DE3900233A1 - Isochinolinderivate und ihre verwendung - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Isochinolinderivate mit
pharmazeutischer Brauchbarkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung,
diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre
Verwendung als Pharmazeutika.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
worin
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist,
R₂ Wasserstoff ist und
R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, oder
R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl ist,
R₅ Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R₆ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy-(C₂-C₄- alkoxy) oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) ist,
R₇ und R₈ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkoxy oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) stehen und
R₉ Wasserstoff oder Halogen ist,
und deren Säureadditionssalze.
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist,
R₂ Wasserstoff ist und
R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, oder
R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl ist,
R₅ Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R₆ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy-(C₂-C₄- alkoxy) oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) ist,
R₇ und R₈ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkoxy oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) stehen und
R₉ Wasserstoff oder Halogen ist,
und deren Säureadditionssalze.
Bei den Verbindungen der Formel (I) können die Alkylgruppen
und Alkylteile verzweigt oder geradkettig sein. Sie sind
zweckmäßigerweise geradkettig. Unter Halogen wird Fluor,
Chlor, Brom oder Iod verstanden.
Bei den Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Bedeutungen
entweder einzeln oder in irgendeiner Kombination oder
Unterkombination bevorzugt:
- 1) R₂ und R₃ bilden eine weitere Bindung.
- 2) R₅ ist Methoxy.
- 3) R₆ ist etwas anderes als Wasserstoff. Vorzugsweise bedeutet R₆ Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, β-Hydroxyethoxy oder C₁-C₂-Alkoxyethoxy. Insbesondere steht R₆ für Methoxy.
- 4) R₇ und R₈ sind identisch. Zweckmäßigerweise sind sie
jeweils unabhängig (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy),
wie (C₁-C₄-Alkoxy)-ethoxy. Vorzugsweise sind sie
identisch und bedeuten (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-
alkoxy), wie (C₁-C₄-Alkoxy)-ethoxy.
R₉ ist vorzugsweise Chlor oder Brom und insbesondere Brom.
Im Falle von Hydroxy-(C₂-C₄-alkoxy)-gruppen und (C₁-C₄-
alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy)-gruppen als R₅, R₆, R₇ und R₈ ist der
Hydroxyrest bzw. der (C₁-C₄-Alkoxy)-rest vom Sauerstoffatom des
(C₂-C₄-Alkoxy)-restes durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome
getrennt.
Bei einer erfindungsgemäßen Verbindungsgruppe ist R₉ Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel (I) kommen sowohl in freier Form
als auch in Form von Säureadditionssalzen vor.
Zu geeigneten erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzen gehören beispielsweise die Hydrochloride,
Oxalate und Fumarate.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R₂ und R₃ keine weitere
Bindung bilden und worin [R₁ und R₂] und/oder [R₃ und R₄]
jeweils verschieden sind, sind optisch isomer. Ähnlich sind
auch die Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten
R₁ bis R₈ ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten,
ebenfalls optisch isomer. Zur Erfindung gehören daher
sowohl die einzelnen isomeren Formen als auch entsprechende
Gemische, beispielsweise razemische und diasteriomere Gemische
der in Rede stehenden Verbindungen, sofern nichts anderes
gesagt ist.
Kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen in isomerer Form
vor, dann lassen sich die einzelnen Isomeren in üblicher
Weise erhalten, beispielsweise durch Anwendung optisch aktiver
Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung der ursprünglich
erhaltenen Gemische, wie durch Anwendung herkömmlicher
chromatographischer Techniken.
Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist,
daß
- a) eine Verbindung der Formel (II) worin R₂′ Wasserstoff ist und R₃′ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, R₅′ und R₆′ die oben für R₅ und R₆ bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß eine eventuell vorhandene Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und R₁, R₄, R₇, R₈ und R₉ die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, einer unter Wasserabspaltung verlaufenden Cyclisierung unterzogen wird und erforderlichenfalls in R₅′ und R₆′ vorhandene Schutzgruppen entfernt werden, um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R₂ Wasserstoff ist und R₃ für Wasserstoff oder C₁-C₄- Alkyl steht, und
- b) eine Verbindung der Formel (I), worin R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird und so die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung sind, gebildet wird,
und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form
oder in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird.
Die Verfahrensstufe a) kann unter Anwendung üblicher Maßnahmen
durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung von
(II) mit einem Phosphoroxytrihalogenid in Anwesenheit eines
inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, wie Acetonitril,
bei Temperaturen von beispielsweise 50°C bis zur
Rückflußtemperatur. Möchte man Endprodukte haben, bei denen
R₆ und/oder R₇ einen Hydroxyrest enthalten, dann muß die
Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial in geschützter Form vorliegen.
