 3-n-propyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)isoquino-35 léine, 28 la 3-méthyl-6-méthoxyéthoxy-7-méthoxy-l-[3,5-di(méthoxy-éthoxy)phényl]isoguinoléine, la 3-méthyl-6^-hydroxy-éthoxy-7-méthoxy-l- [ 3,5-di(mé-thoxyéthoxy)phényl]isoguinoléine, 5 et les sels d'addition d'acides de celles-ci.

4. Composé choisi parmi la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyéthoxy-4-bromophényl)-3,4-dihydroisoguinoléine et la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-[3,5-di(méthoxyéthoxy)-4-bromo-phényl3isoguinoléine, et les sels d'addition d'acides de 10 celles-ci.

5. - 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyéthoxyphényl)-isoguinoléine ou sels d'addition d'acide de celle-ci.

6. Procédé de production d'un composé de formule I selon la revendication 1, ou d'un sel d'addition d'acide de celui- 15 ci, caractérisé en ce gu'il comprend les étapes gui consistent : a) à soumettre un composé de formule II R] «2’

20 R6 ‘ nh 25 ° <n> ΓΊ R

30 R7 Rs R9 dans laguelle R2' est un hydrogène et R3 ' est un hydrogène ou un groupe alkyle en R5' et Rg ' ont les significa tions données pour R5 et Rg dans la formule I, à condition 35 gue n'importe guel groupe hydroxy présent soit sous forme * * 29 protégée, et R^, R4, R7, Rg et R9 ont les significations indiquées pour la formule I, à une cyclisation déshydratante et, le cas échéant, à éliminer les groupes protecteurs présents dans R5' et Rg' pour produire le composé correspondant 5 de formule I, dans laquelle R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; et b) à déshydrogéner un composé de formule I, dans laquelle R2 et R3 sont chacun des atomes d'hydrogène, pour produire le composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 et R3 10 représentent ensemble une liaison supplémentaire; et à récupérer le composé de formule I obtenu sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.

7. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un sel d'addi- 15 tion d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec un diluant ou un véhicule de celui-ci pharmaceutiquement acceptable.

8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de 20 celui-ci, utilisable comme produit pharmaceutique. 25 35