DE1770597C - 9 Piperazino 9,10 dihydro-9,10 athanoanthracene und Salze derselben sowie ihre Herstellung und pharma zeutische Zubereitungen - Google Patents

9 Piperazino 9,10 dihydro-9,10 athanoanthracene und Salze derselben sowie ihre Herstellung und pharma zeutische Zubereitungen

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DE1770597C
DE1770597C DE19681770597 DE1770597A DE1770597C DE 1770597 C DE1770597 C DE 1770597C DE 19681770597 DE19681770597 DE 19681770597 DE 1770597 A DE1770597 A DE 1770597A DE 1770597 C DE1770597 C DE 1770597C
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Jacques Robert Prof Dr Paris Ratouis Roger Saint Cloud Boissier, (Frankreich)
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Description

IO
(I)
worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Carbalkoxyrest oder Hydroxyalkoxyalkylrest mit jeweils nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, sowie ihre Säureanlagerungssalze und die mit Methyl- oder Hydroxyäthylchloriden, -jodiden und -Sulfaten gebildeten quaternären Ammoniumsalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R ein Methylrest ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-anthracen mit einem Piperazin der allgemeinen Formel II worin R" ein niederer Alkylrest oder ein niederer Phenylalkyl- oder Phenylalkenylresi ist, umsetzt, und die so erhaltene Verbindung gemäß Verfahrensweg a) mit Äthylen umsetzt.
und so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I in die im Anspruch 1 angegebenen Salze überfuhrt.
4. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind neue 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene der allgemeinen Formel 1
3°
R —N
N-H
(11)
in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines alkalischen Mittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
40
(HI)
45
umsetzt und diese unter Druck in der Wärme und in einem Lösungsmittel mit Äthylen umsetzt oder
b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worjn R ein niederer Carbalkoxyrest ist,zu9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen hydrolysiert und dieses gegebenenfalls mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV,
55
6o worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Carbalkoxyrest oder Hydroxyalkoxyalkylrest mit jeweils nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, sowie ihre Säureanlagerungssalze und die mit Methyl- oder Hydroxyäthylchloriden, -jodiden und -sulfaten gebildeten quaternären Ammoniumsalze.
Besonders bevorzugt werden dabei die Verbindungen, bei denen R ein Methylrest ist.
Die neuen g-Piperazino^lO-dihydro^lO-äthanoanthracenderivate haben sich als sehr nützlich in der Humantherapie erwiesen, insbesondere als Antihistamine und Antianaphylactica.
Zur Herstellung der neuen 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene der Formel (I) sowie ihrer Salze wird zunächst ein 9,10-Dibrom-9,10-dihydroanthracen mit einem Piperazin der Formel
R —N
N-H
(H)
Hal —R'
(IV)
worin R' die Bedeutungen von R außer der 65 in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, in
eines Wasserstoffatoms oder einer niederen Gegenwart eines alkalischen Mittels umgesetzt, das
Carbalkoxygruppe besitzt und Hai ein Chlor-, geeignet ist, die während der Reaktion freigesetzte
Brom- oder Jodatom ist, umsetzt oder Bromwasserstoffsäure abzufangen. Das so erhaltene
ubstituierte Derivat der Formel
anthracen hydrolysiert, das dann gegebenenfalls mit einer Halogenverbindung der Formel
Hal —R'
(IV)
35
40
in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, wird dann unter Druck in der Wärme und in einem Lösungsmittel mit Äthylen behandelt und schließlich die gebildete Verbindung der Formel (I) isoliert.
