DE2241730A1

DE2241730A1 - Neue phenothiazinderivate

Info

Publication number: DE2241730A1
Application number: DE2241730A
Authority: DE
Inventors: Shirish Chandubhai Amin
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1971-08-25
Filing date: 1972-08-25
Publication date: 1973-03-08
Also published as: AT317908B; AT318644B; OA04162A; CH546784A; FR2150836A1; CH546785A; IE36892B1; AT317907B; IL40194A; AU459078B2; JPS4832884A; NL7211278A; IL40194A0; BE787967A; CA989401A; GB1338124A; AR194385A1; ZA725807B; AU4590972A; IE36892L

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsbergar - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstcin jun.

PaUnlanwill«

8 München 2, Bräuhausstraße -4/111

Case 709

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England

Neue Phenothiazinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenothiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.

Es ist bekannt, daß verschiedene N-substituierte Phenothiazinderivate wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Einige sind bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen, insbesondere solchen, bei denen eine Erhöhung der psychomotorischen Aktivität beteiligt ist, brauchbar, einige sind bei der Kontrolle von Erbrechen, beispielsweise bei Reise krankheit, Schwangerschaftserbrechen und Bestrahlungskrank-'heitjbrauchbar, einige sind wirksame Antagonisten von Histamin und 5-Hydroxytryptarnin und bei der Behandlung gewisser allergischer und pruritischer Zustände brauchbar und noch andere sind beispielsweise als Antitussiva brauchbar. Es hat sich jedoch gezeigt, daß von der sehr großen Zahl von möglichen N-substituierten Phenothiazinverbindungen, die bisher vorgeschlagen oder geprüft wurden, sich nur verhältnismäßig wenige Tyoen als brauchbar bei der Anwendung in der Humanoder Veterinärmedizin erwiesen haben und daß sich sowohl die Art als auch.der Grad der nützlichen Wirkung grundlegend ändern kann, selbst bei verhältnismäßig kleinen Änderungen

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in der chemischen Struktur.

In der britischen Patentschrift 816 582 sind j}-Acyl-N-dialkylaminoalky!phenothiazine (der Ausdruck "Acyl" bedeutet hierbei allgemein den Rest einer Carbonsäure) und insbesondere 3-Acyl-N-co-dialkylaminoalky!phenothiazine beschrieben. Alle speziell in dieser Patentschrift beschriebenen Phenothiazinderivate, einschließlich 3-Acetyl- und '^-Propionyl-N-y-dimethylaminopropylphenothiazin, 3-Acetyl- und J-Propionyl-N-y-diäthylaminopropylphenothiazln und ^-Acetyl-N-ß-dimethylamino-äthylphenothiazin, besitzen an dem Stickstoffatom des Phenothiazinrings gebunden eine geradkettige Alkylengruppe, nämlich -CH₂CH₂- oder -CHgCHgCHg-. Es findet sich in der genannten britischen Patentschrift keine Beschreibung der pharmakologischen Eigenschaften der 3-Acyl-N-dialkylaminoalkylphenothiazine außer bezüglich des ji-Acetyl-N-^-dimethylaminopropylphenothiazins (Acepromazin), von dem angegeben wird, daß es aufgrund seiner Narkose- und Lokalanästhesie-Eigenschaften, seiner antiemetischen Wirkung, seiner Hypothermie-Wirkung und seiner dämpfenden Wirkung auf die Nervenzentren, allein verwendet, eine hypnotische Wirkung zeigt, die Chlorpromazin nicht hat. Die oben genannte Verbindung ist gemäß "The Merck Index" (8. Auflage I968, Seite 12) als Tranquilizer brauchbar.

In der Beschreibung des britischen Patents 87I 002, das ein Zusatzpatent zu dem Patent 816 582 ist, sind weitere spezielle 3-Acyl-N-dialkylaminoalky!phenothiazine beschrieben, die alle eine geradkettige Aikylengruppe oder die Alkylengruppe

-CH₂-CH-

am Stickstoffatom des Phenothiazinrings gebunden aufweisen, wobei die Acylgruppe Acetyl, Proplonyl, aminosubstituiertes

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Propionyl, Butyryl oder Valeryl ist. Die in der britischen Patentschrift 87I 002 beschriebenen Phenothiazinderivate werden dort allgemein als Produkte bezeichnet, die eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und andere therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzen, wobei die vorwiegendsten pharmakologischen Eigenschaften typischer Verbindungen wie folgt angegeben sind: 3-Butyryl-N-y-dimethylaminopropylphenothiazin (oder j5-Butyryl-promazin), 'saures Maleat: neuroplegisch, dämpfend (Zentralnervensystem), potenzierend (Narkose und Lokalanästhesie), adrenolytisch, hypotensiv, wenig toxisch; 3-Acetyl-N-ß-dimethylaminoproRylphenothiazin (oder J-Acetylpromethazin), saures Maleat: schwach dämpfend,schwach adrenolytisch, parasympatholytisch, antihistaminisch, wenig toxisch; J-Acetyl-N-ß-dimethylaminopropylphenothiazin (oder jJ-Acetylpromethazin), Methojodid: dämpfend, adrenolytisch, hypotensiv, parasympatholytisch, sehr stark antihistaminisch, Inhibitor der Magengekretion, sehr wenig toxisch; jJ-Propionyl-N-ß-dimethylaminopropylphenothiazin (oder 3-Propionylpromethazin), saures Maleat: stark dämpfend, hypnotisch, anti konvulsiv, lokalanästhetisch, schwach adrenolytisch, parasympatholytisch, stark antihistaminisch, spasmolytisch, sehr wenig toxisch; ;5-ß-Morpholinopropionyl-N-V-dimethylarninopropylphenothiazin, saures Diphosphat: dämpfend, adrenolytisch, stark hypotensiv, ziemlich wenig toxisch.