Hierzu können die üblichen Schutzgruppen verwendet werden,
beispielsweise C₁-C₄-Alkoxygruppen, wie Methoxy. Die in
der Verfahrensstufe a) ebenfalls erwähnte Abspaltung der
Schutzgruppen umfaßt daher auch eine Abspaltung des C₁-C₄-
Alkoxyrestes bei den Verbindungen der Formel (I), worin R₅
und/oder R₆ für C₁-C₄-Alkoxy oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-
alkoxy stehen, um so die entsprechenden Verbindungen der
Formel (I) zu bilden, worin R₅ und/oder R₆ Hydroxy oder
Hydroxy-(C₂-C₄-alkoxy) sind. Durch Auswahl der geeigneten
Schutzgruppen und Reaktionsbedingungen lassen sich Verbindungen
der Formel (I) erhalten, bei denen die hydroxyhaltigen
Substituenten als R₅ und/oder R₆ vorhanden sind.
Die Ausgangsmaterialien für die Verfahrensstufe b) können
unter Anwendung der in der Verfahrensstufe a) beschriebenen
Maßnahmen erhalten werden. Die hierzu erforderliche Dehydrierung
kann in bekannter Weise erreicht werden, beispielsweise
durch Verwendung geeigneter Katalysatoren, wie Palladium-auf-
Kohle, und Durchführung der Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel
oder Verdünnungsmittel unter einer inerten Atmosphäre
bei Temperaturen von 100°C bis 250°C.
Die für die Verfahrensstufe a) benötigten Ausgangsmaterialien
der Formel (II) sind entweder bekannt oder in analoger Weise
herstellbar wie die bekannten Ausgangsmaterialien, beispielsweise
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
worin X eine Abgangsgruppe oder ein Abgangsatom ist, beispielsweise
Halogen, wie Chlor, mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R₂′ und R₃′ die bei der Formel (II) angegebenen Bedeutungen
haben und R₅ sowie R₆ erforderlichenfalls geschützt
sind.
Diese Umsetzung kann in einem inerten Medium, wie Methylendichlorid,
unter Anwendung einer geeigneten Base, beispielsweise
falls X für Cl steht, eines Alkalimetallhydroxids, wie
von NaOH, bei Temperaturen von etwa 0°C bis 50°C durchgeführt
werden.
Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele weiter beschrieben.
Herstellung von 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxyethoxy
phenyl)-3,4-dihydroisochinolin. [Formel I: R₁, R₂ und R₃ jeweils
=H; R₄ = CH₃-; R₅ und R₆ jeweils = CH₃O-; R₇ und R₈ jeweils =
CH₃O-CH₂-CH₂-O-; R₉ = H]
Man suspendiert 170 g N-{3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propyl}-3,5-
dimethoxyethoxybenzamid (Formel II: R₁, R₂′ und R₃′ jeweils =
H, R₄ = CH₃-, R₅ und R₆ jeweils = CH₃O-, R₇ und R₈ jeweils =
CH₃O-CH₂-CH₂-O-) in 700 ml Acetonitril und 52 ml Phosphoroxytrichlorid
und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter
Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verringertem
Druck entfernt und der Rückstand während 1 Stunde mit 300 ml
15prozentigem wäßrigem NaOH behandelt. Das Gemisch wird mit
Ethylacetat extrahiert, und durch Eindampfen der organischen
Schicht und chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstands
unter Verwendung von Siliciumdioxidgel und Ethylacetat
als mobile Phase erhält man die Titelverbindung, welche in
Form des Oxalats bei 161 bis 162°C schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der
Formel (I) hergestellt:
R₁, R₂ und R₃ jeweils = H
R₄ = Phenyl
R₅ und R₆ jeweils = CH₃O-
R₇ und R₈ jeweils = CH₃O-(CH₂)₂-O-
R₉ = Wasserstoff
R₄ = Phenyl
R₅ und R₆ jeweils = CH₃O-
R₇ und R₈ jeweils = CH₃O-(CH₂)₂-O-
R₉ = Wasserstoff
Der Schmelzpunkt des Oxalatsalzes beträgt 126 bis 128°C.
Herstellung von 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxyethoxy
phenyl)-isochinolin. [Formel I: R = H; R₂ und R₃ zusammen =
eine weitere Bindung; R₄ = CH₃-; R₅ und R₆ jeweils = CH₃O-;
R₇ und R₈ jeweils = CH₃O-CH₂-CH₂-O-]
Man erhitzt 20 g des Produktes von Beispiel 1 und 4 g 10prozentiges
Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Decalin unter Einleiten
von Argon während 5 Stunden auf 200°C. Nach Abkühlung
gibt man 300 ml Ethylacetat zu, filtriert den Katalysator ab
und entfernt das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Durch
anschließende chromatographische Reinigung des Rückstands mit
Siliciumdioxidgel und Ethylacetat erhält man die Titelverbindung,
deren Oxalat bei 165 bis 167°C schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der
Formel (Ia)
worin R₁ und R₄ bis R₉ wie oben definiert sind, hergestellt.
