DE2304224C3

DE2304224C3 - 4'-Aminomethyl-dibenzo(b,e)-l 1oxepin-2'-spiro-l', 3'-dioxolan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2304224C3
Application number: DE19732304224
Authority: DE
Inventors: Claude Paris; Eberle Jean- Fauran
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-12-15
Filing date: 1973-01-29
Publication date: 1977-12-08

Description

(ID

CH₁Br

in benzolischem Medium mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III

R-NH₂

(III)

in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Maleat überführt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

Herstellen dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Tierversuch analgetische, entzündungshemmende, sedierende, hypotensive, vasodilatorische, antiarrhythmische, diuretische, spasmolytische, anticholinergische, antiiilceröse, Antihistamin- und Antiserotonin-Wirkung.

Aus der DT-OS 21 17 358 und der DT-OS 22 10 116 sind Verbindungen mit gleichen bzw. ähnlichen Wirkungen bekannL In bestimmten Eigenschaften sind jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen diesen bekannten Verbindungen überlegen, wie aus den nachstehenden Vergleichsversuchen ersichtlich isL

In Vergleichsversuchen wurde die vasodilatorische, entzündungshemmende, spasmolytische, Antihistamin- und Antiserotonin-Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen der gleichen Wirkungsrichtung geprüft.

Als Vergleichsverbindungen werden die aus der DT-OS 21 17 358 bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel

R'

CH₁-N

R"

in der Z und —NR'R" die in Tabelle
deutung haben, verwendet:

Tabelle 1

genannte Be

40 Verbindung Nr.

R"

69 (Maleat) —CH,-CH,-

Die Erfindung betrifft 4'-Aminomethyl-dibenzo(b,e)- 69 ll-oxepin-2'-spiro-l',3'-dioxolan-Derivateder allgemei- (Maleat) nen Formel I

_S5 69 (Hydrochloric!)

ll)

Oi <()
^ "' CII, N

69 197
(Maleat)

(K)

69 296
(Maleat)

70 30!

(,s (Maleat)

CH₂-CH₂ N

CH₅-CH₁ N

-CH₁-CH, N

CH, CH₁ N O

in der R eine Methyl-, Propyl- oder Butylgruppe 70 bedeutet und deren Maleate, ein Verfahren zum (Maleat CIl (H

CH

-N

sucht. In Tabelle 111 sind die erhaltenen Ergebnisse angegeben, wobei Papaverin als Vergleichssubstanz dient.

Nr.

70 312
(Maleat)

70 315
(Maleat)

70 303
(Maleal)

— CH = CH- — N

-CH = CH-- — N

-CH = CH- — N

sowie die aus der DT-OS 22 10 116 bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel

Verbindung Nr.

70 214 (Maleat)
70 217 (Maleat)
70 229 (Maleat)

70 218 (Maleat)
70 213 (Maleat)

R,

— N

- N

C₂H₅

Tabelle III	10	a) Erfindungs-	x-fache spasmoly-	LD»
Testverbindungen	gernäße	tische Aktivität	bei der Maus
	Verbindungen	gegenüber Papaverin	(mg/kg/p.o.)
¹^ Beispiel
Tab. XI, Verb. Nr. 3
Tab. XI, Verb. Nr. 4
b) DT-OS 22 10 116	3x	450
20 Nr. 70 214, Tab. Il	1Ox	850
Nr. 70 217, Tab. II	3x	HOO
Nr. 70 229, Tab. Il
Nr. 70 218, Tab. Il	1 χ	1200
_2S c) DT-OS 21 17 358	Ix	750
Nr. 69 288, Tab. I	1 χ	750
Nr. 69 291, Tab. 1	'/2X	850
Nr. 69 197, Tab. I
	1 x	1400
1 χ	1400
1 χ	800

CH,-N

in der —NR₁R, die in Tabelle 11 genannte Bedeutung hat.

Tabelle II

2. Antihistamin-Wirkung

Die Testverbindungen werden anästhesierten Meerschweinchen intravenös verabreicht und auf die antagonistische Wirkung gegenüber der durch intravenöse Injektion von Histamin hervorgerufenen Bronchokonstriktion untersucht. Die Auswertung erfolgt nach der Methode von H. K ο η ζ e 11 und R. R ö ß 1 e r, Arch. Exp. Pathol. Pharmak., Bd. 195 (1940), S. 71 bis 74. In Tabelle IV sind die erhaltenen Ergebnisse angegeben.