In der britischen Patentschrift 808 0^9, wie sie ursprünglich veröffentlicht wurde, sind Phenothiazinderivate beschrieben, wobei angeführt ist, daß sie ausgezeichnete ganglion-blockierende, hypotensive und potenzierende Eigenschaften besitzen, und sich gut zur Blutdrucksenkung eignen. Diese Phenothiazinderivate entsprechen der allgemeinen Formel

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Ac

in der Ac einen geradkettigen oder verzweigten Alkylacylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylacylrest bedeutet, X und Y Wasserstoffatome oder einwertige Substituenten, wie Alkylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome, darstellen, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁ und R₂ Alkylgruppen oder geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen, die entweder untereinander oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Rings verbunden sind, darstellen. Es wird ausgeführt, daß die Verbindungen der Formel I, wenn sie in Form von quaternären Verbindungen vorliegen, besonders wertvolle broncholytische, histaminolytische und hypotensive Wirkungen zeigen. Es ist angegeben, daß der Acylrest Ac sich vorzugsweise in der 3-Stellung befindet. Weiterhin ist angegeben, daß die Stellung der Substituenten X und Y in der allgemeinen Formel I keine Bedeutung besitzt und daß diese Substituenten die pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindung nicht verändern. In allen in der britischen Patentschrift 8o8 049 speziell genannten Verbindungen ist die dem Symbol A entsprechende Gruppe entweder eine geradkettige Alkylengruppe oder eine Alkylengruppe .

-CH₅-CH- , '

CH₃

und die meisten der Verbindungen sind mit den in den britischen Patentschriften Ö16 582 und 871 002 beschriebenen identisch oder enge Analoge von diesen. Unter anderem sind die Verbindungen ^-Chlor-o-acetyl- 10-(y-dimethylaminopropyl )-pheno-

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thiazln und ^-Chlor-o-propionyl-IO-^-dimethylaminopropyl)-phenothiazin beschrieben.

Keine der in den britischen Patentschriften 816 582, 871 002 und 808 049 für die dort beschriebenen Phenothiazinderivate genannten pharmakologischen Eigenschaften legt, einzeln oder in Kombination genommen, eine mögliche Brauchbarkeit bei der Herabsetzung von Spastizität, beispielsweise im Skelettmuskel bei durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität, nahe. Bei der Behandlung von Spastizität ist es außerordentlich erwünscht, daß das verwendete Produkt wenig oder keine unerwünschten Nebenwirkungen bei der angewendeten Dosierung aufweist, wobei eine sedative Wirkung eine besonders nachteilige Nebenwirkung in dieser Beziehung ist, da ein Medikament, das Spastizität herabsetzt, jedoch auch bei dem Patienten zu einem Zustand der Sedation führt, wenig praktische Brauchbarkeit besäße. So würden gewisse der pharmakologischen Eigenschaften, die in den britischen Patentschriften 816 582, 87I 002 und 808 049 für die Klasse der ^-Acyl-IO-dialkylaminoalkylphenothiazine beschrieben sind, beispielsweise die narkotischen Eigenschaften, die dem Acepromazin in der britischen Patentschrift 816 582 zugeschrieben werden, klar darauf hinweisen, daß die Klasse von Substanzen bei der Behandlung spastischer Zustände contraindiziert wäre.

Es sei bemerkt, da3 in den britischen Patentschriften δΐ6 582, 871 002 und 808 049 die Beilstein-Nomenklatur verwendet wird, bei welcher die jJ-Stellung des Phenothiazinrings der 2-Stellung bei dem Nomenklatursystem entspricht, das hier zur Besehreibung der Verbindungen der britischen Patentschrift 1 258 005 und der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie es beispielsweise im folgenden in den allgemeinen Formeln II und III verwendet wird, dient. .

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In der britischen Patentschrift 1 258 005 sind Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

II

CHC
C

beschrieben, in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclo-

4 S propyl oder Cyclobutyl, bedeutet und R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen, insbesondere Methylgruppen, darstellen, sowie deren Oxime und nichttoxischen Säureadditionssalze von beiden, die wirksam bei der Herabsetzung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastlzität bei Dosen sind, die nicht zu signifikanten unerwünschten sedativen Nebenwirkungen führen. Die bevorzugte Verbindung für diesen Zweck ist 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin.

Es wurde nun gefunden, daß das 2-Acetylanaloge der bevorzugten Verbindung gemäß der britischen Patentschrift 1 258 005, das heißt "die Verbindung der allgemeinen Formel II, für welche

3 4 5 r

R , R und R"^ jeweils eine Methylgruppe bedeuten Inämlich 2-Acetyl-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin], viel weniger wirksam als 10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin bei Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität ist, während es einen vergleichbaren Grad sedativer Wirkung hat,und da3 die Verbindung 8-Chlor-10-(3-din3ethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin, das heißt das 8-Chloranalöge der bevorzugten Verbindung gemäß der britischen Patentschrift 1 258 005, ent-

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sprechend weniger wirksam als 10-(3-Dimethylamine-2-methyI-propyl)-2-valerylphenothiazin bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität ist, während es einen vergleichbaren Grad an sedativer Wirksamkeit besitzt, jedoch daß überraschenderweise die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R und R^ jeweils eine Methylgruppe darstellen und die 8-Stellung des Phenothiazinrings durch ein Chloratom substituiert ist, das heißt die Verbindungen 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin und 8-Chlor-10-(3-dimethylarnino-2-methylpropyl)-2-propionyl-phenothiazin, eine Wirksamkeit bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität besitzen, die derjenigen von 10-(JJ-Dimethylamine-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin vergleichbar und im Falle der Verabreichung der erstgenannten Verbindung auf intravenösem Wege überlegen ist, während sie einen vergleichbaren niedrigen Grad an sedativer Wirkung besitzen, und daß sie bei der Herabsetzung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität bei Dosen, beispielsweise 20 bis 150 mg Wirksubstanz (berechnet als Base) je Tag bei oraler Verabreichung in unterteilten Dosen, die nicht zu signifikanten unerwünschten sedativen Nebenwirkungen führen, wirksam sind. Dies ist in Anbetracht der Tatsache noch bemerkenswerter, daß das 2-Butyrylanaloge der bevorzugten Verbindung gemäß der britischen Patentschrift 1 258 005, nämlich das 2-Butyryl-10-(j5-dimethylamino-2-methylpropyl) -phenothiazin, weniger wirksam bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität als die letztere Verbindung ist, während die Einführung eines Chloratoms in die 8-Stellung des Phenothiazinrings des 2-Butyryl-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazins.zu einer Verbindung, nämlioh 2-Butyryl-8-chlor-10- (j5-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiaz±n, führt, die sehr geringe Wirksamkeit bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramiden-

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bahn bedingter Spastizität besitzt, während die Verbindung 2-Aeetyl-8-chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin [als ^-Chlor-o-acetyl-IO-i^-dimethylaminopropylJ-phenothiazin in der britischen Patentschrift 808 049 bezeichnet] zwar relativ hohe Wirksamkeit bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität,jedoch einen hohen Grad an sedativer Wirksamkeit besitzt.