Herstellung von 6-Hydroxy-7-methoxy-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-
3,4-dihydroisochinolin. [Formel I: R₁, R₂, R₃ und R₄ = H;
R₅ = CH₃O-; R₆ = HO; R₇ und R₈ = CH₃O-] - Stufe der Schutzgruppenabspaltung.
Man erhitzt 3,2 g des Produkts von Beispiel 3, 15 ml 15prozentigen
wäßrigen HBr und 6 ml H₂O 18 Stunden unter Rückflußsieden.
Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert,
die organische Schicht wird eingedampft, und der Rückstand
wird chromatographisch unter Verwendung von Siliciumdioxidgel
und Ethylacetat als mobile Phase gereinigt, wodurch man die
Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C erhält.
Analog zu Beispiel 21 wird ausgehend vom Produkt von Beispiel
18 die Verbindung der obigen Formel (Ia) mit R₁ = H; R₄ =
CH₃-; R₅ = CH₃O-; R₆ = HO-(CH₂)₂-O-; und R₇ und R₈ jeweils =
CH₃O-(CH₂)₂-O- hergestellt, die bei 179 bis 180°C schmilzt.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze verfügen über eine pharmakologische
Wirksamkeit und eignen sich daher zur Verwendung als pharmazeutische
Mittel, wie beispielsweise zur therapeutischen Behandlung.
Sie eignen sich insbesondere als bronchodilatorische
Mittel und als prophylaktische Mittel gegen Asthma und auch
als Mittel zur Hemmung einer Akkumulierung von Eosinophilen,
beispielsweise zur Behandlung entzündlicher Luftwegerkrankungen,
insbesondere von Asthma, und auch zur Behandlung sonstiger
Krankheiten und Zustände, die durch eine morbide Eosinophilen-
Akkumulierung gekennzeichnet sind oder darauf ursächlich zurückzuführen
sind. Diese Eigenschaften lassen sich anhand
üblicher pharmakologischer Untersuchungen sowohl in vivo als
auch in vitro zeigen, und solche Versuche werden im folgenden
näher beschrieben.
Von frisch getöteten Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, 350
bis 500 g) wird die Trachea exzisiert und derart in Querebene
aufgeschnitten, daß sich Geweberinge mit einer Dicke von etwa
3 bis 5 mm ergeben. Einzelne Ringe werden vertikal auf Trägern
aus rostfreiem Stahl angeordnet, von denen einer am
Fuße eines Organbades befestigt ist und der andere mit einem
isometrischen Übertragungsgerät verbunden ist. Die Ringe werden
in Krebs-Lösung (25 mMol NaHCO₃, 113 mMol NaCl, 4,7 mMol
KCl, 1,2 mMol MgSO₄ · 7 H₂O, 1,2 mMol KH₂PO₄, 2,5 mMol CaCl₂,
11,7 mMol Glucose) von 37°C gebadet und mit O₂/CO₂ (95 : 5,
Volumen/Volumen) begast. Die so zubereiteten und mit 1 g
vorbeladenen Ringe erzeugen einen spontanen Tonus und relaxieren
nach Gleichgewichtseinstellung (45 bis 60 Minuten) nach
Zusatz spasmolytischer Arzneimittel. Die Spannung läßt sich
durch Zugabe von Carbachol (10-6 Mol) oder Histamin (10-4 Mol)
verstärken. Zur Ermittlung einer spasmolytischen Wirksamkeit
werden die zu untersuchenden Substanzen in physiologischer
Kochsalzlösung gelöst und in Zeitabständen von 10 Minuten in
zunehmenden Mengen zum Organbad gegeben, wodurch man eine
kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurve erhält.
Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel
(I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
eine konzentrationsbezogene Relaxation der zubereiteten
Trachealringe von Meerschweinchen unabhängig von der kontrakti
ven Wirkung in Konzentrationen von etwa 10-7 bis etwa 10-5 Mol.
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, männlich, 400 bis 600 g) werden
mit Phenobarbital (100 mg pro kg, intraperitoneal) und
Pentobarbital (30 mg pro kg, intraperitoneal anästhesiert,
und mit Gallamin (10 mg pro kg, intramuskulär) paralysiert.
Die Tiere werden mit einer Trachealkanüle beatmet (10 ml pro
kg, 1 Hz). Der Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit der Tiere
werden an der Karotisarterie gemessen. Die Belüftung wird
mit einem Strömungsübertragungsgerät von Fleisch überwacht,
das im Atmungskreislauf angeordnet ist. Bei der Vornahme von
Strömungsmessungen werden koinzidente Druckveränderungen im
Thorax direkt mit einem intrathorakalen Trokar überwacht,
wodurch eine Darstellung des Differentialdrucks im Verhältnis
zur Trachea ermöglicht wird. Aus dieser Information berechnet
man für jeden Beatmungsvorgang den Widerstand und die Dehnbarkeit
(Compliance).
Durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Bombesin (50
bis 100 ng pro kg und pro Minute) wird ein anhaltender
Bronchospasmus hervorgerufen. Die Fähigkeit der zu untersuchenden
Substanz zur Umkehr der Wirkung bei intraduodenaler
Verabreichung mit einer 0,4-mm-Metallnadel, die mittels einer
Ligatur im peripheren Ende des durchschnittenen Duodenums befestigt
ist, dient als Maßzahl für die Wirksamkeit der Umkehrung
eines etablierten Bronchospasmus.
Die bronchodilatorische Wirkung wird als prozentuale Reduktion
der maximalen Wirkung auf Bombesin zu regelmäßigen
Zeitabständen bis hinauf zu 64 Minuten gemessen.
Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel
(I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
eine dosisabhängige Aufhebung der Bronchospasmen bei intraduodenalen
Dosen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg.
Meerschweinchen werden wie oben unter Beispiel A.2 beschrieben
zur Aufzeichnung der Lungenfunktion anästhesiert und präpariert.
Durch intravenöse Injektion einer niedrigen Dosis an
Bombesin (240 ng/kg) wird eine Luftwegsensitivität gegenüber
Spasmogenen hervorgerufen. Nach erfolgter Infusion von PAF
(Plättchenaktivierungsfaktor) während 1 Stunde (in einer Gesamtdosis
von 600 ng/kg) wird die Injektion einer geringen
Dosis an Bombesin wiederholt, wodurch es zur Ausbildung einer
Luftweghyperreaktivität kommt, welche sich am besten als der
gepaarte Unterschied zwischen der Wirkungsamplitude vor und
nach der Einwirkung von PAF ausdrücken läßt.
Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen mittels Infusion
während der Behandlung mit PAF in Dosen von etwa 0,1
bis etwa 100 mg pro kg läßt sich eine Unterdrückung der Induktion
der Luftweghyperreaktivität beobachten.
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley 400 bis 600 g) spritzt man
intraperitoneal 10 µg pro kg PAF, wodurch es zur Ausbildung
einer Eosinophilie der Lunge kommt.
Nach 24 Stunden werden die Tiere durch Spritzen von Pentobarbital
(100 mg pro kg, intraperitoneal) getötet. Hierauf
wird die Trachea freigelegt und kanüliert, und dann wird das
Luftwegvolumen durch Einführung und Aspiration von 10 ml (sechsmal)
einer gepufferten modifizierten Tyrode-Lösung gewaschen
(11,9 mMol NaHCO₃, 136,9 mMol NaCl, 2,7 mMol KCl, 0,4 mMol
Na₂HPO₄, 5,6 mMol Glucose, 19,8 mMol EDTA, Prozent (Gewicht/Volumen)
an Protein = 0,1 mMol Gelatine, 0,5 mMol BSA, Einstellung
des pH-Wertes mit 2 n NaOH auf 7,4). Die gesamte
Gewinnung an Flüssigkeit macht im allgemeinen mehr als 80
Prozent aus.
Durch Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit (200 g
während 10 Minuten) werden Zellsuspensionen konzentriert, und
der erhaltene Zellkuchen wird in 1 ml modifizierter Tyrode-
Lösung suspendiert. In einem Hämocytometer wird durch Verdünnung
von 10 µl Zellsuspension in 90 µl Türken-Flüssigkeit
die Gesamtmenge der Zellen ausgezählt. Differentialzellauszählungen
werden anhand von Ausstrichen durchgeführt, der in
100 Prozent Methanol fixiert ist und mit Leishman-Tinktur
angefärbt ist. Es werden wenigstens 500 Zellausstriche bei
1000facher Vergrößerung gegenüber differenzierten Zellarten
ausgezählt.
Die zu prüfende Verbindung wird während 7 Tagen bei unterschiedlicher
Konzentration in subkutanen Mengen von 1 mg pro kg
verabreicht, wobei die Behandlung mit PAF 5 Tage nach Beginn
der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung beginnt.
Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen beim obigen
Versuchsmodell in subkutanen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 200
mg pro kg und Tag vor der Gabe von PAF kommt es im Vergleich zu
den unbehandelten Kontrollen zu einer Erniedrigung der Akkumulation
von Eosinophilen in der Lunge.
Infolge ihrer bronchospasmolytischen Wirksamkeit, welche durch
die im obigen Beispiel A beschriebenen Testmethoden belegt worden
ist, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Bronchodilatoren,
nämlich beispielsweise zur Behandlung oder symptomatischen
Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen
der Luftwege, wie von Asthma, Pneumokoniose oder Bronchitis.