Tabelle IV

Testverbindungen

EDM

(mg/kg/i.v.)

LDm EDm

bei der Maus LD so (mg/kg/p.0.)

a) Erfindungsgemäße

Verbindung
Beispiel 0,07

450

b) DT-OS 21 17	358	0,8	425	18
Nr. 70 301 Tab.		2,5	2400	10
Nr. 70 302 Tab.		0,05	360	9,7
Nr. 70 312 Tab.		1,7	700	24
Nr. 70 315 Tab.		0,37	1400	2
Nr. 69 288 Tab.		1,1	800	13,7
Nr. 69 197 Tab.		1	1500	6,7
Nr. 69 296 Tab.

I.Spasmolytische Wirkung

Die Testverbindungen werden dem Nährmedium eines isolierten Rattenduodenums zugesetzt und auf ihre antagonistische Wirkung gegen die durch Zugabe von Bariumchlorid hervorgerufenen Krämpfe unter-3, Vasodilatorische Wirkung

Die Testverbindungen werden der Perfusionsflüssigkeit eines isolierten Meerschweinchenherzens zugesetzt. Ihre vasodilatorische Wirkung wird anhand des Durchflußvolumens durch die Coronargefäße unter-

ν.

sucht In Tabelle V sind die erhaltenen Ergebnisse angegeben.

Tabelle V	LDso	Konzen	Erhöhung der
Testverbindungen	bei dei Maus	tration	Herzdurch
			strömung
	(mg/kg/p.o,)	fog/ml)

a) Erfindungs
gemäße
Verbindungen	475	0,05	45
Tab. XI, Verb. Nr. 1	1100	0,1	110
Tab. XI, Verb. Nr. 4
b) DT-OS 22 10 116	750	1	35
Nr. 70 217 Tab. II	850	2,5	20
Nr. 70 218 Tab. II	750	2,5	30
Nr. 70 229 Tab. II

Tabelle VIl	EDüo	LDso	EDso
			LDso
Testverbindungen	(mg/kg/i.v.)	(mg/kg/p-o.)


a) Erfindungs
gemäße	0,07	450	1,5
Verbindung
Beispiel	0,4	425	9,4
b) DT-OS 21 17 358	0,25	2400	1
Nr. 70 301 Tab.	0,35	360	9,7
Nr. 70 302 Tab.	1,4	700	2
Nr. 70 312 Tab.	0,4	750	53
Nr. 70 315 Tab.	0,3	1400	2,1
Nr. 69 257 Tab. 1	0,5	800	6,2
Nr. 69 288 Tab. I	0,9	1500	6
Nr. 69 197 Tab. 1
Nr. 69 296 Tab. I

4. Entzündungshemmende Wirkung

Die Testverbindungen werden Ratten oral verabreicht, bei denen durch subkutane Injektion von Carraghenin ein lokales ödem hervorgerufen wurde. Die jeweils erzielte Verkleinerung des Ödems ist in Tabelle VI angegeben.

Zwar werden weiterhin in der NL-OS 72 07 229 basisch substituierte 1 l-Dibenzo(b,e)oxepin-2'-spirol,3'-dioxolane beschrieben, die gleiche Eigenschaften wie die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, jedoch sind insofern Unterschiede vorhanden, als die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen in bestimmten Wirkungen überlegen sind, wie in der Antihistamin- und vasodilatorischen Wirkung. Dies wird durch den folgenden Vergleichsversuch verdeutlicht.

Tabelle Vl	LDso	Verab	Ver	Tabelle Vila	-to	a) Erfindungs	gegenüber	Verbindungen der	Konzen
	bei der	reichte	kleine	■^ Vergleichsversuche		gemäße			tration
	Maus	Dosis	rung des lokalen	NL-OS 72 07 229		Verbindungen			DL»
Test verbindungen			Ödems			Tab. XI, Nr. 1 Tab. XI, Nr. 4	Konzen	Erhöhung
	(mg/kg/p.o.)	(mg/kg/p.o.)	(0/0)	Testverbindungen	50 b) Verbindungen gemäß	tration	der Durch-
					NL-OS 72 07 229		flußmenge durch das
				Code-Nr. 7155		Herz
				Code-Nr. 7156	(g/m!)
				ss Code-Nr. 7180
a) Erfindungs	450	25	55				1 ·10-" 0,9 · 10-"
gemäße	475	25	50
Verbindungen
Beispiel	2000 750	200 50	45 45	0,05 0,1	45 110	8 · 10"
Tab. XI, Verb. Nr. 1						1,7· 10-"
b) DT-OS 22 10 116						6 · 10"
Nr. 70 213 Tab. II Nr. 70 229 Tab. II	1500	150	40	2,5	85
c) DT-OS 21 17 358	800	150	50	2,5	40
			2,5	70
Nr. 69 296 Tab. I
Nr. 70 303 Tab. I

5. Antiserotonin-Wirkung

Ferner werden noch einige der anderen Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.