Erfindungsgemäß werden somit bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität verwendbare neue Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

IZI

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze geschaffen.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III haben eine asymmetrische Struktur und können daher in optisch aktiven Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese Formen und Razemate und Gemische davon.

Es wird angenommen, daß durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingte Spastizität durch Hyperaktivität von ^-motorischen Neuronen (auch als fusimotorische Neuronen bekannt) oder seltener durch Hyperaktivität von α-motorischen Neuronen bedingt sein kann (vgl. Rushworth, Proceedings of the Royal Society of Medicine, Band 57, August 1964, Seiten 715 - 725). Die bei Versuchstieren, die durch Section des Gehirns zwischen den. Colliculi decerebriert wurden (Intercollicular-Decerebration), beobachtete Starre ist durch Hyperaktivität von V-motorischen

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Neuronen bedingt {vgl. E.M. Keary und-· D..R. Maxwell, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Band.30, No. 2, Juni 1967, Seiten 400 - 416). Die.Medikamente Chlorpromazin und Chlorproäthazin setzen die Starre der intercolliculardecerebrierten Katze herab, und das erstere setzt, wie gezeigt wurde, die Entladung von V-motorischen Neuronen bei der intercollicular-decerebrierten Katze herab. Diese beiden Medikamente haben sich in der Klinik bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität als wirksam erwiesen, doch hat keines Verwendung zum allgemeinen Gebrauch bei der Behandlung von Spastizität gefunden, da Chlorpromazin zu sedativ in seinen Wirkungen ist und Chlorproäthazin Schläfrigkeit und Schwächezustände hervorruft, die die wirksame orale Verabreichung des Medikaments verhindern (vgl. W.B. Matthews, Brain, Band 88, Teil V, I965, Seite 1057 - 1064 und E.M. Keary und D.R. Maxwell, loc. cit.). 10-(5-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-valerylphenothiazin setzt die Starre der intercollicular-decerebrierten Katze herab und hat sich als wirksam in der Klinik bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität beruhend auf Multipler Sklerose bei Dosen erwiesen, die keinen signifikanten Grad von-Sedation erzeugen; Die Herabsetzung der Starre der intercollicular-decerebrierten Katze ist somit ein Hinweis für die Wirksamkeit bei der Behebung von durch Störungen in der Pyramidenbahn bedingter Spastizität. Das oben genannte Medikament Acepromazin, das zur Verwendung als Tranquilizer und Sedativum empfohlen wurde, ist bekanntlich bei der Herabsetzung der Starre der intercollicular-decerebrierten Katze wirksam (vgl. E.M. Keary und D.R. Maxwell, loc.cit.), doch ist es in hohem Maße sedativ.

Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel III und ihr Grad an sedativer Wirksamkeit im Vergleich mit den vorgenannten Verbindungen, einschließlich Aceprpmazin, Chlorpromazin und Chlorproäthazin wurden in den folgenden Tests bestimmt (die Ergebnisse sind zu Vergleichszwecken angegeben):

Test 1t Herabsetzung der Starre bei Intercollicular-Decerebratijon Katzen wurden mit Äther anästhesiert, die Carotis-Arterien wurden abgeklemmt, und das Mittelhirn wurde etwa zwischen den Colliculi durchtrennt. Die Äthergabe wurde dann unterbrochen, und die Klemmen wurden von den Carotis-Arterien 5 Minuten nach der Decerebration entfernt. Mit den Aufzeichnungen wurde erst zumindest 1 Stunde nach der Decerebration begonnen. Das Tier wurde auf eine Seite gelegt, und der linke Femur wurde durch einen Stahlstift in seinem unteren Ende in vertikaler Stellung gehalten, wobei der Unterschenkel frei vom Knie hängengelassen wurde. Die elektrische Aktivität des Musculus quadriceps femoris wurde mittels bipolarer Elektroden aus rostfreiem Stahl aufgezeichnet. Die Elektroden wurden durch eine kleine Incision der Haut, etwa in der Mitte längs der Länge des Quadriceps in einem Abstand von 0,5 cm eingesetzt. Die resultierende elektrische Aktivität wurde verstärkt und auf einem Schreiber aufgezeichnet. Die erhaltene maximale Sensitivität betrug etwa 25/uV/cm.

Die von dem ruhenden Quadriceps-Muskel der decerebrierten Katze aufgezeichnete elektrische Aktivität war sehr variabel und fehlte oft. Gute elektromyographische Standardaufzeichnungen wurden durch sanftes Strecken des Unterschenkels auf seine volle Länge, das heißt vertikal, und sanftes Senken desselben, bis er durch den Tonus des Quadriceps-Muskels gehalten wurde, erhalten. Sxtenslonen des Unterschenkels ("stretch responses") wurden in Abständen von 5 Minuten für eine Kontrollzeit von etwa 45 bis όο Minuten vorgenommen. Ninh 'Ii !jt;r ''·?!». panne wurde das zu prüfende Medikament durch

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Infusion (Palmer-Vorrichtung für langsame Injektion) in eine mit einer Kanüle versehene Jugularis-Vene in einer Menge von 0,5 ml/Minute eingeführt. Das elektromyographische Ansprechen auf die Dehnung des Quadriceps-Muskels wurde in Intervallen nach der Infusion abgemessener Dosen der Verbindung geprüft. Die Dosis der Verbindung, die eine 50 $-ige Verminderung des elektromyographxschen Ansprechend auf die Schenkelextension hervorruft (die effektive Dosis: ED) wurde bestimmt. Zur Bestimmung der oralen Wirksamkeit der Verbindungen wurden Katzen in wachem Zustand mit der Verbindung durch orale Verabreichung vorbehandelt. 45 Minuten später, wurden die Katzen mit Äther anästhesiert und wie oben intercollicular-decerebriert. Der aus der Streckung des Quadriceps-Muskels aufgezeichnete Grad der elektromyographischen Aktivität wurde bestimmt und mit den nicht mit Medikament behandelten Kontrolltieren verglichen. Das Verhältnis der Katzen, bei welchen die elektromyographische Aktivität vollständig aufgehoben war, wurde bei einer Reihe von Dosen bestimmt, und hieraus wurde die orale Dosis der Verbindung (die effektive Dosis: ED) ermittelt, die erforderlich ist, um die elektromyographische Aktivität bei 50 % der behandelten Tiere aufzuheben.