Gernaß bevorzugter Arbeitsweisen verfahrt man dabei in folgender Weise:
a) Man gibt das ^lO-Dibrom-^lO-dihydro-anthracen zu einer Lösung, die eine äquimolare Menge Piperazin der Formel (II) enthält und das Doppelte der äquimolaren Menge eines alkalischen Mittels. Letzteres kann beispielsweise durch eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, gebildet werden. Das alkalische Mittel kann schließlich auch das Piperazin (II) selbst sein; man verwendet dann das Dreifache der auf das 9J0-Dibrorn-9,10-dihydro-anthracen berechneten äquimolaren Menge dieses Piperazins. Man arbeitet in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie in einem aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Schwefelkohlenstoff und isoliert das gebildete Produkt der Formel (Hi).
b) Man läßt die Verbindung der Formel (III) jnit Äthylen vorzugsweise unter einem Druck zwischen 30 k ρ und 200 kp/cm2 und bei einer Temperatur zwischen 150 und 250° C in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, reagieren. Man beläßt die Reaktionspartner vorzugsweise mehrere Stunden und beispielsweise 10 bis 00 Stunden lang in Kontakt. Am Ende der Reaktion isoliert man das erhaltene Produkt der Formel (I).
Wenn die weiter oben unter a) beschriebene Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt wird, kann man das Äthylen direkt mit dem Produkt der Formel (111) reagieren lassen, ohne dasselbe aus dem Reaktionsmilieu, in dem es anfällt, zu isolieren; die Umsetzung mit dem Äthylen findet dann vorzugsweise unter den weiter oben unter b) beschriebenen Bedingungen statt.
Es wurde gefunden, daß die oben beschriebene Reaktion besonders leicht zu Produkten der Formel (I) fuhrt, bei denen R ein niederer Carbalkoxyrest ist. Aus diesem Grunde ist es vorteilhaft, dieses Produkt als Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zu verwenden, bei denen R vom Carbalkoxyrest verschieden ist; diese zuletzt genannten Verbindungen können dann gemäß einer Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, indem man zunächst in der beschriebenen Weise ein Produkt der Formel (1) herstellt, bei dem R ein niederer Carbalkoxyresl ist, und dann dieses Produkt in üblicher Weise zur Er-7ielunc von 'J-Piperazino-'UO-dihydro-Q.lO-äthanoin der R alle für R genannten Reste außer Wasserstoff (III) und einem niederen Carbalkoxyrest bedeuten können,
behandelt und Hai.ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.
Gemäß einer bevorzugten Verfahrensvariante arbeitet man in folgender Weise:
a) Man hydrolysiert ein 9 - (4 - Carbalkoxy - piperazino) - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracen durch Einwirkung einer sauren oder alkalischen wäßrigen oder alkoholischen Lösung, wie Salzsäure oder Natrium- bzw. Kaliumhydroxyd in Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol oder Äthyienglycol, und arbeitet einige Stunden lang bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Diese Reaktion kann vorzugsweise durchgeführt werden, indem man zwei aufeinanderfolgende Hydrolysen durchführt, und zwar die eine in alkalischem und die andere in saurem Milieu. Man isoliert dann das^-Piperazino^lO-dibydro-9,10-äthano-aiithracen in üblicher Weise.
b) Gegebenenfalls läßt man^dann eine Verbindung der Formel (IV) mit dem 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in Gegenwart eines alkalischen Mittels reagieren, das geeignet ist, sich mit der während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoffsäure zu verbinden. Das alkalische Mittel kann das 9-Piperazino-anthracenderivat selbst sein oder ein Alkalihydroxyd. Man arbeitet vorzugsweise innerhalb eines Lösungsmittels wie in einem aromatischen Kohlenwasserstoff und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Am Ende der Reaktion isoliert man das gewünschte Produkt in üblicher Weise.
Die Produkte der Formel (I), bei denen R ein niederer Alkylrest oder ein Phenylalkyl- bzw. Phenylalkenylrest ist, können dadurch erhalten werden, daß man ein 9-Bromanthracen mit einer Lithiumverbindung der Formel
45 Li-N
N-R"
reagieren läßt, in der R" ein niederer Alkylrest oder ein niederer Phenylalkyl- bzw. Phenylalkenylrest ist, und daß man dann die so erhaltene Verbindung der Formel
mit Äthylen unter den für die erste Verfahrensweise angegebenen Arbeitsbedingungen reagieren läßt und schließlich das gebildete Reaktionsprodukt isoliert.
