DE2225245C3

DE2225245C3 - (b,e)-Dibenzoxepin-ll-spiro-2'-0'3'-dioxolan)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2225245C3
Application number: DE2225245A
Authority: DE
Inventors: Albert-Yves Le St. Maur Cloarec; Jeannine Chatou Yvelines Eberle Geb. Crouzet; Claude Paris Fauran; Bernard Meudon La Foret Hauts-De-Seine Pourrias; Cuy Paris Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-05-28
Filing date: 1972-05-24
Publication date: 1978-11-02
Also published as: IL39496A0; AR192786A1; US3845046A; JPS5218196B1; DE2225245A1; LU65380A1; CA989404A; CH532034A; IL39496A; DE2225245B2; IT1052682B; AU465949B2; BE783499A; SU420174A3; SE373583B; AU4278872A; NL7207229A; GB1359951A; CS181224B2

Description

in Gegenwart von Zinntetrachlorid iimscl/l und das erhaltene 4'-Hronimeihyl-(b,e)dibi:n/(>xepin-I l-spiro-2'-U',3'-diox(>lan) der allgemeinen Formel IV

(IV)

O O

^! ^[ CH₂ Hr in iler / die vorstehend angegebene Hctleuliinj! h:il.

mit einem Amin der allgemeinen Formel V

H N

(V)

R'

in der Z ein Wasserstoffatom und R und R' jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexamethylenimine- od«:r N'-substituierte Piperazinogruppe darstellen, wobei die Piperazinogruppe am N'-Atom durch eine gegebenenfalls eine oder zwei Hydroxylgruppen enthaltende Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminocarbonylmethylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist und die gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom zum Pyrrolidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminoring verbunden sind, oder in der Z die Methoxygruppc oder ein Chloratom bedeutet und R und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidine-, Morpholino- oder Hexamelhyleniminogruppe darstellen, und deren pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 6H-(b,e)-Dibenzoxepin-11-on der allgemeinen Formel Il

III)

in der Z die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, mil Epibromhydrin der Formel III

in der R und R' die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

3. Arzneimittel mit einem Gehalt einer Verbindung nach Anspruch I neben üblichen, inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft (b,e)-Dibenzoxepin-i i-spiro-2'-( I ',3'-dioxolan)-Derivate der allgemeinen Formel I

(ΊΙ,Ν

in der Z ein Wasserstoffatom und R und R' jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexamethylenimine- oder N'-subsütuicrte Piperazinogruppe darstellen, wobei die Piperazinogruppe am N'-Atom durch eine gegebenenfalls eine oder zwei Hydroxylgruppen enthaltende Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminocarbonylmcthy !gruppe, die am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit I bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und die zusammen mit dem Stickstoffatom zum Pyrrolidino-, Morpholino- oder HeXtimclhylcniminoring verbunden sind, oder in der Z die Mcthoxygrurpe oder ein Chloratom bedeutet und R und R' eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Hcxamethylcniminogruppc darstellen, und deren pharmakologisch verträglichen Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen im Tierversuch analgetische, analeptisch-respiratorische, antitussivc, bronchodilatorischc, entzündungshemmende, spasmolytischc, vasodilatorischc, hypotonische, antihistaminischc, atropinischc, neuroleptische, beruhigende, sedative, diuretische und die Kapillarpermeabilität verändernde Eigenschaften.

In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung gegenüber bekannten Verbindungen, u. a. solchen der DE-OS 21 17 358, geprüft.

I. Analgetische Wirkung

Die untersuchten Verbindungen, die Mäusen oral verabreicht wurden, verringern die infolge der intraperitonealen Injektion von Essigsäure auftretenden Schmerzstreckungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wirksame schmerzstillende Mittel sind und die dem bekannten Salicylsäureester überlegen sind, da der therapeutische Index (verabreichte Dosis/DL_5lt) in jedem Fall günstiger als beim Saücylsäureester ist.