Test 2: Wirkung auf die motorische Aktivität (Test für sedative Wirksamkeit)

Gruppen- von 10 Mäusen wurden die Testverbindungen oral verabreicht, und entsprechenden Gruppen wurde das Lösungsmittel als Kontrolle verabreicht. 1 Stunde später wurden die Tiere in die Prüfvorrichtung für motorische Aktivität gebracht, und ihre Aktivität wurde 5 Minuten durch Aufzeichnung der Anzahl der Unterbrechungen in einem Lichtstrahl, der auf eine photoelektrische Zelle auftrifft, aufgezeichnet.

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Die Aktivität der mit der Testverbindung behandelten Mäuse wurde als Prozentsatz der Aktivität der Kontrollmäuse ausgedrückt. Die effektive Dosis (ED) war die Dosis der Testverbindung, die die Aktivität der behandelten Mäuse auf 50 derjenigen der Kontrollmäuse herabsetzte.

Test 3: Hexobarbital-Potenzierung (Test für sedative Wirksamkeit)

Die minimale anästhetische Dosis von Hexobarbital bei Mäusen wurde durch intravenöse Injektion einer Lösung von Hexabarbital, Natriumsalz, mit 2 mg/ml in einer Menge von 0,05 ml/10 Sekunden, bis der Stellreflex für eine Zeitspanne von 10 Sekunden aufgehoben wurde, bestimmt.

Die minimale Dosis wurde bei unbehandelten Kontrollmäusen und bei oral mit abgemessenen Dosen der Testverbindung behandelten Mäusen verglichen. Die effektive Dosis (ED) war die Dosis der Testverbindung, die erforderlich ist, um die anästhetische Dosis von Hexobarbital, Natriumsalz, um 25 % im Vergleich mit den unbehandelten Kontrollen, bestimmt aus der Dosis/Ansprech-Kurve, herabzusetzen.

Die erhaltenen Ergebnisse, die alle in mg/kg Körpergewicht angegeben sind, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, in der die Testverbindungen wie folgt bezeichnet sind:

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Erfindungsgemäße Verbindungen

Testverbindung A 2-Acetyl-8-chlor-10- (3-dimethylamino-2-

methylpropy1)-phenothiazin-hydrochlorid 8-Chlor-10-(5 -dime thy lamino-2 -methylpropyl) 2-propionylphenothiazin-hydrochlorid

Testverbindung B

Vergleichsverbindungen

Testverbindung C 1O-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-2-

valerylphenothiazin-hydrochlorid

Testverbindung D 2-Acetyl-10-O-dimethylamino-2-methylpropyl)■

phenothiazin-hydrogenmaleat

Testverbindung E 8-Chlor-10-(j5-dirnethylamino-2-methylpropyl) -

2-valerylphenothiazin-hydrochlorid

Testverbindung P 2-Butyryl-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl )-phenothiazin-hydrogenoxalat

Testverbindung G 2-Butyryl-8-chlor-10- (^-dimethylamino-2-

methylpropyl)-phenothiazin-hydrochlorid

Testverbindung H 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-

phenothiazin-hydrogenoxalat

Testverbindung I 2-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin-hydrogenmaleat (Acepromazin)

Testverbindung J 2-Chlor-10-(>-dimethylaminopropyl)-phenothiazin-hydrochlorid (ChIorpromazin)

Testverbindung K 2-Chlor-10-(3-diäthylaminopropyl)-phenothiazin-hydrochlorid (Chlorproäthazin)

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Tabelle

Fest- ver- bind dung	Effektive Dosis (ED) mg/kg	p.o.	TEST 2 Wirkung auf die motorische Aktivität (Maus) (p.o.)	TEST 3 Hexobarbital- Potenzierung (Maus) (p.o.)	6,4
A	TEST 1 Reduktion der Starre bei Interoollicular- Decerebration (Katze)	0,4-0,8	66	42	3,3
B	i.v.	1,0-2,0	59	-	25,5
C	0,13	0,52	57	41
D	0,25	5-10	etwa 200	68
E	0,27	-	197	-
P	etwa 1,0	3,0-5,0	T5	125
G	1,3	-	- .	-
H	o,9	-	25	-
I	6,0	0,25-0,5	5
J	0,6	0,7	15,1
K	0,01	6,0	17,2
0,09
0,1

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Erfindungsgemäß werden die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel .

IV

A-R

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und A eine Carbonylgruppe oder eine geschützte Carbony!gruppe, beispielsweise eine Phenyliminomethylengruppe

oder eine Ä'thylendioxymethylengruppe

bedeutet, - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X CH₂CHCH₂N(CH₃)₂ .
CH₃

in der X den Säurerest eines reaktiven Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest, z.B. eine Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe, oder eine Carbamat-, Mono- oder Di-niedrigalkylcarbamat- oder Di-niedrig-alkyl-carbonatgruppe bedeutet, hergestellt. Vorzugsweise enthalten die niedrigen Alkylgruppen der Carbamat- und Carbonatgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem zuerst das Phenothiazin der Formel IV mit einem Alkaliamid, z.B. Natriumamid, oder einem Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, behandelt wird oder das Phenothiazin der Formel IV mit einem Alkalihydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff behandelt wird, um das 10-Alkalimetallderivat des Phenothiazine der Formel IV zu bilden, und dann die Verbindung der Formel V mit dem Gemisch umgesetzt wird, um das Phenothiazin der Formel III (oder ein Derivat davon, wenn A eine andere Bedeutung als eine Carbonylgruppe hat) zu bilden, das nach übljchen Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Alternativ wird die

ι
Reaktion, falls X eine Carbamat-, Mono- oder Di-niedrigalkyl-carbamat- oder Di-niedrig-alkyl-carbonatgruppe bedeutet, vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise auf eine Temperatur über 15O⁰C, insbesondere bei einer Temperatur von 200 bis 28O⁰C gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie beispielsweise eines Alkalisalzes einer schwachen Säure, insbesondere Natrium- und Kaliumformiat, -acetat und -carbonat und deren neutralen Phthalaten, vorgenommen, um das Phenothiazin der Formel III (oder ein Derivat davon, falls A eine andere Bedeutung als eine Carbonylgruppe besitzt) zu bilden, das nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden kann. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel mit geeignet hohem Siedepunkt, wie beispeilsweise o-Dichlorbenzol, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines basischen Katalysators durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Überschuß der Verbindung der Formel V (worin X eine Carbamat-, Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamat oder Di-niedrig- alkyl-carbonatgruppe bedeutet) im Vergleich zu dem Phenothiazin der Formel IV verwendet. Wenn X eine Di-niedrig-alkyl-carbonatgruppe darstellt,, kann die Verbindung der Formel V in situ herge-