Vorzugsweise stellt man dabei die Lithiumverbinlung 4er Formel (V) her, indem man ein Lithium- !kyl oder -aryl, wie Lithiumbutyl oder Lithiumphenyl, nit einem monosubstituierten Piperazin der Formel
HN
N—R,
(VIl)
innerhalb eines wcüserfreien Lösungsmittels, wieÄther oder Benzol reagieren läßt und das 9-Bromanthracen mit der Lithiumverbindung der Formel (V) umsetzt, indem man vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung arbeitet. Am Ende der Reaktion isoliert man die erhaltene Verbindung der Formel (Vl) in üblicher Weise.
Die 9 - Piperazino - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthanoanthracene der Formel (I) haben einen basischen Charakter, und gemäß der Erfindung können ihre Säureanlagerungssalze durch Einwirkung entsprechender Mineralsäuren oder organischer Säuren auf die 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene hergestellt werden, wobei man bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet. Man wählt vorzugsweise wasserfreie Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Äthyläther, Äthanol oder Aceton. Die quaternären Ammoniumsalze können gemäß der Erfindung durch Umsetzung entsprechender Quaternisierungsmittel mit den 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracenen hergestellt werden, indem man Vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet. Man wählt bevorzugt wasserfreie Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyläther, Acetonitril, Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol. Diese Salze können gegebenenfalls direkt innerhalb des Reaktionsmilieus hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel (I) anfallen, ohne daß diese extra isoliert zu werden brauchen.
Die 9 - Piperazino - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthanoanthracene der Formel (I) und ihre Salze bilden Substanzen, die in der Humantherapie sehr nützlich sind, insbesondere wegen ihrer bemerkenswerten Antihistamin- und antianaphylactischen Eigenschaften.
Durch toxikologische und pharmakologische Untersuchungen konnte ihre große Wirksamkeil und ihre hohe Bedeutung nachgewiesen werden.
Die bei den toxikologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse (DL50-Werte) und die Ergebnisse der Antihistaminwirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt, in der folgende Werte aufgeführt sind:
a) die bei intraperitonealer Verabreichung bei der Maus bestimmten DL50-Werte;
b) die 50% inhibierenden Konzentrationen (K. 1. 50), bestimmt am isolierten Meerschweinchendarm, wach der Magnus-Technik, die ein Maß liefern für die antagonistische Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber der kontrahierenden Wirkung des Histamine und Acetylcholins;
c) die durch subkutane Verabreichung von 20 mg/k g der untersuchten Verbindungen beim Meerschweinchen antagonisierten Anzahlen der Histamin-Einheitsletaldosen; als Histamin-Einheitsletaldosis wurde dabei ein Wert von 0,8 mg'kg Histamindihydrochlorid angenommen, das intravenös 30 Minuten nach der untersuchten Verbindung verabreicht wurde. Die Zahl der durch eine Verbindung antagonisierten Histamin-Einheitsletaldosen liefert ein Bild von dem Ausmaß der Antihistaminwirkung in vivo;
d) die 50%ig wirksamen Schutzdosen der Verbindungen (DE50) gegenüber einer Dosis von 0,8 mg/kg Histamindihydrochlorid, das 30 Minuten nach der subkutanen Verabreichung der verschiedenen Dosen der untersuchten Verbindungen beim Meerschweinchen intravenös injiziert wurde.
Diese DESO-Werte entsprechen den Dosen der jeweiligen Verbindungen, die 50% der behandelten Tiere gegenüber einer einzelnen Histaminletaldosis schützen.
