DE2117358B2 - 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2*-(r,3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel - Google Patents

4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2*-(r,3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel

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DE2117358B2
DE2117358B2 DE2117358A DE2117358A DE2117358B2 DE 2117358 B2 DE2117358 B2 DE 2117358B2 DE 2117358 A DE2117358 A DE 2117358A DE 2117358 A DE2117358 A DE 2117358A DE 2117358 B2 DE2117358 B2 DE 2117358B2
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Description

R'
IO
(I)
CH,- N<
R'
in der Z die -CH2-CH2- oder -CH=CH-Cruppe bedeutet und R und R' einen Alkylrest mit I bis 3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe darstellen, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Epibromhydrin der Formel II
in der R und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt der im Anspruch 1 angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 4'-Aminomethyl-spiro[dibenzo[a,d] -cycloheptadi - (oder tri-)en - 5,2'-(1 ',3'-dioxolan)]-Derivate der allgemeinen Formel I
3°
H2C-
CH-CH3Br
(II)
35
CH2-N
mit Dibenzo[a,d]cycloheptadi- (oder tri-)enon der allgemeinen Formel Hl
R'
(111)
in der Z die im Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Zinntetrachlorid in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff zu 4' - Brommethyl - spiro[dibenzo[a,d]cycloheptadi-(oder tri-)en-5,2'-(l',3'-dioxolan)] der allgemeinen Formel IV
(IV)
-CH2Br
umsetzt, dieses dann in bezolischem Medium mit in der Z die -CH2-CH2- oder — CH^CH-Gruppe bedeutet und R und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe darstellen, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, ein Verfahren zur Herstellung diener Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden an Versuchstieren untersucht, und sie zeigten dabei insbesondere sedierende, antidepressive, antiarhythmische, analgetische, Antihistamin-, Antiserotonin-, entzündungshemmende, anticonvulsive, spasmolytische, bronchodilatatorische und hypotensive Wirkungen.
In Vergleichsvcrsuchen wurden die antidepressive Wirkung und die sedativen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber zwei auf diesem Gebiet wirksamen bekannten Verbindungen geprüft.
Außerdem wurden die antiarhythmischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu einer der für die obigen Versuche verwendeten Vergleichsverbindungen und einem in der Medizin als Antiarhythmikum verwendeten bekannten Erzeugnis geprüft.
Für die Versuche wurden die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet:
Verbindung aus Tab.-Nr.
oder Beispiel		 Eingesetzt als Λ
-n(		 Z
XI/1 Maleat O -CH2-CH2-
XI/2 Maleat CH3
—N
CH3 		-CH2-CH2-
Beispiel 1 Maleat -■α , /"1LJ f'LJ
\^Γΐ2 ν^Γΐ2
XI/3 Hydrochlorid -ö '
Beispiel 2 * Maleat -€ -CH=CH-
XII/4 Maleat
Maleat.		 — N O -CH=CH-
XII/1 Maleat
Oxalat
Maleat		 CH3
/
— N
\
CH3 		-CH=CH-
XII/3 —Ν}
C2H5
— N
C2H,
I -Ö 		•
-CH=CH-
XI/5 —CH2 CH2
XI1/5 -CH=CH-
Als Vergleichsverbindungen wurden das bekannte Imipramin (5 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 10.11 - dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin) und das bekannte Amitriptylinhydrochlorid (5 - (3 - Dimethylaminopropyliden)-dibenz-[a,d](l,4)-cycloheptadien) verwendet. Ls wurden die antidepressiven und sedativen Eigenschaften, die Papaverinwirkung und antiarhythmischen Eigenschaften der betreffenden Verbindungen geprüft.
Für die antiarhythmischen Eigenschaften wurde ferner als Vergleichssubstanz das aus »Farmacologia e Tossicologia della Disopiramid«, Minerva Medica,
Bd. 21 (1970), Supplement 71, S. 3689 bis 3692, bekannte Disopyramid (Diisoproylamino-4-phenyl-2-pyridyl-2-butyramid) verwendet.