Die Testverbindungen werden anästhesierten Meerschweinchen intravenös verabfolgt und auf ihre antagonistische Wirkung gegenüber der durch intravenöse Injektion von Serotonin hervorgerufenen Bronchokonstriktion untersucht. Die Auswertung erfolgt nach der Methode von H. K ο η ζ e 11. und R. R ö ß 1 e r, Arch. Exp.Pathol.Pharmak., Bd. 195 (1940), S. 71 bis 74. In Tabelle VII sind die erhaltenen Ergebnisse angegeben.

6. Analgetische Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindern, wenn sie einer Maus oral verabreicht werden, die Anzahl der durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufenen Schmerzstreckungen. Die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VIII angegeben.

Tabelle VIII

Geprüfte

Verbindung

Verabreichte
Dosis

Verminderung
der Anzahl der
Schmerzstreckungen

Beispiel
Tab. Xl, Nr. 1
Tab. Xl, Nr. 2
Tab. Xl, Nr. 3
Tab. XI, Nr. 4

50
50
50
80
100

85
80
45
70
90

7. Tranquillierende Wirkung _1S

Die erfindungsgemäßen Verbindungen setzen die durch subkutane Injektion von Cardiazol hervorgerufene Mortalität herab, wenn sie vorher einer Maus auf oralem Wege verabreicht werden. So führt z. B. die Verbindung Nr. 4 der Tab. Xl in einer Dosis von 100 mg/kg p. o. zu einer Verminderung der durch das Cardiazol hervorgerufenen Mortalität um 40%.

8. Hypotensive Wirkung

Bei intravenöser Verabfolgung der erfindungsgemä- :> Ben Verbindungen an anästhesierte Ratten rufen sie eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor. Diese Blutdrucksenkung erreicht bei Verabreichung der Verbindung Nr. 1 der Tab. Xl in einer Dosis von 1 mg/kg i. v. 30 Minuten lang einen Wert bis zu 45%.

9. Antiarrhytmische Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse das Auftreten von Herzkammerflimmern, das durch Einatmen von Chloroform hervorgerufen wird. Die wirksame Dosis (ED₅₀) einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle IX angegeben.

Tabelle IX

Geprüfte Verbindung

Beispiel
Tab. Xl, Nr. 1
Tab. Xl, Nr. 4
Tab. XI, Nr. 2
Tab. Xl, Nr. 3

EDso
(mg/kg i.p.)

23 25 45 36 22

10. Diuretische Wirkung

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig mit 1 ml einer isotonischen Kochsalzlösung pro 25 g Körpergewicht Mäusen auf oralem Wege verabfolgt, so erhöhen sie die abgegebene Urinmenge im Vergleich zu Kontrollieren, wobei die Messung innerhalb von vier Stunden nach der Verabreichung erfolgt. So erhöhen z. B. die Verbindungen des Beispiels und Nr. 4 der Tab. Xl bei einer Dosis von jeweils 25 mg/kg p. o. die Diurese um 85 bzw. 75%.

11. Anticholinergische Wirkung

Intravenös injizierte erfindungsgemäße Verbindungen verringern die durch intravenöse Injektion von Acctylcholin bei Meerschweinchen hervorgerufene Bronchienkonstriktion, die nach der Methode von Konzctt bestimmt wird. So wird /.. B. durch Verabrei· chung der Verbindung des Beispiels in einer Dosis von 1 mg/kg i.v. die Bronchienkonstriktion während 10 Minuten um 70% herabgesetzt.

12. Antiulceröse Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verkleinern bei oraler Verabreichung die Oberfläche von Geschwüren, die bei Ratten durch Ligatur des Pylorus hervorgerufen wurden (Shay-Geschwür). So bewirkt z. B. die Verabreichung der Verbindungen Nr. 1, Nr. 2 und Nr. 4 der Tabelle XI in einer Dosis von 50 mg/kg i. d. eine Verkleinerung der Geschwüre um 50%. 50% bzw. 40%.