R Form DL50 i. p.
bei der Maus
mg/kg		 K..1. 50 am isolierten
Meirschweinchendarm		 Acetylcholin Antihislaminwirkung in vivo DE50
mg/kg
Beispiel CH3 HCl 120 Histamin 2·10'" Zahl der durch
2C mg/kg der
untersuchten
Verbindung
anlagonisierten
Histamin-
Hinheitsletal-
dosen		 0,05
4 CH3 ICH3 158 ΙΟ"» 10-" 800 0.006 bis 0.012
5 CH2CH2OH HCl 187 Η)"4 ίο-5 1000 0,2 bis 0,5
8 CO2C2H5 Base >500 2- 1(T" >io-4 600 bis 800 >0,l
9 H HCl 69 5· ΙΟ"7 5 · \0'b <200 0,2 bis 0.5
12 2■10-" <200
Fortsetzung
R Form DL511 i. p.
hei der Maus
mg kg		 K. I. 50 am isolierten
Meerschweinchendarm		 Acetvlcholin Anlihistaminwirkung in vivo DE,,,
mg kg
Beispiel CH2CH = CH —<\~N Base >500 Hisiamin >10"* Zahl der durch
20 mg kg der
untersuchten
Verbindunp
aniagonisierten
Histamin-
Einheitsletal
dosen		 0,5 bis 1
13 Vergleich:
Diphenhydramin*)		 HCl 114 >i(r4 <200 2
<200
*) l-Benzhydryloxy-2-diinethylaiTiino-äthan.
Wegen ihrer sehr interessanten pharmakologischen Eigenschaften bilden die neuen 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene der allgemeinen Formel (1) sowie ihre Säureanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalze in der Humantherapie sehr nützliche Medikamente. So kann sie bei der Behandlung von allergischen Hauterscheinungen (wie beispielsweise Urticaria, Kontaktdermatites [les dermites de contact], Ekzemen und Erythemen), Rhinallergosen, allergischem Asthma, Magenschleimhautentzündungen und bei der Behandlung von anaphylactischen Schockwirkungen angewandt werden.
Die übliche Dosis hängt vom verwendeten Produkt, der behandelten Person, den fraglichen Leiden und der Art der Verabreichung ab; sie kann beispielsweise bei oraler Verabreichung beim Menschen 2 bis 250 mg pro Tag betragen.
Als Medikamente können die neuen 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene der allgemeinen Formel (1) gemäß der Erfindung entweder in Form der Basen oder als pharmazeutische akzeptable Säureanlagerungs- oder quaternäre Ammoniumsalze verwendet werden. Von den Säureanlagerungssalzen verwendet man bevorzugt diejenigen, die mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Alcansulfonsäuren, sowie mit Xanthinderivaten mit einem sauer reagierenden Wasserstoffatom erhalten werden und von den quaternären Ammoniumsalzen diejenigen mit Methyl- oder Hydroxyäthylchloriden, -jodiden und -sulfaten.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die pharmazeutischen Mittel, die als aktive Wirkstoffe eines oder mehrere der Produkte der allgemeinen Formel (1) und oder ihre Säureanlagerungs- oder quaternären Ammoniumsalze der obengenannten Art enthalten. Diese Zusammensetzungen werden in der Weise hergestellt, daß sie digestiv, parenteral oder lokal verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise als Tabletten, einfache Arzneimittel (simples) oder Dragees, Kapseln, Granalien, Lösungen, Sirupformen, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes, Gele oder Aerosole; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die aktiven Wirkstoffe können den in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Exzipienten zugemischt werden, wie Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Fettkörpern animalischen oder vegetabilen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glyk ölen, diversen Netzmitteln, Dispergierungs- oder Emulgierungsmitteln und Konservierungsmitteln.
Es folgen Beispiele für die Durchführung der Erfindung.
Beispiel 1
3°
9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-
anthracen
A. 9-(4-Methylpiperazino)-anthracen
135 g (0,4MoI) ^,lO-Dibrom^lO-dihydro-anthracen werden zu einer Lösung von 40 g (0,4 Mol) 1-Methylpiperazin und 81 g (0,8 Mol) Triäthylamin in 400 ml Chloroform unter Stickstoff hinzugegeben. Nach einer Stunde Rühren bzw. Bewegung läßt man 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur absetzen. Man saugt bzw. schleudert das gebildete Triäthylaminhydrobromid ab, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Toluol wieder aufgenommen.