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stellt"und umgesetzt werden, indem das Phenothiazin der Formel IV mit 3-Dimethylamino-2-methylpropanol und einem Diniedrig-alkyl-carbonat gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie oben erwähnt, gemischt wird, wobei das Verhältnis von Phenothiazin der Formel IV zu >-Dimethylamino-2-methylpropanol und Di-niedrig-alkyl-carbonat vorzugsweise 1:2:4 beträgt, der Überschuß an J5-Dimethylamino-2-methylpropanol und Dial'kylcarbonat abdestilliert wird und dann weiter erhitzt wird, vorzugsweise auf eine Temperatur über 15O⁰C, insbesondere auf eine Temperatur von 200 bis 280°C, um das Phenothiazin der Formel III (oder ein Derivat von diesem, falls A eine andere Bedeutung als eine Carbony!gruppe besitzt) zu erhalten, das nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden kann.

Verbindungen der Formel V, für welche X eine Di-niedrigalkyl-carbonatgruppe darstellt, können durch Umsetzung eines Di-niedrig-alkyl-carbonats, z.B. Diäthylcarbonat, mit 3-Ώ1-methylamino-2-methylpropanol in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie oben erwähnt, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V, für welche X eine Carbamat- oder Mono- oder Di-niedrig-alkyl-carbamatgruppe darstellt, können durch Umsetzung eines Carbamoylchlorids der Formel

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R R NCOCl, worin R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten) mit 3-Dimethylamino-2-methylpropanol, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Triethylamin, hergestellt werden. .

Wenn eine Schutzgruppe in dem Ausgangsmaterial der Formel IV vorhanden ist (das heißt, wenn A eine andere Gruppe als eine Carbonylgruppe ist), so wird diese Schutzgruppe entfernt und das 2-Acylphenothiazinderivat der Formel III nach üblichen Methoden freigesetzt, beispielsweise durch Behandlung mit einer verdünnten anorganischen Säure, z.B. Salzsäure.

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- IO -

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, für welche A eine Carbony!gruppe darstellt, können durch Anwendung üblicher Verfahren zur Einführung von Acylgruppen in die 2-Stellung des Phenothiazinrings auf 2-Chlorphenothiazin, beispielsweise durch Anwendung der Methoden von J. Schmitt u. Mitarb., Bull. Sog. Chim. Pr., 1957, 938; A. Takeda und H. Nishimura, Chem. Pharm. Bull., Tokyo, 1962, JiO, 1; S.P. Massie u. Mitarb., J. Org. Chem., 1956, 2j[, 1006; P.K. Kadaba, J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 345; ungarische Patentschrift 148 876 (Chem. Abs., 58, 12577), hergestellt werden.

2-Chlorphenothiazin kann nach üblichen Methoden, beispielsweise nach den Methoden von J.P. Bourquin u. Mitarb., HeIv. Chim. Acta., 4^, 1001 (1958); P. Charpentier u. Mitarb., CR. Hebd. Seances Acad. Sei., 239, 59 (1952), hergestellt . werden.

Verbindungen der Formel IV, für welche A eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, können aus Verbindungen der Formel IV, für welche A eine Carbonylgruppe bedeutet, nach üblichen Methoden zum Schutz von ketonischen Carbonylgruppen, beispielsweise durch Erhitzen des Ketons in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, mit Anilin oder Äthylenglykol in Anwesenheit einer Spurenmenge p-Toluolsulfonsäure oder Zlnkchlprid, hergestellt werden. Das Gemisch wird vorzugsweise unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückfluß erhitzt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III durch Decarboxylierung eines Phenothiazin-10-carboxylats der allgemeinen Formel

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A-R

COOCH₀ CHCH, N(CH,). ^j 2 3 .

CH^

VI

in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Erhitzen dieses Carboxylats auf über 100⁰C., beispielsweise auf eine Temperatur zwischen T50 und 280°C, bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung hergestellt.

Wenn A eine geschützte Carbonylgruppe bedeutet, kann diese dann in eine Carbonylgruppe nach den zuvor genannten Methoden übergeführt werden. <

Die Phenothiazin-10-carboxylate der allgemeinen Formel VI können durch Kondensation eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel IV mit ^-Dimethylamino^-methylpropyl-chlorformiat hergestellt werden.

Die Phenothiazin-10-carboxylate der allgemeinen Formel VI können auch durch Kondensation eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel IV mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 80 und 120⁰C, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

A-IT

VII

309810/11CU

(in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) und anschließende Umsetzung mit ^-Dimethylamino^-methylpropanol hergestellt werden.

Die Reaktionen von Verbindungen der Formel IV mit 3-JDimethylamino-2-methylpropylchlorformiat und von Verbindungen der Formel VII mit 3-Dimethylamine-2-methylpropanol können in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder -hydroxyds oder eines tertiären Amins, vorgenommen werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Phenothiazinderivate der Formel III durch Kondensation eines Phenothiazins der allgemeinen Formel

VIII

in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen

2
und X den Säurerest eines reaktiven Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest, z.B. eine Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe, bedeutet, mit Dimethylamin hergestellt. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und Drucken in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z.B. Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, oder eines Überschusses an Dimethylamin, vorgenommen.

309810/110A

Wenn A eine geschützte Carbonylgruppe darstellt, so kann diese dann in eine Carbonylgruppe nach den zuvor genannten Methoden übergeführt werden.

2 Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII, für welche X ein Chloratom bedeutet, können durch Umsetzung eines 10-Alkalimetallderivats eines Phenothiazine der allgemeinen Formel IV, hergestellt wie zuvor beschrieben, mit i-Brom-3-chlor-2-methylpropan hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII, für welche A eine Carbonylgruppe darstellt, können alternativ durch Behandlung eines 10-Hydroxyalkylphenothiazins der allgemeinen Formel ~-—

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Reaktionskomponente, die befähigt ist, die Hydroxygruppe

2
durch ein Atom-oder eine Gruppe X , wie zuvor definiert, beispielsweise einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorld oder Phosphortribromid oder einem... Sulfonylhalogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder'Benzolsulf onylchlorid, hergestellt werden. ·;

3 0 9 8 1 Q / fi cR4

Die 10-Hydroxyalkylphenothiazine der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

X CH₀CHCH₀OZ

²I ² X

CH₅

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Schutzgruppe für die Alkoholfunktion, beispielsweise eine Tetrahydro-2-pyranylgruppe, darstellt, mit einem 10-Alkalimetallderivat eines Phenothiazine der allgemeinen Formel IY, für welches A eine Carbonylgruppe bedeutet, hergestellt wie zuvor beschrieben, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, durchgeführt. Nach der Reaktion wird die Schutzgruppe Z nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Überschuß einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, wenn Z eine Tetrahydro-2-pyranylgruppi^tidarstellt, entfernt, um das 1O-Hydroxyalkylphenothiazin der¹Formel IX zu bilden.