Tabelle I

(analgetische Wirkungen)

Verbindung ans Tab.-Nr. Korm

DU, lMäu>e|

(my/kg/p .ii.|

DlIM

(ιυμ/kt! ρ ι) ι

Wirkung

Vera Ii reichte Dom»

DU,

Salicylsaurc-	M u lea t	7(1»)	KMl	50	1/7
cssigcster	Maleat
Xl/I	Maleat	400	40	7X	I K)
XI/3	Hydrochlorid	5(M)	50	92	I'll)
Xl/4	Dimaleal	I 5(M)	KM)	S 5	I/IS
XI/5	Dimaleat	I 2(K)	KM)	7S	1/12
Xl/12	Dimaleat	I 600	KM)	65	1/16
XI/13	Dimaleat	I SOO	100	56	I/IS
XI/! 1	Dimaleat	2(KK)	KK)	75	1/20
XI/IO	Dimalc.Ll	I KM)	K)O	68	I/I I
XI/15	Dimaleat	3 4(K)	KK)	X2	1/34
XI/8	Dimaleat	950	KM)	73	1/9.5
XI/6	Oxalat	475	50	57	1/9.5
XI/7	Oxalat	I 5(K)	KM)	63	1/15
XIII/3	Oxalat	I 4(K)	KM)	50	1/14
Xlll/I	Oxalat	550	50	Sl)	l/M
Xl 11/2	Oxalat unlöslich	KMM)	KM)	64	l/K)
XIII/5	Oxalat	3 (KK)	MK)	63	I /30
XI11/4	Base	»2 (KM)	KM)	74	»-1/20
Xll/I	Oxalat	675	50	65	1/13.5
XII/2	Dimaleat	I 3(K)	KK)	55	1/13
XII/3	KKK)	KM)	61	1/10
XI/9	2 5(M)	KK)	47	1/25

M. Analeplisch-respiratorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I) können, intravenös beim betäubten Meerschweinchen angewandt, der durch Morphin hervorgerufenen Atmungsdepression entgegen wirken.

Die für drei dieser Verbindungen erhaltenen Ergebnisse bei einer Verabreichiingsdosis von 2,5 mg/kg/i. v. sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt:

Tabelle II	Slciiicrun; der Λιηιι	ιημ-Ικ-,,.κ·!!
Verbindung ;ius Tabelle Nr	Iniensliäi	t i.iuci
	l"»l	(min)
	35	>2()
XlI 1/4	75	30
XI11/2	70
XIIf'5

III. Aniiiiissiu Wirkung

Die mlraduodenal vciabreichten Verbindungen vermindern den durch Rcj/ung des oberen l.arynx-Neivs hervorgerufenen Husten bei der betäubten Katze. Die lifebnisse sind in der nachfolgenden Tabcüc III zusammengestellt. Daraus ist ersichtlich, daß die erh'nilungsgemäßc Verbindung Nr. X1/37wurcin.cn schlechteren DL₅₍,-Wcrl als die Vergleichssuhslanz aufweist, jedoch bei der halben gegebenen Dosis wesentlich höhere Wirkung aufweist, so daß ihr WirkungsktuTfizicnl erheblich größer ist.

Tabelle III
(antitussivc Wirkungen)

V Cl bliultltlt:

Pholcodin

(bekannt)

Beispiel

I urn!

Maleal

Dl -,.	I)OVlV	Ami
		Wit-
Ims: ki· ρ ι	".I Ulli: k■· i.d'l	l" 1
1250	60	50
700	30	75

IV. Hroncluulilatorische Wirkung

Intravenös injizieit können die Verbindungen der Iormei (I) der beim Meersphweinchcn durch intravenöse Injektion von Acctylcholin hervorgerufenen und nach der Methode von K ο η ζ e 11, Arch. Exp. l'ulhol. Pharmakol. 1950, 195, 71, 74 ausgewerteten Zusammenziehung der Bronchien entgegenwirken.

So inhibiert die Verbindung Nr. I der Tabelle Xl mit einer Dosis von 500 [ig/kg'i. v. die Zusammenziehung der Bronchien um 50%.

V. Entzündungshemmende Wirkung

Die Wirkung zeigt sich durch eine Verminderung des lokalen Ödems bei der Ratte, das durch subkutane Injektion des eine Entzündung hervoirufenden Carraghenins erzeugt wurde bei der oralen Verabreichung erfindun^sgcmäßer Verbindungen der Formel (I). Die mit einigen dieser Verbindungen s me. mit einigen aus der DE-OS 2i 17 358 bekannten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt. Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens dieselbe Wirk'.ng wie die bekannten Verbindungen aufweisen. jedoch in jedem F^;all einen besseren Wirkungskocffszienten besitzen.

Tabelle IV

Dl .,,	(!•p.	■>.\|	Verabreichte	ι	Kl tll	VcrabreiehlL·	Dosis	Vermindern!!
		Dosiv					dev !Wims
Hill! k		miü kü ρ ο ι			Dl,,,		(%l

I !nlersuchtc Verbindung
aus Tabelle Nr.