Man filtriert, wäscht.mit Wasser, trocknet und engt ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Pentan gerührt und durch Filtrieren vom festen Rückstand getrennt. Man erhält das 9-{4-Methylpiperazino)-anthracen in Form von gelben Kristallen. Schmelzpunkt: 164°C(Heiztischmikroskopbeobachtung)nach Umkristallisieren aus Heptan.
Summenformel: C19H20N2.
Berechnet ... C 82,6, H 73%;
gefunden ... C 82,6, H 7,4%.
B. 9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
In einem Autoklav wird eine Lösung von 66 g (0,24 Mol) 9-(4-Methylpiperazino)-anthracen in 450 ml Toluol 30 Stunden lang bei 200° C unter einem Druck von 120 kg/cm2 Äthylen gerührt. Nach dem Abkühlen vertreibt man das Toluol durch Einengen im Vakuum, nimmt den festen Rückstand in Aceton auf und trennt den erhaltenen Feststoff durch Filtrieren ab, den man aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-
309624/298
anthracen in Form von cremeweißen Kristallen. Schmelzpunkt: 152 bis 153°C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Summer\formel: C2IH24N2.
Berechnet ... C 82,9, H 7,9, N 9,2%; gefunden ... C 82,9, H 8,1, N 9,0%.
Beispiel 2
9-(4-Methylpiperazino)-9,l O-dihydro-9,10-äthanoanthracen
135 g(0,4JVlol)9,l O-Dibrom-9,10-dihydro-anthracen werden zu einer Lösung von 40 g (0,4 Mol) 1-Methylpiperazin und 81 g (0,8 Mol) Triäthylamin in 400 ml Chloroform unter Stickstoff hinzugegeben. Nach einer Stunde Rühren läßt man 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur absetzen. Man saugt bzw. schleudert das gebildete Triäthylaminhydrobromid ab, wäscht die chloroformige Lösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Man nimmt den erhaltenen öligen Rückstand in Toluol auf, filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt diese Toluollösung in einen Autoklav, wo sie 30 Stunden lang bei einer Temperatur von 200GC unter einem Äthylendruck von 100 kg/cm2 gerührt wird. Nach dem Abkühlen gibt man zu der Toluollösung eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol, saugt bzw. schleudert den gebildeten Niederschlag ab, den man mit Äther wäscht, trocknet und mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd rührt; man saugt dann bzw. schleudert die feste Verbindung ab. Man erhält so das 9-(4-Methylpiperazino)-9,l 0-dihydro-9,10-äthanoanthracen, das mit der unter B vom Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist; (cremeweiße Kristalle). Schmelzpunkt: 152" C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Beispiel 3
9-(4-Methylpiperazino)-9.10-dihydro-
9,10-äthano-anthracen
A. 9-(4-MethyIpiperazino)-anthracen
Man gibt 25,7 g (0.1 Mol) 9-Bromanthracen zu einer Suspension von 1 -Lithium-4-methylpiperazin (hergestellt aus 25 g [0,25 Mol] 1-Methylpiperazin und 0,25 Mol Lithiumphenyl innerhalb einer Lösung von 300 ml wasserfreiem Äther). Man gibt 200 ml wasserfreies Benzol hinzu, vertreibt den Äther durch Destillation und bringt die Mischung unter Rückfluß 12 Stunden lang zum Sieden.