Durch die Wirksamkeit dieser Verbindungen bei (a) der
Hemmung einer akuten Reaktion bei hypersensitiven Patienten
nach Behandlung mit einem Allergen oder einem sonstigen Stoff,
der eine Hypersensitivitätsreaktion hervorruft, beispielsweise
nach Einleitung einer Hyperreaktivität und einer Luftwegobstruktion
durch Gabe von PAF, (b) der Unterdrückung einer
Entwicklung einer Hyperreaktivität der Luftwege nach einer
Behandlung gemäß (a) und (c) zur Abschwächung einer basalen
oder anhaltenden Hyperreaktivität der Luftwege, wie dies
durch die im obigen Beispiel B beschriebenen Testmethoden belegt
worden ist, sind die Verbindungen der Formel (I) und
ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze auch zur
prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher
Erkrankungen der Luftwege geeignet, wie zur prophylaktischen
Behandlung von Pneumokoniose und insbesondere von Asthma.
Bezüglich einer weiteren Diskussion der Relevanz der oben unter
(a), (b) und (c) gemachten Aussagen und deren Beziehung zu
einer prophylaktischen Anwendung bei der Behandlung entzündlicher
Erkrankungen der Luftwege wird ergänzend auf folgende
Literatur hingewiesen: Altounyan, Clin. Allergy (Supp.) 10,
481 bis 489 (1980), Morlet et al., Lancet II, 1142 bis 1144
(1984), Mazzoni et al., J. Physiol. 365, 107 P (1985),
Traietti et al., Respiration 46, 62 bis 63 (1984), Taytard et
al., Am. Rev. Respiratory Disease 134, 983 bis 985 (1986),
Szezeklik et al, Thrombosis and Hematosis 56, 283 bis 287
(1986), Basran et al., Clin. Allergy 14, 75 bis 79 (1984),
Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371 bis 374
(1985) und Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol. 86, 571 P
(1985).
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze lassen sich somit durch fortgesetzte
Verabreichung dazu verwenden, um von vorneherein einen Schutz
gegen das Auftreten bronchokonstriktorischer Anfälle infolge
obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege,
wie von Asthma, zu erzielen, oder sie können auch zur Bekämpfung,
Begrenzung oder Umkehr des Grundzustands solcher
Krankheiten verwendet werden, wie zur Bekämpfung, Begrenzung
oder Umkehr der Grundursachen von Asthma und asthmatischen
Anfällen. Unter einer Behandlung wird daher hierin sowohl
eine prophylaktische als auch eine symptomatische Behandlung
verstanden, sofern nichts anderes gesagt ist.
Auf Basis der obigen Erkenntnisse gehört zur Erfindung auch:
- I. Ein Verfahren zur Behandlung obstruktiver oder entzündlicher
Erkrankungen der Luftwege bei einem behandlungsbedürftigen
Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer
Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird,
und zu einem solchen Verfahren gehören beispielsweise- Ia. ein Verfahren zur Bewirkung einer Bronchodilation bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wie bei einem Patienten mit obstruktiver oder entzündlicher Erkrankung der Atemwege oder Obstruktion der Atemwege unter Einschluß von chronischer oder akuter Obstruktion, wie dies beispielsweise bei der Symptomatologie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine bronchodilatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird, oder
- Ib. ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder insbesondere entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie zur vorbeugenden Behandlung von akuter Obstrukion der Luftwege, beispielsweise von Bronchospasmen, wie dies beispielsweise bei der Symptomatologie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird.
Ferner gehört zur Erfindung auch:
- II. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum, wie zur Anwendung bei der Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, beispielsweise zur Verwendung bei einem Verfahren der oben unter I., Ia. oder Ib. definierten Art.
Das erfindungsgemäße Verfahren der oben unter I. bis Ib. definierten
Art eignet sich insbesondere zur Behandlung der verschiedensten
Arten von Asthma. Es läßt sich sowohl zur Behandlung
von intrinsischem als vor allem auch extrinsischem
Asthma anwenden. Es ist besonders geeignet zur Behandlung von
allergischem Asthma, und zwar sowohl atopischem Asthma, wie
durch IgE-mediiertem Asthma, als auch nicht-atopischem Asthma
sowie zur Behandlung von Bronchialasthma, Thymusasthma,
durch körperliche Betätigung eingeleitetem Asthma,
Berufsasthma, durch bakterielle Infektion eingeleitetem
Asthma und anderen nicht-allergischen Erkrankungen.