XIII,-3 MOO

XII l/l 550

XIII/2 KKK)

Xl 11/5 3(KK)

Verbindungen gemäß der
DI-OS 21 17 358 dortige
Tabelle bzw. Beispiel

Tabelle I Nr. 69 296 I 5(K)

Beispiel 2 425

Tabelle Ii Nr. 70 303 S(K)

Tabelle I Nr. 69 197 360

Tabelle Il Nr. 70 315 7(K)

Oxalal
O\alat
Oxalal
Oxalat

Maleal
Maleal
Maleal
Maleal
Maleal

7	IO '	50
9	- 10 -	55
10	• 10 ²	65
3.	3 · 10 ²	50

10- K)"²
35 · 10 ²
IK- 10 ²
40 ■ 10 ²
21 - ΙΟ"²

40
45
50
55
45

Vl. Spasmolytische Eigenschaften

Die Verbindungen der I'ormcl (I), in das Ubcrlebensmilicu eingebracht, können der zusammenziehenden Einwirkung von Bariumchlorid auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte entgegenwirken.

Beispielsweise ist die DIi₅₀ der Verbindung Tabelle λΙΙΙ'4: 25 ng pro ml des tiberlcbensmilicus und für die Verbindung ΧΙΙΙΊ: 2.5 μμ ebenfalls pro ml des Uberlebcnsmüicus.

Die mil einigen crfindungsgcmüßcn Verbindungen erhaltenen Ergebnis·.' sind in der folgenden Tabelle V zusammen ucslcllt.

Tabelle V

Verbindung mis In' -Ni oder Heivpiel

Beispiel (Malcat)
Xl 2
XI I
Xl 3
X1/5

Spasmolylisthc Akliviial

in Vielfachen

des

2.5
IO
14

1.5

VII. Vasodilalorische Wirkung

Tabelle VIII

Die Verbindungen der Formel (I) können den [Durchsatz der Koronargcfäßc des isolierten Herzens des Meerschweinchens erhöhen, wenn sie der I'erfusionsflüssigkcil dieses Organs zugesetzt werden.

So erhöhen mit einer Dosis von 2.5 [ig ml in der Pcrfusionsfiüssigkcit die Verbindungen der Tabelle XI/2. Xl'5 und XI I den Durchsatz des Herzens jeweils wn 85%. 40% und 70%.

VIII. Hypotonische Wirkung

Intravenös bei der betäubten Ratte verabreicht, rufen die Verbindungen der Formel (I) eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor. Die mit einigen erfindungsgemäKen und einer aus der DI-OS 21 17 35X bekannten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Vl zusammengestellt.

Tabelle Vl

	Dl .,.	Verab	Reduktion	des	I).Hier
		reichte	Artericiulrucks	(mini
		Dosis
			Intensität
	I mg ki.·	imi! k ι:	l"nl
	ρ o.i	I 1.1
Untersuchte				>30
Verbindungen				>45
aus Tabelle Nr.				>45
XlII 3	1 400	1.5	55	>50
XIII 4	2 000	1	40
XIIl 2	1 000	I	50
XIII 5	3 000	1	60
Aus DT-OS
21 17 358
bekannte				40
Verbindung der
Tabelle I
Nr. 69 257	750	1	50

Tabelle VII

Untersuchte Verbindung
aus Tab.-Nr.

XIII/3
XIII/4
XIII/1
ΧΠΙ/2

Anlihistamin-DE^

1,25
2.5
1,25
1,5

Die gegenüber Mepyraminmaleat als Vergleich erzielte Wirkung ist in der folgenden Tabelle VIII angeeeben.

I iilersiuhle Verbindung
jus labeile Nr oder Heispiel

Beispiel (Maleall
XI/2

Xl I

IX. Antihistamin-Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I) können im überlebcnsmilieu der kontrahierenden Wirkung des Histamin-Hydrochlorids auf das isolierte Ilcum des Meerschweinchens entgegenwirken. Die Prüfung erfolgte gemäß R. M a e η u s, Pflügers Arch. ges. Physiol.. 1902. 102. S. 123^und349.