Verbindungen der Formel X, für welche Z eine Tetrahydro-2-pyranylgruppe bedeutet, können nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Alkoholen, das heißt Verbindungen der Formel X, für welche Z ein Wasserstoffatom bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, in Anwesenheit einer Spur konzentrierter anorganischer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer wasserfreien organischen Säure, z.B. Methansulfonsäure, hergestellt werden.

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Die neuen Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III können nach üblichen Methoden in Säureadditionssalze übergeführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung von Säuren auf die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, Ester, Ketone, Äther oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, verwendet werden. Alternativ kann Wasser mit Vorteil als anorganisches Lösungsmittel, verwendet werden. Das gebildete Säureadditionssalz wird ausgefällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, und durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Für therapeutische Zwecke können die Basen der allgemeinen Formel III als solche oder in Form von nicht toxischen Säureadditionssalzen, das heißt Salzen, die Anionen enthalten, die für den Organismus in therapeutischen Dosen der Salze verhältnismäßig unschädlich sind (wie beispielsweise Hydrochloride und andere Hydrohalogenide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Propionate, Oxalate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Citrate, Tartrate, Theophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methansulfonate, A'thandisulfonate, Amsonate und Embonate), so daß die den Basen eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, verwendet werden.

Säureadditionssalze, die Anionen enthalten, die nicht relativ unschädlich sind, können bei der Herstellung von nicht-toxischen Salzen und bei der Isolierung und Reinigung der Basen verwendet werden.

Der Ausdruck "übliche Methoden" bedeutet hier Methoden, die bisher angewendet oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.

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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Herstellung der Phenothiazinderivate gemäß der Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5,8 g 2-Acetyl-8-chlorphenothiazin (hergestellt nach der Methode von P.K. Kadaba, J. Heterocyclic Chem. 1966, 2» 3^5) und 2 g Kaliumhydroxyd in 100 ml trockenem Toluol wurde unter Rückfluß in einer Dean-Stark-Apparatur 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und 5,5 g 1-Chlor-3-dimethylamino-2-methylpropan wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 1/2 Stunden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich mit Wasser gewaschen und mit 100 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde alkalisch gemacht und die abgeschiedene klebrige gelbe Masse mit 500 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in JO ml Toluol gelöst und an eine Silicagelsäule (Durchmesser: 2 cm; Länge: 30 cm) chromatographiert, wobei mit 300 ml eines Gemischs von Toluol (95 Volumenteile) und Aceton (5 Volumenteile) eluiert wurde. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und das zurückbleibende öl wurde in Diäthyläther gelöst und mit einem Überschuß einer ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abgetrennt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 1,1 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin-hydro- chlorid in Form gelber Mikroprismen vom F = 225⁰C.

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Beispiel 2

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch ausgehend von 5,8 g 8-Chlor-2-propionylphenothiazin, 3,0 g Kaliumhydroxyd und 6,0 g i-Chlor^-dimethylamino^-methylpropan in 100 ml trockenem Toluol wurde 8-Chlor-10-(3-dimethylamino-2-rnethylpropyl)'-2-priopinyl-phenothiazin erhalten, das mit einem Überschuß einer ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt wurde. Nach Umkris ta Hi sation aus Methylätliy-lketon wurden 0,2 g 8-Chlor-1O-0-dimethy3amino-2-methylpropyl)-2-propionylphenothiazin-hydrochlorid in Form von gelben Mikrokristallen vom P = 215 - 217°C erhalten.

Das bei der obigen Herstellung verwendete 8-Chlor-2-propionyl- , phenothiazin wurde aus 27,5 g IO-Acetyl-8-ehlorphenothiazin, 18,5 g Propionylchlorid und 40 g wasserfreiem Aluminiumchloride_: in 300 ml Schwefelkohlenstoff nach der von P.K. Kadaba> J. Heterocyclic Chem. 1966, ^* 3^5 ^für ^die Herstellung von 2-Acetyl-8-chlorphenothiazin beschriebenen Methode ,erhalten.

Beispiel 3 - .

Ein Gemisch 13*8 g 2-Acetyl-8-chlorphenothiäzin und 10 ml ο-Dichlorbenzol wurde auf 175°C erhitzt, und eine Lösung von 7,0 g 3-Dimethylamino-2-methylpropanol in 12,5 g Diäthylcarbonät wurde tropfenweise während 1 Stunde zugegeben. Die Temperatur des Gemischs wurde dann allmählich innerhalb von 2 Stunden auf 210°C durch "Abdestillieren der niedrigsiedenden Materialien erhöht. Das Gemisch wurde 1'6 Stunden bei 210⁰C gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden zweimal mit je 100 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Die bei dieser Extraktion erhaltene Pestsubstanz wurde abftitriert, getrocknet und aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethyl-

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amino-2-methylpropyl)-phenothiazin-hydrochlorid in Form von gelben Mikroprismen vom P = 223 bis 225⁰C. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit lOn-Natriumhydroxyd basisch gemacht» Das erhaltene öl wurde in Diäthyläther (2 χ 75 ml) extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende öl in 10 ml Diäthyläther gelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhielt eine weitere Menge von 0,6 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin-hydrochlorid vom F = 223 bis 225°C.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3*5 ß 2-Acetyl-8-chlorphenothiazin-anil, 1,1 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 4,8 g 1-Chlor-3-dimethylamino-2-methylpropan in trockenem Toluol wurde unter Rückfluß in einer Dean-Stark-Apparatur 6 1/2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wurde mit I50 ml 2n-Salzsäure 10 Minuten lang geschüttelt, um eine gelbe Festsubstanz zu bilden, die abfiltriert und mit der sauren Schicht vereinigt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10n-Natriumhydroxyd basisch gemacht, wobei sich ein öl bildete. Das öl wurde in Diäthyläther (3 χ 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Diäthylätherlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde abdestilliert und der Rückstand auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) 15 Minuten erhitzt. Das-öl wurde dann in 20 ml Diäthyläther gelöst und mit einem Überschuß an einer ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Die erhaltene Festsubstanz wurde abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dlmethylamlno-2-methyl-

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pröpyli-phenothiazin-hydrochlOriä vom F = 225^PG.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Aeetyl-8-ehlor-phenöthiazin-anil wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch von 10,7 g 2-Äcetyl-8-chiorphenothiazin, 9,3 g frisch destilliertem Anilin, 0,5 g wasserfreiem Zinkchlorid und 2,5 ml trockenem Xylol wurde unter Rühren 5 1/2 Stunden in einer Deän-Stark-Apparatur bei 1;8O°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und die feste Masse· viermal, mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden eingedampft, und die erhaltene Festsubstanz wurde aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 7,2 g 2-Acetyl-8-chlorphenothiazin-anil in Form brauner Prismen vom F = 209 bis 211°C

Beispiel 5 ......