Man versetzt dann mit Wasser und trennt die benzolische Lösung ab, die man trocknet und einengt. Der erhaltene feste Rückstand wird in verdünnter Salzsäure wieder aufgelöst, man filtriert und macht die Lösung durch Zusatz von verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren ab und erhält das 9-(4-Methylpiperazino)-anthracen. das mit der nach dem unter A vom Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist (gelbe Kristalle). Schmelzpunkt: 164°C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
B. 9-(4-Methylpiperazino)-9,l O-dihydro-9,1 θ-äthano-anthracen
In gleicher Weise, wie unter B des Beispiels 1 beschrieben, behandelt man das wie vorstehend hergestellte 9-(4-Methylpiperazino)-anthracen mit Äthylen und erhält so das 9-(4-Methylpiperazino)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, das mit der nach B des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung identisch ist (cremeweiße Kristalle). Schmelzpunkt: 152° C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Beispiel 4
9-(4-Methylpiperazino)-9, lO-dihydro-9,10-äthanoan thracen-hydrochlorid
Man gibt 0,029 Mol trockene Chlorwasserstoffsäure, gelöst in absolutem Äthanol zu einer Lösung von 8 g (0,029MoI) 9-(4-Methylpiperazino)-9,l O-dihydro-9,1 0-äthano-anthracen in 50 ml absolutemÄthanol. Nach dem Abkühlen saugt bzw. schleudert man die gebildeten Kristalle ab, die man aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: bis 213° C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Sümmenformel: C21V
Berechnet ... C 74,0. H 7,4, N 8,2%; gefunden ... C 73,9, H 7,4, N 8,4%.
Das in diesem Beispiel beschriebene Produkt wurde zusätzlichen pharmakologischen Untersuchungen unterworfen und dabei folgende Ergebnisse erzielt:
1. DL50 bei Mäusen bei intravenöser Verabreichung: 69 mg/kg; bei oraler Verabreichung: 552 mg kg
2. Schutz gegen histaminbedingte Bronchospasmen nach der Methode von H al per η (Arch. Int. pharmacodyn., 1942, 68. S. 339 bis 408), die darin besteht, Meerschweinchen einem Histaminaerosoi auszusetzen. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
Dosen
in mg kg		 Schutz gegenüber einem Histamin-
Acrosol zu verschiedenen Zeiten nach
liiicktion des untersuchten Produktes		 3 H. :4H
' :H 5.9
0.05 2/8 9'9
0.1 4 9 44
0.2 3/4 44
5.0
55 Ϊ. Antianaphylacüsche Wirksamkeit, untersucht nach der Methode von G i e r t ζ u. a. (Int. Arch. Allergy 1961, 19, S. 178 bis 179): Die Versuche wurden durchgeführt, indem Meerschweinchen zunächst durch eine intraperitoneale Injektion einer Lösung von Ovalbumin.sensibilisiert wurden und ihnen dann nach einer gewissen Verzögerungszeit das zu untersuchende Produkt in verschiedenen Dosen subkutan verabreicht wurde und schließlich nach weiteren 30 Minuten eine weitere Ovalbuminlösung injiziert wurde. Es wurde festgestellt, daß eine Dosis von 1 mg/k? des untersuchten Produktes ausreicht, um einen 80%igen Schutz der Versuchstiere sicherzustellen.
Beispiel 5
9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-methyljodid
Man bringt eine Lösung von 1,5 g (0.005 Mol) - (4- Methylpiperazino)-9,10- dihydro "9.10 -äthano-
anthracen und 2 ml Methyljodid in 30 ml Acetonitril 5 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach erneutem Hinzufügen von 1 ml Methyljodid läßt man 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Man trennt dann die gebildeten Kristalle durch Filtrieren ab und erhält das 9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-methyljodid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 284 bis 285°C im zugeschmolzenen Kapillarrohr nach Umkristallisieren aus Methanol.
Summenformel: C22H27IN2.
Berechnet ... C 59,2, H 6,1, N 6,3%;
gefunden ... C 59,3, H 6,3, N 6,1%.