Die DE₅₀ von einigen geprüften Verbindungen ist in der folgenden Tabelle VII angegeben: Aiililiisiiimin-AkliMliii

■ Mepuaminmaleat

20 I

Mepuammmaleat

. Mepsramiiinialeiit

Xl 4

M ep > ram in ma lea I

X. Λ tropi neigen schäften

Die Verbindungen der Formel (Ii können im l'beriebetismiiiuu lici kutiiiciniLiCndcTi Wirkung c'cs Acctylcholins auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte entgegenwirken.

Beispielsweise ist die DF_5n der Verbinclungen der Tabelle XIIII und XIiI 2 1.25 _:.x ml bzw. 0.75 _;,g ml.

Xl. Neuroleptische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I) können oral angewandt bei der Maus Katalepsie hervorrufen.

So löst die Verabreichung von 50 mg kg p. o. der Verbindung aus Tabelle XIII I bei 50"o der behandelten Mäuse Katalepsie aus.

XII. Beruhigende Eigenschaften

Oral verabreicht können die Verbindungen der Formel (I) die bei der Maus durch elektrische Reizung ausgelöste Aggressivität inhibieren.

Eine Inhibierung wird durch Verabreichung von 25 mg kg'p. o. der Verbindung aus Tabelle XIII I erreicht.

XIII. Sedative Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I). oral der Maus verabreicht, vermindern die Zahl der Erkundungen im Fluchtraum ebenso wie im Aktivitätsmeßraum mit Lichtbündeln und photoelektrischen Zellen und induzieren die Narkose bei einer Behandlung mit Penthiobarbital in einer infrahypnotischen Dosis (30 mg kg i. p.).

Die mit einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IX angegeben:

Tabelle IX	60	XIII/1	Verab	Verringerung der Zahl	50%	Ver-
Untersuchte			reichte	der Erkundungen	37%	stärkunc
55 Verbindung	⁶⁵ XIII/4	Dosis		25%	des
aus Tab.-Nr.	XIII/2			35%	Penthio-
	XIII/5				barbitals
		(mg/kg/	im imAkti-
	pol	Flucht- vitäts-
		raum meßraum
15	50%
16		50%
25
100
100
100

XIV. Diurctischc Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I), oral bei der Maus gleichzeitig mit einem Volumen von I ml isotonischcr Nalriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht verabreicht, können eine Steigerung des Volumens des ausgeschiedenen Urins gegenüber Vergleichstieren hervorrufen, wobei dieses Volumen über 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen wird.

Diese Steigerung beträgt 50% nach der Verabreichung von 20 mg/kg/p. o. der Verbindung aus Tabelle XIII I oder XIII 5.

XV. Die Kapillarpermeabilität
verändernde Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen bei oraler Verabreichung die bei Meerschweinchen durch intradcrmale Histamininjektion ausgelöste Stei-...*..,,«.. A^w V »rsiliot-normfitikilit!!! hpruH^ncpl7Pn Dir

Bewertung erfolgte nach Müller und T a u f e r. Proc. Soc. Exper. Biol. Med.. 1944, 57. 261.

Beispielsweise senkt die Verbindung XI/3 bei einer Dosis von 70 mg/kg'p. o. die Kapillarpcrmcabilität um 50%.

In der folgenden Tabelle X sind Toxizitäten für einige der geprüften Verbindungen angegeben. (Die lethalen Dosen wurden nach der Methode von Miller und Tainter. Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, S. 261 errechnet.)

Tabelle X	Verabreichte Dosis	Sterblichkeit
Verbindung Nr.		in °n
	imc ki; p. öl
	700	-50
XI 3	300	= 50
XI 2	1 550	-50
XI/5	400	= 50
XIl	500	-50
X1/4	1200	= 50
XI/6	1400	= 50
XIII/3	2000	0
XI1I/4	550	= 50
XIII/1	1000	= 50
XI11/2	3000	= 50
XIII/5

400 mg des Wirkstoffs (I bis 2 pro Tag) verabreicht werden.

Die (b.e) - Dibenzoxepin - 11 - spiro - 2' - (I ',3' - dixolan)-Derivatc und deren pharmakologisch verträglichen Salze der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 6H-(b,e)-Dibenzoxepin-l 1-on der allgemeinen Formel Il

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Wirkungen z. B. zur Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, respiratorischen Insuffizienzien, Husten, Asthma, Allergie, von Ödemen, Eingeweide- und Gefäß-Spasmen, hohem Blutdruck, Kreislaufinsuffizienzien, gastrischer Ubersekretion, Angstzuständen, Neurosen, Psychosen, Depressionen und Störungen der Kapillarpermeabilität.

Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln mit einem Gehalt von 25 bis 400 mg des Wirkstoffs (1 bis 5 pro Tag), in Form von Tropfen in einer Dosierung von 0,1 bis 2% (30 bis 100 Tropfen dreimal pro Tag) und in Form von Sirup mit einer Dosierung von 0,1 bis 2% (2 bis 6 Löffel pro Tag), parenteral in Form von Injektionsampullen mit 1 bis 150 mg des Wirkstoffs (1 bis 2 pro Tag) und rektal in Form von Suppositorien mit einem Gehalt von 25 bis

in der /. die oben angegebenen Bedeutungen besit/t. mit Epibromhydrin der Formel IM

C)

ClI, CU CU, Br

in Gegenwart von Zinntetrachlorid umsetzt und das erhaltene 4'-Brommethyl-(b,e)-dibenzoxepin-l l-spiro-2'-(l',3'-dioxolan) der allgemeinen Formel IV

(IV)

CH₁ Br

in der Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V

(V)

in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Beispiel

4'-Pyrrolidinomethyl-(b,e)-dibenzoxepin-ll-spiro-2'-(l',3'-dioxoIan) und dessen Maleat

Zu einer Lösung von 0,3 Mol 6 H-(b,e)-Dibenzoxepin-11-on und 12,2 g Zinntetrachlorid in 300 ml Chloroform, die auf 15° C gekühlt wird, gibt man in ungefähr 5 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 20° C eine Lösung von 0,36MoI Epibromhydrin in 100 ml Chloroform. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50 cm³ lOn-Natriumhydroxidlösung behandelt, hierauf die organische Phase abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und dann destilliert. Man erhält das 4'-Brommethyl-(b,e)-dibenzoxepin-l l-spiro-2'-(l ',3'-dioxolan) als Rohprodukt in einer Ausbeute von 52%.

33 g des oben hergestellten 4-Brommethyl-(b,e)-dibenzoxepin-ll-spiro-2'-(r,3'-dioxolans) werden mit 31 g Pyrrolidin in 100 ml Benzol versetzt. Die Lösung

wird 8 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann versetzt man das Gemisch mit einem Äquivalent einer normalen Sodalösung, wäscht hierauf mit Wasser, trocknet das Gemisch und engt dieses ein und destilliert den Rückstand.

Man erhält in einer Ausbeute von 82,5% das 4'- Pyrrolidinomethyl-(b,e)-dibenzoxcpin-l l-spiro-2'-(i;.V-dioxolan) von Kp._m 210⁰C.

Die oben erhaltene Base wird gelöst und mit einem Äquivalent Maleinsäure versetzt, dabei fällt das Maleat. Nach der Umkristallisalion des erhaltenen Produkts aus 96%igcm Alkohol erhält man das

12

Maleat vom F. 168" C in einer Ausbeute von 81% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Base.

Gewichtsanalyse in % für C₂₅H₂₇NO₇: Berechnet ... C 66,21, H 6,00, N 3,09; gefunden .... C 66,35, H 5,96, N 3,27.

Nach der in diesem Beispiel beschriebenen Methode werden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die in den nachstehenden Tabellen XI, XII bzw. XIII angegebenen Verbindungen hergestellt.

Tu helle Xl
/O

X ο ο

ClU N

Ver- bin- (Ul IU!	N	R	\ J	l-'orm	Summenformel	Mole kular gewicht	Kp. Schmelz punkt	- Aus beute	t. jewichtsanaiyse berechnet	H	in /η	gefunden	H	N
Nr.		R				I CVmm HgII Cl	(%)	C	5.90	N	C	5.97	3.41
I	- NIC	H₁I₂	Maleat	C₁H₂₅NO-	427.44	164	X4	64.62	7.42 6.34	3.2«	64.67	7.29 6.37	4.24 3.45
■>	N(C		Base Oxalal	C₁H₁₁NO, Cl, H₂- NO-	339.42 429.45	IXO-5/0.05 1X9	63 4X	74.31 63.32	6,25	4.13 3.26	74.13 64.42	6.36	3.16
3	N	Λ	Maleat	CH.NO-	467.50	HX	X6	66.79	5.XO	3.(K)	66.59	5.60	3.13
4	... _N \	O	Maleat	C₂₅H₂-NO.,	469.4X	166	91	63,95	7.02	2.9X	64.15	7.02	3.62
5	- n'	Hydro chloric!	Ci₁H_2nClNO₃	401.92	199	41	6X.73	3.49	68.x 3

Tabelle XI (Fortsetzung)

/VO-VX

CH₇-N

R'

Dimaleat

Ver	R	/	— N	X	R'
bin
dung
Nr.