1. Antidepressive Eigenschaften
Die bei der Ptosis (Augenlidlähmung), hervorgerufen bei der Ratte durch Injektion von Reserpin in einer Dosis von 5 mg, kg i.p., nach oraler Verabreichung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen und von Amitriptylinhydrochlorid erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 11 zusammengestellt :
Tabelle II
DU Verab Verab Ab-
Untersuckle Verbindung Maus
mg/kg/ 		reichte
Dosis 		reichte
Dosis/ 		nahmc
der
p.o. I mg/k e/ Ptosis
JIO.)' 1%)
Bekannte Verbindung
Amitriptylinhydro
chlorid 270 50 0,19 25
Erfindun££gemäße
Verbindung Tab.-Nr.
XII/1 (Maleat) 500 75 0,15 65
XII/3 (Maleai) 700 75 0,10 45
XI/2 (Maleat) 750 100 0,13 50
Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antidepressive Eigenschaften aufweisen, die denen des Amitriptyllnhydrochlorids überlegen sind, da sie, angewandt in einer solchen Dosis, daß das Verhältnis der verabreichten Dosis zur DL50 höchstens gleich 0,15 ist, eine Abnahme der Ptosis von wenigstens 45% zur Folge haben, während die Ptosis nur um 25% gesenkt wird als Folge der Verabreichung von Amitriptylinhydrochlorid in einer solchen Dosis, daß das Verhältnis der verabreichten Dosis zur DL50 gleich 0,2 ist. Dieses Verhältnis der verabreichten Dosis zur DL50 zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als die Vergleich verbindungen und daher in einer weniger gefährlichen Dosis verabreicht werden können.
II. Sedative Eigenschaften
Um die sedativen Eigenschaften der zu prüfenden Verbindungen zu vergleichen, ermittelt man diejenigen Dosen einer jeder dieser Verbindungen, die der Maus verabreicht werden müssen, um eine Verminderung um die Hälfte der Motilität der unbefangenen, sich in einer mit Lichtstrahlen und photoelektrischen Zellen die Aktivität messenden Einfriedung befindlichen Maus zu bewirken.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III wiedergegeben:
Tabelle III: Sedative Eigenschaften
so Diese Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sedative Wirkung ergeben, die der von Imipramin und Axnitriptylüihydrochlorid entspricht, wobei die zu verabreichende Dosis hier aber nur einen kleinen Bruchteil der letalen Dosis beträgi.
HL Antiarhythmische Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Lage, die Refraktärperiode des Herzmuskels zu ver-
längern, was nach der in Phaimacological Review, Bd 4 (1952), S. 43 bis 84, beschriebenen Methode von D a w e s an der rechten isolierten Ohrenklappe des Meerschweinchens, spontan schlagend und elektrisch angeregt, untersucht wurde.
Zu der nachfolgenden Tabelle IV sind die DE35-Werte verschiedener geprüfter Verbindungen aus dem Dawes-Test zusammengestellt.
DU,
Aclimelne		 1)1-..,
DI.,
Untersuchte Verbindung MiIUN
mg kg		 DU* I
mg kg
p.o. P-'1-
Bekannte Verbindungen 0.2
Imipramin 500 100
Amitriptylinhydro 0.19
chlorid 270 50
irfindungsgemäße
Verbindung aus Tab.-Nr. 0.16
Beispiel 2 (Maleat) 425 70 0.09
XI1/5 800 75 0.13
XIl/1 500 65 0.09
XII/3 700 65
60
Untersuchte Verbind nut. Tabelle IV * Malis _. DE35 Dl·,,
1 ir*
20 -- mg kg •is; ml DU.
p.O.
Bekannte Verbin
dungen
Imipramin 500 unwirk __
25 sam
Disopyramid 480 5 0.10
Erfindungsgemäße
Verbindung Tab.-Nr.
Xl/2 750 1 0,01
3° Beispiel 1 (Maleat) 1400 1,5 0.01
Xl/5 5CtO 0,5 0,01
35
*) DIi50: Dosis, die die Motilität von in einen die Aktivität messenden Käfig gesetzten Miiusen auf die Hälfte reduziert.
Diese Tabelle zeigt unmittelbar, daß die erfindungsgemäßer. Verbindungen zehnmal wirksamer sind als das Disopyramid.
Aus den durchgeführten Versuchen geht hervor, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen
a) stärker ausgeprägte antidepressive Eigenschaften als Amitriptylinhydrochlorid bei geringerer Toxizität,
b) eine sedative Wirkung, die der des Amitriptylinhydrochlorids und des Imipramins überlegen ist. und
c) eine anliarhythmische Wirksamkeit aufweisen, die das Imipramin nicht besitzt und die selbst der des bekannten Antiarhythmikums Disopyramid überlegen ist.
Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Depressionen, vor allem bei gemeinsamem Auftreten mit Herzarhythrnie geeigneter sind als die betreffenden bekannten Verbindungen.
Weiterhin wurden noch einige andere Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.
IV. Analgelische Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen bei oraler Verabreichung an Mäuse die Anzahl der auf eins intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon folgenden Schmerzkrümmungen bzw. -zuckunucn vermindern.
Die hierbei mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Vei Suchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Verbindung aus Tab.-Nr. Dosis
oder Beispiel I mg ku p.o
XI/1 (Maleat) 50
XI/2 (Maleat) 25
Beispiel 1 (Maleat) 150
XI/3 Hydrochlorid 150
XI/4 (Maleat) 50
Beispiel 2 (Maleat) 50
XI1/4 (Maleat) 110
XII/5 (Maleat) 80
XII/1 (Maleat) 37
XII/3 (Maleat) 90
Schul/'-
uirkunu.
65 80 70 40 75 50 50 50 50 50
V. Antihistaminwirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei intravenöser Verabreichung dem bronchokonstriktiven Effekt von intravenös injiziertem Histamin ent gegenwirken, der durch den Test nach H. K ο η ζ e 11 und R. R ö s s 1 ε r , Arch. Exp. Pathol. Parmak., Bd. 195 (1940), S. 71 bis 74, ermittelt wird. Die hierbei mit einigen Verbindungen erzielten Ergebnisse an Meerschweinchen sind in der nachstehenden Tabelle VI aufgeführt.
Tabelle VI
Verbindung aus Tab.-Nr.
oder Beispiel
Beispiel 2 (Maleat) XII/4 (Maleat) XII/1 (Maleat) XII/3 (Maleat)
ED51, (Antihistaminwirkung) mg kg i.v.
0,8 2,5 0,35 1,7
VI. Antiserotoninwirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen bei intravenöser Verabreichung bei Meerschweinchen üen bronchokonstriktiven Effekten von intravenös injiziertem Serotonin, die durch den Test nach H. K ο π ζ e t t und R. R ö s s 1 e r . Arch. Exp. Pathoi. Parmak.. Bd. 195 (!940). S. 71 bis 74. ermittelt werden, entgegenzuwirken.
Die hierbei mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten Versuchsergebnisse sind .ius der nachstehenden Tabelle VIl zu ersehen.
Tabelle VIl lAnliseroloninu n k ιιημΙ
i
Verbindungen im·* l.ih-Nr : 		El)... mc kj! ι *
oder Beispiel ; 0.40
Beispiel 2 (Maleat) j 0.25
XII/4 (Maleat) ; 0,35
XII/I (Maleat) j !.40
XU/3 (Maleat) i
VII. Entzündungshemmende Wirkung
Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen tritt in einer Verringerung bzw. Verkleinerung der durch subeutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carraghenin. bei der Ratte hervorgerufenen lokalen Ödeme nach oraler Verabreichung in Erscheinung.
Die hierbei in einer Dosis von jeweils 150 mg/kg ίο p.o. erzielten Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle VIII ersichtlich.
Tabelle VIII
Verbindungen aus Tab.-Nr
oder Beispiel
XI/4 (Maleat) Beispiel 2 (Maleat) XII/5 (Maleat) XII/1 (Maleat) XII/3 (Maleat)
Verringerung
der Ödembildung
40% 45% 50% 55% 45%
VIII. Anticonvulsive Wirkung
Bei präventiver oraler Verabreichung vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Maus die durch subeutane Injektion von Nikotin, Eserin und mittels Elektroschock hervorgerufenen tonischen Convulsionen und die hierdurch ausgelöste Mortalität.
Die erzielten Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle IX zu ersehen.
Tabelle DC
Verbindungen aus Tab-Nr
oder Beispiel
Beispiel 2 (Maleat) XlT '4 (Maleat)
XII 5 (Maleat)
XII 1 (Maleat)
XII 3
Verabreichte
Dosis,
mg Tig p.o.