Unter einer Behandlung von Asthma wird auch die Behandlung
von Patienten verstanden, die beispielsweise jünger sind
als 4 oder 5 Jahre und Symptome von Keuchhusten
aufweisen, und zwar insbesondere nachts, und hierbei handelt
es sich diagnosemäßig um Kinder mit pfeifender und ziehender Atmung,
welche eine medizinisch bedeutende Kategorie an
Patienten darstellen, die heute genauer als Anfangsasthmatiker
oder Frühphasenasthmatiker bezeichnet werden. Dieser besondere
asthmatische Zustand wird im folgenden der Einfachheit
halber als Keuchhusten-Syndrom bei Kleinkindern bezeichnet.
Zu besonderen Ausführungsformen der Erfindung gehört daher
auch die Behandlung von Asthma, insbesondere von allergischem
Asthma, wie allergischem atopischem Asthma, durch körperliche
Betätigung eingeleitetem Asthma und des Keuchhusten-Syndroms bei
Kleinkindern unter Einschluß einer symptomatischen Behandlung
von Asthma, wie einer bronchodilatorischen Behandlung
asthmatischer Exazerbation oder Anfälle, und auch eine prophylaktische
Behandlung von Asthma, wie eine prophylaktische
Behandlung asthmatischer Exazerbation und Anfälle, durch
Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Das erfindungsgemäße Verfahren der oben unter I. bis Ib. definierten
Art eignet sich auch zur Behandlung von Pneumokoniose,
nämlich einer entzündlichen und gewöhnlich berufsbedingten
Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Obstruktion der
Luftwege begleitet ist, und zwar sowohl chronischer als auch
akuter Art, die durch wiederholte Inhalation von Staub
verursacht wird, der verschiedensten Art und Herkunft unter
Einschluß von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose,
Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbesondere
Byssinose.
Zu weiteren besonderen Ausführungsformen der Erfindung gehört
daher die Behandlung von Pneumokoniose, insbesondere von
Byssinose, unter Einschluß einer symptomatischen Behandlung
einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, wie
einer bronchodilatorischen Behandlung von akuter oder
chronischer Obstruktion der Luftwege, beispielsweise von
Dyspnea oder Bronchospasmus, und auch eine prophylaktische Behandlung
einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege,
beispielsweise einer vorbeugenden Behandlung von akuter
Obstruktion der Luftwege, wie von Bronchospasmus, durch Verabreichung
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Das erfindungsgemäße Verfahren der oben unter I. oder insbesondere
unter Ia. definierten Art eignet sich auch zur Behandlung
von Bronchitis oder insbesondere zur Behandlung
einer damit verbundenen chronischen oder akuten Obstruktion
der Luftwege, wie von Dyspnea. Diesbezüglich ist die Erfindung
dann anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis der
verschiedensten Arten und Herkunft unter Einschluß von beispielsweise
akuter Bronchitis, arachnoider Bronchitis,
katarrhalischer Bronchitis, chronischer Bronchitis, kruppartiger
Bronchitis, phthinoider Bronchitis und dergleichen.
Zu weiteren Ausführungsformen der Erfindung gehört daher auch
die Behandlung von Bronchitis oder insbesondere die symptomatische
Behandlung der darauf zurückzuführenden Obstruktion der
Luftwege, beispielsweise eine bronchodilatorische Behandlung
einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie
von Dyspnea, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
hiervon.
In Anbetracht der Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I)
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bei
der Unterdrückung einer Akkumulation von Eosinophilen, wie sich
dies bei Testmodellen, wie dem im obigen Beispiel C beschriebenen
Testmodell, zeigen läßt, gehört zur Erfindung auch:
- III. Ein Verfahren zur Unterdrückung einer Akkumulation und/ oder Aktivierung von Eosinophilen, wie zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch eine morbide Akkumulation und/oder Aktivierung von Eosinophilen gekennzeichnet sind oder über eine solche Ätiologie verfügen, bei Patienten, welcher einer solchen Behandlung bedürfen, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird, oder
- IV. eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Anwendung bei einem Verfahren der oben unter III. beschriebenen Art.
Zu Krankheiten der oben unter III. definierten Art gehören insbesondere
Hypereosinophilie und die von Eosinophilen abhängigen
Krankheitszustände.
Bei der Hypereosinophilie handelt es sich um einen bestimmten
Zustand oder Status unterschiedlicher Ätiologie, der allgemein
durch die Gegenwart von morbiden Eosinophilen im Körpergewebe
gekennzeichnet ist. Die mit Eosinophilen zusammenhängenden
Störungen umfassen eine distinkte und extensiv dokumentierte
Indikationsgruppe, die gewöhnlich zusammen mit anderen primären
Erkrankungen oder Zuständen vorkommt. Bezüglich weiterer
Einzelheiten hierüber wird beispielsweise hingewiesen auf
Schatz et al., Medical Clinics of North America 65 (5), Seiten
1055 bis 1071 (1981) und Ottesen et al., Allergy, Principles
and Practice, Herausgeber E. Middleton, C. Reed und S. Ellis,
Seiten 584 bis 632 (1987). Zu dieser Gruppe gehören von
Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege, die mit einer
Infiltration durch morbide Eosinophilen des Pulmonargewebes
einhergehen, und auch Störungen anderer Organe und Gewebe unter
Einschluß von beispielsweise der Haut, der Augen, des Nasaltrakts,
des Gastrointestinaltrakts und des Harntrakts.