Beispiel 6
9-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-9,10-dihydro-'9,10-äthano-anthracen
A. 9-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-
anthracen
In gleicher Weise, wie unter A des Beispiels 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 52 g (0,4 Mol) l(2-Hydroxyäthyl)-piperazin an Stelle von 1-Methylpiperazin erhält man das 9-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-anthracen in Form von gelben Kristallen. Schmelzpunkt: 172 bis 173°C (bestimmt im Kapillarrohr nach Umkristallisieren aus Benzol).
Summenformel: C20H22N2O.
Berechnet ... C 78,4, H 7,2, N 9,1%;
gefunden ... C 78,4, H 7,4, N 9,1%.
B. 9-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
In gleicher Weise, wie unter B des Beispiels 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 9-[4-(2-Hydroxyäthyl) - piperazino] - anthracen an Stelle von 9 - (4 - Methylpiperazino) - anthracen erhält man das 9 - [4 - (2 - Hydroxyäthyl) - piperazino] - 9,10 - dihydro-9,10-äthano-anthracen in Form von cremeweißen Kristallen. Schmelzpunkt: 197 bis 198°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Toluol.
Summenformel: C22H211N2O.
Berechnet ... C 79,0. H 7,8. N 8.4%;
gefunden ... C 79,2, H 7,9. N 8.4%.
Beispiel 7
9-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
Man gibt 135 g (0,4 Mol) 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-anthracen zu einer Lösung von 157 g (1,2 Mol) l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 400 ml Chloroform unter Stickstoff. Nach einer Stunde Rühren läßt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur ruhen. Man saugt das gebildete l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-hydrobromid ab, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 400 ml Toluol auf und rührt diese Toluollösung 30 Stunden lang in einem Autoklav bei einer Temperatur von 2000C und unter einem Äthylendruck von 100 kg/cm2. Nach dem Abkühlen wäscht man die Lösung mit Wasser, trocknet und gibt 4 g (charbon decolorant) Aktivkohle hinzu, filtriert und engt ein. Man kristallisiert den festen Rückstand aus Toluol um und erhält das 9-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, das mit der nach B des Beispiels 6 erhaltenen Verbindung identisch ist (cremeweiße Kristalle). Schmelzpunkt: 197 bis 198' C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Beispiel 8
9-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-9,l O-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 4 beschrieben, aber unter Verwendung von 9,7 g(0,029 Mol) 9 - [4 - (2 - Hydroxyäthyl) - piperazino] -9,10 - dihydro-9,10-äthano-anthracen an Stelle von 9-[4-Methylpiperazino]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen erhält man das 9-[4 - (2 - Hydroxyäthyl) - piperazino]-9,10 - dihydro -9,10 - äthano - anthracen - hydrochiorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 240 bis 243° C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Summenformel: C22H27ClN2O.
Berechnet ... C 71,2, H 7,3, N 7,6%;
gefunden ... C 71,4, H 7,4, N 7.6%.
Beispiel 9
9-(4-Carbäthoxypiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
Bei gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 63.2 g (0,4 Mol) 1-Carbäthoxypiperazin an Stelle von 1-Methylpiperazin erhält man das 9-[4-Carbäthoxypiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in Form von cremeweißen Kristallen. Schmelzpunkt: 1320C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Summenformel: C23H2^N2O2.
Berechnet ... C 76,2, H 7,2, N 7,7%:
gefunden ... C 76.3, H 7.3, N 7,8%.
Beispiel 10
9-Piperazino-9.10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
Man bringt eine Lösung von 3.7 g (0.01 Mol) 9-(4-Carbäthoxypiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 50 ml konzentrierter Salzsäure 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man fügt dann 100 ml Wasser hinzu und dann 70 ml konzentriertes Natriumhydroxyd. Man saugt bzw. schleudert den ausgefällten Feststoff ab, den man trocknet und aus Heptan umkristallisiert. Man erhält 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in Form von cremeweißen Kristallen. Schmelzpunkt: 151 bis 153°C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Summenformel: C20H22N2.