2,7 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyi)-phenothiazin wurden 20 Minuten bei 250 bis 28o°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und das öl in 150 ml Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wurde zweimal mit je 100 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Die während der Extraktion gebildete Fe st subs tanz wurde äbfiitriert.und zu den-vereinigten sauren Extrakten zugegeben. Dieses wässrige Gemisch wurde mit 10n-Natriumhydroxyd basisch gemacht und das erhaltene öl mit 100 ml Diäfthy-läther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampf, um ein öl, zu liefern, das dann in 20 ml Diäthyläther gelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther .behandelt wurde. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhielt. 0,8 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-.phenothiazin-hydrochlorid in Form gelber Prismen vom F= 222 bis 22A°C.

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Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpröpylÖxyciarbonyi)*' phenothiazin wurde wie folgt erhalten: .;: - -

Phosgen wurde in eine kräftig gerührte Lösung von ö;Og - ' S-Acetyl-S-chlorphenothiazin in 120 ml trockenem Toluol'bei 100⁰C während 8 Stunden eingeleitet. Die Lösung wurde dann bei 100*C weitere 19 Stunden gerührt, und Phosgen wurde dann für weitere 5 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 24 Stunden bei 100⁰C gerührt und dann abgekühlt, und die Pestsubstanz wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde eingedampft und der Rückstand in Toluol gelöst und durch eine Säule (2,5 x )0 cm) von Kieselsäure chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gemisch von Toluol und Aceton (9 : 1 Volumina; 700 ml) eluiert. Das erste gelbe Eluat wurde ge-v Wonnen, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Man erhielt 5,2 g rohes 2-Acetyl-8-chlor-phenothiazin-10-ylcarbonylchlorid,, das dann mit 3*0 g ^-Dimethylamino^-methylpropanol, in 100 ml trockenem Aceton gemischt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. 50 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Salzsäure wurden dann zugegeben, und das Aceton wurde unter vermindertem Druck (15 mm Hg) entfernt. Das wässrige Gemisch wurde mit 2n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und durch eine Säule (2,5 x J5Ö cm) von Kieselsäure unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel chromatographiert. Das erste gelbe Eluat wurde gewonnen und das Lösungsmittel entfernt, um unverändertes Ausgangsmaterial, 2-Acetyl-8-chlorphenothiazin, vom F = 229 bis 232*C zu erhalten. Die Säule wurde dann mit Xthylacetat eluiert und die gelb gefärbten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Man erhielt so 3,7 g 2-Acetyl-ö-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyloxycarbonyl)-phenothiazin in Form eines Öls, das sich allmählich verfestigte. Eine Probe von 1,0 g

.8-10/1104

wurde in 20 ml Diäthyläther gelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, um eine Festsubstanz zu liefern, die abfiltriert und.aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,5 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3>-dime thy lamino -2-me thy lpropyloxy carbonyl) -phenothiazinhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom F = 16O bis^; 164°C. ' .- - . "

Beispiel 6 . ■

Ein Gemisch von 1,0g 2-Acetyl-8-chlor-T0-(j5-chlor-2-methylpropyl)-phenothiazine, 0 g Dimethylamin und 15 ml Toluol wurde in einem verschlossenen Rohr 20 Stunden bei 110 bis 120⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt aus dem Rohr mit 20 ml Toluol herausgewaschen, und die Toluollösung wurde dann 30 Minuten bei 100°C erhitzt, um überschüssiges Dimethylamin zu entfernen. Die Toluollösung wurde dann dreimal mit je 50 ml 2n-Essigsäure extrahiert, und der pH-Wert der vereinigten sauren Extrakte wurde durch Zugabe von wässriger 10n-Natriumhydroxydlösung auf 11 eingestellt. Das erhaltene gelbe öl wurde viermal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende Schmiere wurde in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einem Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhielt 0,02 g 2-Acetyl-8-chlor-10-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin-hydrochlorid Vom F - 227 bis 228⁰C.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Acetyl-S-chlor-10-(3-chlor-2-methylpropyl)-phenothiazin wurde wie folgt erhalten:

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Ein Gemisch von 5*5 E S-Äcetyl-S-chlorphenothiazin, 5*5 g i-Brom-^-chlor^-methylpropan und 0,4 g gepulvertem Natriumhydroxyd in 20 ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 30 bis 40°C gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, in 400 ml Wasser gegossen und mit 400 ml Petroläther (Siedebereich: 40 bis 60°C) extrahiert. Der Petroläther wurde verdampft, wobei 1,1 g rohes 2-Acetyl-8-chlor-10-(j5-chlor-2-methylpropyl)-phenothiazin in Form einer gelben Schmiere erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendet wurde.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil eines oder mehrere der Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III oder der nicht-toxischen Säureadditionssalze von diesen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemässen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder parenteral verabreicht.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist bzw. sind eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermisbht. Die Zusammensetzungen können auch gemäß der üblichen Praxis zusätzliche Substanzen aufler den inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten. Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können* solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netzmittel und Suspendiermittel, und Süßstoffe, geschmacksver-

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bessernde Stoffe, Parfüms, Aromastoffe und Konservierungsmittel* enthalten. Zu erfindungsgemäßen"^usäfflniensetgungen¹ zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbier--' barem Material, wie beispielsweise Gelatine., die eine 'oder mehrere der wirksamen Substanzen mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Exeipientien enthalten. ^J ''' '"' '

■Zu festen Zusammensetzungen zur rektalen Verabreich-ung gehören Suppositorien, die in üblicher Weise !zubereitet sind und eine . oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten» '

■'_ 'X i. *;