Zu von Eosinophilen abhängigen Störungen, bei denen die vorliegende
Erfindung anwendbar ist, gehören ganz allgemein die
von einer Atopie oder von atopischen Reaktionen begleiteten
Störungen, beispielsweise atopische Zustände, wie Rhinitis,
Konjunktivitis und dergleichen, wie sie später noch angegeben
werden, und auch nicht-atopische von Eosinophilen abhängige
Störungen.
Zu Störungen der Luftwege, bei denen die vorliegende Erfindung
anwendbar ist, gehören Hypereosinophilie und beispielsweise
auch von Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege infolge
eines Löffler-Syndroms oder in Begleitung damit, eosinophile
Pneumonie, ein Befall durch Parasiten, insbesondere Metazoen,
unter Einschluß einer tropischen Eosinophilie, bronchopulmonare
Aspergillose, Polyarteritis nodosa unter Einschluß des
Churg-Strauss-Syndroms, sowie auch von Eosinophilen abhängige
Störungen, welche die Luftwege beeinträchtigen und von Arzneimittelreaktionen
herrühren.
Zu anderen, von Eosinophilen abhängigen Störungen, auf welche
die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören eine Eosinophilie
im Anschluß an oder zusammen mit einer eosinophilen
Gastroenteritis, Heiner-Syndrom, atopische Dermatitis, Urtikaria
oder Angioderma (allergisch, wiederkehrend oder anhaltend),
Ichthyose, exfoliative Dermatitis oder Pityriasis
rubra, Urtikaria pigmentosa oder mastocytoma, toxische epidermale
Nekrolyse (arzneimittelabhängig), Dermatitis herpetiformis,
allergische Rhinitis, hyperplastische Sinusitis,
interstitielle Nephritis (arzneimittelabhängig), interstitielle
Cystitis, choleostatische Hepatotoxizität (arzneimittelabhängig),
allergische Konjunktivitis, vernale Konjunktivitis,
eosinophile Fascitis, hypersensitive Angiitis, seröse
Myocarditis oder endomyocardiale Fibrose, Wiscott-Aldrich-
Syndrom, selektiver IgA-Mangel mit Atopie, eosinophile
Leukämie und eosinophiles Granuloma.
Die vorliegende Erfindung ist in erster Linie auf die Behandlung
von Hypereosinophilie oder von Eosinophilen abhängigen
Krankheitszuständen als solchen gerichtet. Gehen eosinophilabhängige
Krankheitszustände jedoch mit einer Atopie einher,
wie mit den oben angeführten atopischen Erkrankungen oder Zuständen,
zu denen auch atopische oder allergische Formen
von Dermatitis, Urtikaria, Angioderma, Rhinitis, Konjunktivitis
und gastrointestinale Allergien gehören, dann läßt sich
die vorliegende Erfindung genau so gut auch auf die Behandlung
eosinophilabhängiger Zustände als integrale Komponente oder
Grundkomponente hiervon anwenden. Zur Erfindung gehört daher
auch die Behandlung, wie die symptomatische oder prophylaktische
Behandlung, von Atopie unter Einschluß der oben angeführten
atopischen Krankheiten oder Zustände als solchen. Zur Behandlung
eosinophilabhängiger Zustände, welche mit nicht-atopischen
Erkrankungen oder Zuständen einhergehen, werden die
erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze gewöhnlich zusammen
mit anderen Wirkstoffen für die Behandlung von Krankheiten
oder Zuständen angewandt, die mit einer Eosinophilie
einhergehen. Eine Behandlung von Eosinophilie infolge einer
Infektion durch Parasiten wird daher im allgemeinen in Verbindung
mit einer anderen antiparasitischen therapeutischen
Behandlung durchgeführt.
Werden die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze erfindungsgemäß für die Behandlung
eosinophilabhängiger Krankheitszustände der Luftwege
verwendet, wie für die Behandlung einer die Lungen beeinträchtigenden
Hypereosinophilie oder für die Behandlung pulmonarer
Eosinophilie, die mit einer eosinophilen Pneumonie verbunden
sind, oder zur Behandlung von Krankheitszuständen, die von
Symptomen einer Obstruktion der Luftwege begleitet sind, dann
können diese Verbindungen für eine symptomatische oder prophylaktische
therapeutische Behandlung angewandt werden, wie entweder
zur Linderung oder Unterdrückung oder auch zum Schutz von einem
Wiederauftreten von Obstruktion. Gewöhnlich werden die
Verbindungen jedoch symptomatisch zur Behandlung von Hypereosinophilie
oder von eosinophilabhängigen Krankheitszuständen
nach den oben unter III. definierten Methoden angewandt.