75
150
75
75
7S
Schulzwirkung gegen
Nikotin
100%
100%
100%
100%
Eserin
50%
100"
Elektroschock
90%
IX. Spasmohtische Wirkung
In der nachstehenden Tabelle X ist die spasmolyti. sehe Wirkung einiger erfindungsgemaßer Verbindün gen mit der Wirkung von Imipramin und Amitriptylir verglichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unc die bekannten Verbindungen wirken der spasmogener Wirkung von Bariumchlorid entgegen, wenn sie zun Nährmedium eines isolierten Zwölffingerdarmstück:
der Ratte zugesetzt werden. Die untersuchten Ver bindungen zeigen auch eine atropinartige spasmolyti sehe Wirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle > zusammengestellt.
409533/44«
Tabelle X
10
Geprüfte Verbindungen trfmdungs-
gemäße Ver
bindungen		 R —n/ CH3 Z Form Ul.,,,.
Maus
mg kg p.cv		 Papiiv
vg ml		 erinwirkiing
UK,,, IJI.,,,		 Atro|
Ul-M,
ng, ml		 inwirkiing
UK,,, I)L51,
Tabelle XI/1 -N
\
R'		 -1Q
-nQ -CH2-CH2- Maleat
Tabelle XI/2 -O
CH3 CH2 CH2 Maleat 800 1,25 1,5 10"6
Beispiel 1
Tabelle XI/3 -CH2-CH2- Maleat 750 0,6 S-IO-7
Bekannte Ver
bindungen
Imipramin
Amitriptylin		 -CH1-CH,- Hydro-
chlorid
Hydro-
chlorid		 1400 1,0 7-10-7 0,5 3.5-10-7
1400 2,5 2 10"7 2,5 2 10-7
500
270		 0,55
0,3		 1· 10"6
1 · 10"6 		0,65
0,45		 1,5· KT6
1,5 · ΙΟ"6
Aus der Tabelle X geht hervor, daß die geprüften *rfindungsgernäßen Verbindungen, verglichen mit den bekannten Verbindungen, eine höhere Papaverin-Wirkung und eine gleich gute oder höhere Atropinwirkung haben.
X. Bronchodilatatorische
(bronchienerweiternde) Wirkung
Intravenös injiziert können die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Meerschwein der durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen Bronchokonstriktion, bestimmt nach der Methode von K ο η ζ e 11. entgegenwirken.
Beispielsweise ergibt eine Injektion der Verbindung in Tabelle XI. Nr. 2 eine Inhibierung von 100%.
XII. Hypotensive Wirkung
Bei intravenöser Injektion rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der anästhesierten Ratte eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.
Beispielsweise senkt die Verbindung Nr. 2 der Tabelle XI in einer Dosis von 1 mg/kg/i.v. den arteriellen Druck bei der anästhesierten Ratte während mehr als 40 Minuten um 50%.
Die 4' - Aminomethyl - spiro[dibenzo[a,d]cycloheptadie-(oder tri-)en-5,2'-(r,3'-dioxolan)]-Derivate und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze der allgemeinen Formel T werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Epibromhydrin der Formel II
H2C CH-CH2Br
mil Dibenzo[a.d]cytoheptadi-(oder tri-)enon der allgemeinen Formel III
(III)
in der Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, in Gegenwart von Zinntetrachloric in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff zu 4' - Brommethyl - spiro[dibenzo[a,d]cycloheptadi
(oder tri-)en-5,2'-(l',3'-dioxolan)]derallgcmeinen Formel IV
(IV)
OJC
O O
1 L CH2Br
umsetzt, dieses dann in benzolischem Medium mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V
HN
R'
(V) ,5
in der R und R' die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
Vorzugsweise wird die Base der allgemeinen Formel I in das Maleat übergeführt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4'-Pyrrolidinomethyl-spiro[dibenzofa,d]cycloheptadien-5,2'-(l',3'-dioxolan)] und dessen Maleat
Es werden 62 g Dibenzocycloheptadienon und 50 g Epibromhydrin in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf man das Gemisch auf 5° C abkühlt und dann langsam 11 g Zinntetrachlorid, gelöst in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzugibt. Man beläßt das Gemisch dann 3 Stunden bei der gleichen Temperatur, alkalisiert hierauf das Gemisch durch Zugabe von Natronlauge und wäscht anschließend die organische Phase mehrmals mit Wasser. Dann engt man die organische Phase ein und kristallisiert hierauf den erhaltenen Rückstand aus Isopropylalkohol um. Man erhält in 80%iger Ausbeute, bezogen auf Dibenzocycloheptadienon, 4' - Brommethyl - spiro[dibenzo-[a,d]cycloheptadien-5,2'-(l',3'-dioxolan)] vom F. 700C. Das Produkt enthält weniger als 1% Dibenzocycloheptadienon.