B.Toxizität

In der nachstehenden Tabelle X sind die Toxizitätswerte an der Maus bei oraler Verabreichung zusammengestellt.

Tabelle X

Verbindung	LDio bei der Maus	man in an sich
	(mg/kg p.o.)
Beispiel	450
Nr. 1 Tab. Xl	475
Nr. 2 Tab. XI	550
Nr. 3 Tab. Xl	850
Nr. 4 Tab. Xl	1100
Die 4'-Aminomethyl-dibenzo(b,e)-	1 l-oxepin-2'-spiro-
l',3'-dioxolan-Derivate und deren Maleate der Formel I
vverder. dadurch hergestellt, daß

bekannter Weise das 4'-Brommethyl-dibenzo(b,e)-lloxepin-2'-spiro-1 \3'-dixolan der Formel 11

(H)

CFLBr

in benzolischem Medium mit einem primären Amin der alleemeinen Formel III

R-NH,

(HIl

in der R die in der Formel 1 angegebene Bedeutung hat umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls ii das Maleat überführt.

Beispiel

4'-Methylaminomethyl-dibenzo(b,e)-ll-oxepin-2'-spiro-l',3'-dioxolan und dessen Maleat

In einem Autoklav wird ein Gemisch aus 0,2 Mi 4'-Brommethyl-dibenzo(b,e)-ll-oxepin-2'-spiro-r,3'-dioxolan und 1,2 Mol Methylamin in 350 ml wasserfre em Benzol 8 Stunden bei 100⁰C umgesetzt. Nach de Abkühlen und Einengen des Reaktionsgemisches wii der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äth extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschi und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eine

709 R49/2

ίο

gen der organischen Lösung unter vermindertem Druck werden als Rückstand 65 g 4'-Methylaminomethyl-dibenzo(b,e)-ll-oxepin-2'-spiro-r,3'-dioxolan erhalten.

Das obige Rohprodukt wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und mit 25 g Maleinsäure versetzt. Dabei fällt das Maleat aus. Die Verbindung wird abgetrennt

Tabelle XI

und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Maleat vom F. 184⁰C in 45%iger Ausbeute.

In der oben beschriebenen Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die in der nachstehenden Tabelle XI genannten Verbindungen hergestellt.

	-^-CH₂-	N · Maleat \	Molekular gewicht	Schmelz punkt	Aus beute	Elementaranalyse berechnet	H	N	gefunden	H	N
		\ R		( C)	("·'«)	C	6,16	3,17	C	6,28	3,24
Ver bindung Nr.	R	Summenformel	441,464	185	47	65,29	6,16	3,17	65,12	6,28	3,23
			441,464	157	51	65,29	6,42	3,08	65,09	6,58	3-, 13
1	-H-C₃H₇	C₂₄ H₂₇ NO-	455,490	170	50	65,92	6,42	3,08	66,01	6,43	3.28
2	-i-C₃H₇	C₂₄H₂₇NO₇	455,490	196	50	65,92	6,42	3,08	66,13	6,26	3,18
3	-U-C₄H₉	C₂₅H₂₉NO₇	455,490	198	48	65,92			65,74
4	-1-C₄H₉	C₂₅H₂₉NO₇
5	t-C₄Ho	C₂₅H₂₉NO₇

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von verschiedenen Schmerzen, insbesondere Entzündungsschmerzen, Angstzuständen, von Hochdruck mit oder ohne Ödem, von Kreislaufinsuffizienzen, Herzarrhytmien, Eingeweidespasmen, Allergien und Gastroduodenalgeschwüren geeignet.

Sie können auf oralem Wege in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, die 25 bis 250 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 pro Tag), und in Form von Tropfen, die 0,1 bis 0,5% des Wirkstoffs enthalten (20 bis 50 Tropfen 2- bis 3mal am Tage), auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die 15 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 2 pro Tag), und auf parenteralem Wege in Form von Ampullen, die 5 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 2 pro Tag), verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche:

1. 4'-Aminomethyl-dibenzo(b,e)-11 -oxepin-2'-spiro-r,3'-dioxolan-Derivate der allgemeinen Formel

(D Ό

CH₁-N

in der R eine Methyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeutet, und deren Maleate.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das 4'-Brommethyl-dibenzo(b,e)-11 -oxepin-2'-spiro-1 ',3'-dioxolan der Formel