Zu erfindungsgemäßen Präparaten ztir parenteralen Verabreichung gehören sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen* Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für'nicht-wässrige !lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylengl^kolj Poly- ' äthylenglykol, pflanzliche öle, wie"beispielsweise^^ Olivenöl, und injizierbare organische Ester/wie beispieisweise'Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien;''wie'"" beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emuigier- · mittel und Dispergiermittel, enthalten* Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien ziü^ckMitendes^; * Filter, durch Einbringen'von sterilisierenden Mitteln in"die·'"" Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch'Erhitzen '' ' sterilisiert werden. Sie können atich'in Form von' sterilen' ·■ festen ZusammensetzUhgeh hergestellt' werden,'die in sterilem Wasser'oder irgendeinem anderen' sterilen'in j izierbareh^rMedi'um unmittelbar vor ' dem Gebrauch gelöst werderi"könne'n.^: '' ^ι . "-

Der Prozentsatz ari Wirkbeständtei'l in den erf indüiig'slgemä'ßen" ·"^: ■ Zusamniense^;tzungen kann⁵ varliört' werdeni 'wobei 'eä'' erf Örde'rlich¹'^:- ist, 'däß^r dieser 'Prozentsatz¹ einen solchen; Mengettaritelr ^Sr-' ·^; stellon'sollte, daß eine' geeignete Dosierung für den- gewünscht ten thera-^eutiscrien-^fekt^erzieit^^erden^kannv"· rnehrere^lOSihheitsd6Merungsformen "etWa gleichzöitfig' vi werdend 'im- allgemeinen' sollten Idie Präparate

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0,025 Gew.-^ Wirksubstanz enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind. Für orale Verabreichung enthalten die Präparate normalerweise zumindest 0,1 Gew.-^ WirksübStanz, In der Humantherapie sollten die Zusammensetzungen zur Behandlung von Spastizität, wie oben angegeben, im allgemeinen einem Erwachsenen so verabreicht werden, daß im Fälle einer oralen Verabreichung 20 bis 150 mg Wirksubstanz (berechnet als Base) je Tag in unterteilten Dosen und im Falle einer parenteralen Verabreichung 10 bis 50 mg Wirksubstanz (berechnet als Base) je Tag, beispielsweise 10 bis 20 mg bei intravenöser Verabreichung je Tag, gegeben werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zusammensetzungen« · '

Beispiel 7

Es wurden Tabletten mit 150 mg hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielten:

2-Acety1-8-chlor-10-(3-dimethylamine-

2-methylpropyl)-phenothiazin-hydrochlorid 27,4 mg

Stärke 87,6 mg

gepulverte Kieselsäure 30 mg

Magnesiumstearat . 3 mg

30$ S

Beispiel 8

Eine Lösung zur intravenösen Verabreichung wurde wie folgt . ·. ·..-hergestellt; . - ■ . -.-: ·.-,·■.- · · <

.1,0 g 2-Acetyl~8-ehlor-10-(3!-diraethylamin;O-2-inethylpropyl)-phenothiazin-hydrachlorid wurden in .100· ml Wasser mit ,einem Gehalt von 5 % (Gewicht/Gewicht) Cremophor-EL (ein· polyoxyäthyliertes Rieinusölderiyat-Emulgiermittel) gelöst. Der pH-. ., · Wert der Lösung wurde dann durch Zugabe von. •In-Natriumhydroxydlösung auf 7>2 eingestellt. Die erhaltene Lösung, wurde in. ■ 10 ml-Ampullen in einer Menge von 5 ml Lösung je Ampulle-ein-, · gebracht. Die Ampullen wurden verschlossen und durch 30-minütiges Erhitzen bei 110⁰C ohne Verlust an biologischer-Wirk-samkeit sterilisiert. . _: ..- - . -..

Claims

Patentansprüche

1. Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

OH₂CHCHE₂N(CH₃ )₂

6 ³

in der R eine Methyl- oder Sthylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. 2'-Acetyl-Ö-öhlör-IO-O-diraethylaminb^-methyl-pröpyl)-phenothiazin und dessen Saüreaöditiltsnssaize. ' '

3. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazlnderlvaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß" ein Phencrbhiazinderivat der allgemeinen Formel

(in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und A eine Carbonylgruppe oder eine geschützte Carbonylgruppe darstellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X¹CH₂CHCH₂N(CH₃J₂

(in der X den Säurerest eines reaktiven Esters oder eine Carbaraat-, Mono* oder Di-niedrig-alkyl-carbamat- öder Diniedrig-alkyl-carbönatgruppe bedeutet) umgesetzt wird und,

3OJtTO/110 A

ORtQlNALlNSPECTBD

falls A eine gegchiitzte garbony!gruppe ist, 4ie aus dem erhaltenen produkt nach üblichen

4-, Verfahren zur Herstellung von Pheiipthia$lnderivafe§n nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eih earboxylat der allgemeinen formel ■ ■

6 -

(in der R- und A..die oben angegebenen Bedeutungen/besitzen) durch Erhitzen bei einer, T^mpe.KaJ;ur._üpej? JOD?G bis ζμ,Γ. Beendigung der Kohlendio3cy.(Jentviicklung de.earbpxyliert: wird und, falls A. eine geschützte .Carbonylgrupp^ -be4eutet>. die Sphutzgruppe, aus dem e.r.haIrenen Produki: .nach ||bliehen Methoden entfernt wird» ... .

5. Verfahren zur Herstellung vonvPhenpthiazinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, άψβ einj Fhenothiazin der allgemeinen Formel. .... .', , -\._ ....'-. , .- ·- i"

(in der R und A die oben ang^gebefieh X de.n^jSäjjire.re.st. fine-s r^a

be§it;_:zen und

amin umgese^z^ Hird,. uiid,, f§ilp .A.eiQe^gescliilfezta ist, die Schutzi-iruppe .aus.-dam erhalterjen irodukfe Methoden entfernt

6. Verfahren nach einem der Ansprüche J5 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß A als geschützte Carbonylgruppe eine Phenyliminomethylen- oder Äthylendioxymethylengruppe ist und die Schutzgruppe durch Behandlung des erhaltenen Phenothiazinprodukts mit verdünnter anorganischer Säure entfernt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Phenothiazinbase nach üblichen Methoden in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Phenothiazinderivaten nach Anspruch 1 oder 2 oder nicht-toxischen Säureadditionssalzen von diesen als Wirksubstanz, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug.

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ORlÖiMAL INSPECTS)