6 g des oben erhaltenen 4'-Brommethyl-spiro-[dibenzo[a,d]cycloheptadien - 5,2' - (1 ',3' - dioxolane)] werden in 10 ml Benzol gelöst, worauf man 5,3 g zugibt. Man erhält das Reaktionsgemisch unter Ruhren 8 Stunden unter Rückfluß am Sieden. Dann kühlt man ab. wäscht die benzolische Lösung mit Wasser und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. wobei man als Rückstand das 4'-Pyrrolidinomethylspiro[dibenzo[a,d]cycloheptadien - 5.2' - (1 .3' - dioxolan)] in Form eines Öls erhält, das über eine anschließende Salzbildung gereinigt werden kann.
Das oben erhaltene 4'-PyrroIidinomethyl-spiro[dibenzo[a,d]cycloheptadien-5.2'-( 1 \3'-dioxolan)] wird in 75 ml Aceton gelöst und die Lösung mit der berechneten stöchiometrischen Menge an Maleinsäure versetzt. Dabei fällt das Maleat aus. Die Verbindung wird in üblicher Weise isoliert. Man erhält das Maleat vom F. 152°C in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
Gewichtsanalyse in % für C26H29NO6:
Berechnet .. C 69.16. H 6,47. N 3.10%;
gefunden ... .C 69.36. H 6.45, N 3.27%.
Beispiel 2
4'-Pyrrolidinomethyl-spiro[dibenzo[a,d]cycloheptalrien-5,2'-(r,3'-dioxolan)] und dessen Maleat
In einem 250 ml fassenden, mit einem Rührer, einem Kühler, einem Thermometer, einem Calciumchloridrohr und einer Zugabevorrichtung ausgestatteten Reaktionsgefäß löst man 0,1 Mol Dibenzocycloheptatrienon in 100 ml Chloroform und versetzt die Lösung mit 3,7 g Zinntetrachlorid. Dann gibt man innerhalb von 4'/2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 18 und 200C 30 ml (0,122 Mol) Epibromhydrin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird dann mittels einer Lösung von 6,65 g Natriumhydroxid in 16,6 ml Wasser hydrolysiert. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der gebildete Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das 4'-Brommethyl-spiro[dibenzo[a,d]cycloheptatrien-5,2'-(l'.3'-dioxoIan)] vom F. 138' C in einer Ausbeute von 62% der Theorie.
0,1 Mol des oben erhaltenen 4'-Brommethyl-spiro-[dibenzo[a.d]cycloheptatrien - 5,2' - (1 '-,3' -dioxolane)] und 0,5 Mol Pyrrolidin werden in einem 500 ml fassenden, mit einem Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgestatteten Reaktionsgefäß in 100 ml Benzol gelöst und das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann dampft man zur Trockene ein, behandelt den Rückstand mit 50 ml 2 η-Natronlauge und 150 ml Essigsäureäthylester. Dann wird die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich eingedampft. Das beim Eindampfen erhaltene kristalline Produkt wird mit 50 ml 2 η-Salzsäure und 250 ml Essigsäureäthylestei behandelt. Hierauf wird die wäßrige Phase mit 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und diese mit 600 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird dann getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält das 4'-Pyrrolidinomethylspiro[dibenzo[a,d]cycloheptatrien - 5,2' - (1 ,3' - dioxolan)] vom F. 104.50C in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Gewichtsanalyse in % für C22H23NO2:
Berechnet .. .C 79,25, H 6.95. N 4,20%;
gefunden ... .C 78,98, H 6.91, N 4,29%.
Das oben erhaltene 4'-Pyrrolidinomethyl-spiro-[dibenzo[a,d]cycloheptatrien - 5,2' -(l',3' - dioxolan)] wird mit der äquivalenten Menge an Maleinsäure in einem Äther-Aceton-Gemisch (6:1) versetzt, wobei pro 0,05 Mol der freien Base und 0,05 Mol Maleinsäure 350 ml des vorgenannten Äther-Aceton-Gemisches eingesetzt werden. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Pyrrolidinomethyl - spiro [dibenzo [a.d] cycloheptatrien-5.2'-U'.3'-dioxolan)]-maleat vom F. 149.5 C in einei Ausbeute von 66% der Theorie.