Zu besonderen Ausführungsformen der Erfindung gehört daher
auch:
- i) die Behandlung von Hypereosinophilie und von eosinophilabhängigen Krankheitszuständen nach den oben unter III. definierten Methoden unter Einschluß eosinophilabhängiger Erkrankungen der Luftwege, die mit einer Obstruktion der Luftwege einhergehen, einer symptomatischen Behandlung einer Obstruktion der Luftwege, beispielsweise einer bronchodilatorischen Behandlung einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea oder Bronchospasmen, und einer prophylaktischen Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise eine vorausgehende Schutzbehandlung einer akuten Obstruktion der Luftwege, wie von Bronchospasmen, durch Verabreichung der Luftwege, wie von Bronchospasmen, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, und
- ii) die Behandlung von Atopie, wie die Behandlung irgendwelcher atopischer Krankheiten oder Zustände, die ihre Ursache in eosinophilabhängigen Störungen der oben angegebenen Art haben oder damit einhergehen, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Die Wirkstoffdosen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen
angewandt werden, sind natürlich abhängig vom jeweils zu
behandelnden Zustand, der jeweils verwendeten Verbindung, der
Art der Verabreichung und dem gewünschten therapeutischen
Effekt. Für eine orale Verabreichung, insbesondere zur symptomatischen
und/oder prophylaktischen Behandlung obstruktiver
oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma,
beträgt die täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis im allgemeinen
etwa 50 bis etwa 500 mg pro Tag, und insbesondere etwa
100 bis 300 mg pro Tag, wobei die Verabfolgung zweckmäßigerweise
auf einmal oder in unterteilten Dosen zwei- bis viermal
täglich oder in einer verzögerten Freigabeform erfolgt. Einheitsdosierungsformen
für eine orale Verabreichung enthalten
daher zweckmäßigerweise etwa 12 bis etwa 500 mg, insbesondere
etwa 25 bis etwa 150 oder 300 mg, einer Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger hierfür.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form ihrer freien
Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
verabreicht werden. Solche Salze lassen sich in üblicher
Weise herstellen und weisen größenordnungsmäßig die gleiche
Wirksamkeit wie die freien Basen auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze können auf jedem üblichen Weg
verabreicht werden, insbesondere nasal, enteral, vorzugsweise
oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder
parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder
Suspensionen.
Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält, welche beispielsweise
bei irgendeinem der oben definierten Verfahren
angewandt wird. Solche Zusammensetzungen lassen sich in üblicher
Weise herstellen.
Die Verbindung des Beispiels 12 ist die erfindungsgemäß bevorzugte
Verbindung.
Claims (7)
1. Verbindung der Formel (I)
worin
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist,
R₂ Wasserstoff ist, und
R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, oder
R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl ist,
R₅ Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R₆ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy-(C₂-C₄- alkoxy) oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) ist,
R₇ und R₈ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkoxy oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) stehen und
R₉ Wasserstoff oder Halogen ist,
oder deren Säureadditionssalze.
R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist,
R₂ Wasserstoff ist, und
R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, oder
R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl ist,
R₅ Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R₆ Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy-(C₂-C₄- alkoxy) oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) ist,
R₇ und R₈ unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkoxy oder (C₁-C₄-Alkoxy)-(C₂-C₄-alkoxy) stehen und
R₉ Wasserstoff oder Halogen ist,
oder deren Säureadditionssalze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R₁ bis R₈ wie im Anspruch 1 definiert sind
und R₉ Wasserstoff ist, oder ein Säureadditionssalz hiervon.
3. 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxyethoxyphenyl)-
isochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
gemäß Definition von Anspruch 1 oder eines Säureadditionssalzes
hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) eine Verbindung der Formel (II) worin R₂′ Wasserstoff ist und R₃′ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, R₅′ und R₆′ die oben für R₅ und R₆ bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß eine eventuell vorhandene Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und R₁, R₄, R₇, R₈ und R₉ die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, einer unter Wasserabspaltung verlaufenden Cyclisierung unterzogen wird und erforderlichenfalls in R₅′ und R₆′ vorhandene Schutzgruppen entfernt werden, um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R₂ Wasserstoff ist und R₃ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, und
- b) eine Verbindung der Formel (I), worin R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird und so die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R₂ und R₃ zusammen eine weitere Bindung sind, gebildet wird,
und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form
oder in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger hierfür enthält.
6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon
zur Verwendung als Pharmazeutikum.
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