Summen- Mole- Aus- Schmelz- Gewichtsanalyse in % formel kular- beute punkt

gewicht berechnet

6 -N N-CH₃ C₃₀H₃₄N₂O₁, 598.58 50 PS

7 -N N-CH₂-CHOH-CH₂OH C₃₂H₃₈N₂O₁₃ 658,64 18

gefunden C H

60.19 5,73 4,68 59,98 5.84 4,84 58.35 5.82 4.25 58,23 6,04 4,45

l-'orlscl/iinp

Ver- K

liiii-

ilunii Ν

If

Summen- Mole- Aus- Schmcl/- (rcwichls.i

formel kiiliir- heule pui'Vi

jicw ich I hcrcchnci

ι"η ι I Ci c 1

in

gefunden N C H N

N N CH, CO NIICII₁ C₁₂HrN₁O,, 655.64 39 I 2R

CW,
N N CW, CONII CH CuH₄₁N₁O₁, 6X3.64 51 16:

CII,

N N CII, CO N C,,11.,.,N,O₁, 669.66 61 176

CII,
H-C₁II-

N N CW, CO N C₁-H₄-N₁O₁, 7:5.77 51 152

H-C₁II-N N CW, CO N : C₁JI₄₁N₁O₁, 695.7(1 63 174

13 N N CII, CO N O (,,H₄₁N₁O₁, 711.70

14 N N CII, CO N ] C-IUN₁O₁, 7JM.75

15 N N CII, CONII ' n-C.II- CuIL₁N₁O,, (.SM

3X

IhIl

¹) PidlonenmessLini; Säure her. 35.4. Säure aef. 34.ft. B;ise her. ft4.ft. Hase i!cf. ft3.2. Wasser iKiirl fischen 1.45.

Tabelle XII

59.73 MM (1.15 54.56 ft. P h.34

54.IS 5.S7 6.2S 54.1» 5.¹M

hl.22

hO.4; ^ς»4 MM Wl." 5.43 5.K5

54.IK, 5.Sl 5.4(1 5s.Ss 5.44 h.ll7

ft 1.40 h.:" 5.Xl hl.2ft ft.42 5.47

54.73 ft.lM h.15 54.54 (1.:: h.:4

O O

Ver- R Form Summen- Mol-Cic«. Schmclzpunki GcuiehisanaUsc in "n

bindung / formel

Nr. — N berechnet

I Cl

H N

gefunden

C H

CH₃

-N Oxalat C_2nH₂₅NO₄ 341.39 74

CH₃

-ν' Π Base 0,,H₁₁NO₄ 367.42 90-91 71.91

-N O Oxalat C_HH,-NO, 473.46 196 60.SS

^v— ^/ iZersetzunsl

70.36 6.79 4.10 70.IS ft.h7 4.29

— N

Oxalat 0,,H₃₁N O₈ 485.51 155

6.86 3.81 71.7: 6.77 3.93

5.75 2.96 60.91 5.89 3.13

6.51 3.06

64.32 6.44 2X9 64.12

Tabelle XIII

X
ο ο

CH,-N

4
\

Oxalat

R'

Ver- R Summenformel Mol-Gew. Schmelzpunkt Aus- Gewichtsanalyse in %

bindung / beute

Nr. —N berechnet

I C) 1%) C

gefunden C H

-N C₂₁H₂₂CINO₇ 435.85 216

CHj

C₂H₅

— N

C₂H₅

-α

463.90 176

C₂₃H₂₄ClNO₇ 461,88 203

C₂₄H₂₆CINO₇ 475.91 247

(Zersetzung)

C₂₅H₂₈CINO₇ 489.93 196

70 57.x 7 5.09 3.21 57.98 1.90

59 59.54 5.65 3.02 59.58 5.82

45	59.80	5,23	3.07	59.60	5,10	3.2
39	60.57	5.51	194	60,42	5.49	19
50	61.28	5.76	186	61.44	5.94	17

809 644/

Claims

Patentansprüche:

I.(b,e)-Dibenzoxepjn-11 - spiro -T- (I ',3'- dioxolan)-dcrivate der allgemeinen Formel I

H)

CH CH₂ Hr

(III)