Gewichtsanalyse in % für C26H27NO6:
Berechnet .. C 69.47. H 6,05, N 3,12%;
gefunden ... .C 69.37. H 6.22, N 3,29%.
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode wer den unter Verwendung der entsprechenden Reaktion» komponenten die in den nachstehenden Tabellen X und XII aufgeführten Verbindungen hergestellt.
CH,-N
R
/
— Ν
\
R'		 Sab. Summenformel I-ormel-
jicwicht		 R' Aus
beute
(%)		 be rc
C		 chnel (
H		 lenient;
%)
N		 ra na I ysi
gcfi
C		 indcn I
H		 ■-<■)
N
Ver
bin
dung
Nr.		 -ο Maleat C27H31NO6 465,53 Schmelz
punkt
( Cl		 60") 69,66 6,71 3,01 69,63 6,55 3,14
1 -N(CHj)2 Maleat C20H23NO2
C24H27NO6 		309,39
425,46		 128 45«)
65b)		 77,65
67,75		 7,49
6,40		 4,53
3,29		 77,63
67,55		 7,61
6,31		 4,73
3,39
2 -O HCl C24H30ClNO2 399,95 72
130		 35') 72,07 7,56 3,50 72,04 7,70 3,50
3 —Ν Ο Maleat QoH29O7 467,5 215 50·) 66,79 6,26 3,00 65,92 6,40 3,19
4 -N(C2H5), Oxalat C24H29NO6 427,4 124 72·) 67,43 6,84 3,28 67,28 6,72 3,22
5 155
") Bezogen auf Dibenzocycloheptadienon.
*) Bezogen auf die freie Base
Tabelle XII
CH,-N
R'
Ver
bin
dung
Nr'		 R
-N
\		 -N \
C3H7 		Form Summenformel Mole
kular
gewicht		 Schmelz
punkt		 104
145		 Aus
beute		 E
berechnet (		 H lcment aranalyse
gefunden (%)		 H N 4.1
3.1
R -ö I C) 136
P" 		(%) C 6,89 N C 6,92 4,69 4.1
3.2
CH3 — N O Base C20H21NO2 307,38 132 96
140		 75") 78,15 4,56 78,27 4.0
3.C
1 —Ν
\
CH3 		-O 5,95 5,81 3,46
C3H7 Maleat C24H25NO6 423.45 153.5 96b) 68,07 3,31 67,91
8.04 7QQ \ 4.0:
2 Base C24H29NO2 363.48 *) 42") 79.30 7.2,
6,31		 3.85 79.04
70")
72")		 — .._..
79.50
69.96		 6.64
5.85		 .. .
4.03
3.02		 79.37
70.02		 7,01
6.32
3 Base
Maleat		 C23H25NO2
C27H29NO6 		347.44
463.51		 85")
94")		 75.62
67.08		 7,53
6,54		 4.01
3,01		 75.42
67,10		 6,56
6,89
4 Base
Maleat		 Q2H23NO3
C26H27NO7 		349,41
465,48		 65«)
97b)		 79.74
70.42		 3,88
2.93		 79.48
70.23		 7.53
6.43
5 Base
Maleat		 C24H27NO2
C28H31NO6 		361.46
477.54
•ι Siedepunkt: 225°C bet 0.1 mm Hg.
"I Bc70gen auf Dibenzocycloheptatrienon.
"i Bezogen auf die freie Base.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Migräne-, Eiageweide-, Entzündungs- und anderen Schmeixen, von Vascularspasmen mit und ohne Hypertension, von Asthma und entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen der Atemwege sowie von Epilepsie, nervösen Störungen, Reizzuständen und Depressionen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für eine orale Verabreichung in Form von Tabletten,
Dragees odsr Kapseln mit einem Wirkstöffgehalt von 10 bis 4GO mg <1- bis 5mal täglich), rektal in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 200 mg (1- bis 2mal täglich) und parenteral in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 100 mg (1- bis 2mal täglich), entweder in Form der freien Base oder als pharmakologisch nicht giftiges Salz, neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

Claims (1)

  1. einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V
    Patentansprüche:
    L 4' - Amjnomethyl - spiro [dibenzo [a,d] cycloheptadi-(öder tri-)en-5^'-(r,3'-<iioxolan)>Derivate der allgemeinen Formel I
    HN
DE2117358A 1970-04-15 1971-04-08 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel Expired DE2117358C3 (de)

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