Berechnet ... C 82,7. H 7,6. N 9,6%:
gefunden ... C 82,5, H 7,9, N 9,6%.
Beispiel 11
9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
Man bringt eine Lösung von 21,4 g (0,0595 Mol) 9-(4-Carbäthoxypiperazino)-9,i.0-dihydro-9,10-äthano-anthracen und 33,6 g (0,595 Mol) Kaliumhydroxyd in 600 ml Äthanol 24 Stunden lang unter Rückfluß
zum Sieden. Man vertreibt den Äthanol durch Einengen im Vakuum, gibt 600 ml hinzu und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet und engt den Chloroformextrakt ein. Man nimmt den erhaltenen öligen Rückstand in einer Mischung von 200 ml konzentrierter Salzsäure und 150 ml Äthanol wieder auf und bringt 15 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man engt zur Trockne ein, macht durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch, saugt den ausgefällten Feststoff ab, den man trocknet und aus Heptan umkristallisiert. Man erhält das 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,l 0-äthano-anlhracen, das mit dem nach Beispiel 10 erhaltenen Produkt identisch ist (cremeweiße Kristalle). Schmelzpunkt: 151 bis 153°C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Beispiel 12
Q-Piperazino^lO-dihydro^lO-äthano-anthracenhydrochlorid
In gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von 5 g 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und 7,5 ml einer Lösung von 2 N trockener Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol erhält man das 9-Piperazino-9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracen - hydrochlorid in Form von weißen Kristallen; Schmelzpunkt: 272°C im Kapillarrohr.
Summenformel: C20H2SClN2.
Berechnet ... C 73,5, H 7,1, N 8,6%;
gefunden ... C 73,1. H 7.4, N 8,4%.
Beispiel 13
9-(4-Cinnamylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 227 bis 2310C (Heiztischmikroskopbeobaehtung).
Summenformel: C29H31ClN2.
Berechnet ... C 78 6, H 7,1, N 6,3%; gefunden ... C 78,4, H 7,1, N 6,2%.
Beispiel
Man bringt eine Lösung von 13,5 g (0,0462 Mol) 9 - Piperazino - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracen und 4.6 g (0,0231 Mol) Cinnamylbromid in 200 ml wasserfreiem Benzol 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man saugt bzw. schleudert das gebildete 9-Piperazino-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracenhydrobromid ab und engt die benzolische Lösung ein. Man kristallisiert den erhaltenen festen Rückstand aus Heptan um und erhält das 9-(4-Cinnamylpiperazino) - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracen in Form von cremeweißen Kristallen. Schmelzpunkt: 177 bis 178° C (HeiztischmikroskopbeobachtungV
Summenformel: C29H30N2.
Berechnet ... C 85,7, H 7,4, N 6,9%; gefunden ... C 85,5, H 7,5, N 6,8%.
Beispiel 14
9-(4-Cinnamylpiperazmo)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise, wie im Beispiel 4 beschrieben, aber unter Verwendung von 12 g9-(4-Cinnamylpiperazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen erhält man das 9-(4-Cmnamylpiperazino)-9,10-dihydro^lO-äthano-anthracen-hydrochlorid in Form von 9-(4-Methylpiperazino)-9.10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-2-hydroxyäthyljodid
Man bringt eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) 9-(4-Me-
thylpipcrazino)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
und 3 ml 2-Jod-äthanol in 30 ml Acetonitril 2 Stunden
lang unter Rückfluß zum Sieden. Beim Abkühlen
bilden sich Kristalle, die man abfiltriert, und man
erhäil so das 9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthracen-2-hydroxyäthyljodid in Form
von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 2760C (Heiz-
tischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Methanol.
Summenformel: C23H29IN2O.
Berechnet ... C 58.0. H 6,1. N 5,9%: gefunden ... C 57.7. H 6.3, N 5,5%.
Beispiel 16
9-(4-Methylpiperazino)-9.10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-2-hydroxyäthylchlorid
Man bringt eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) 9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9.10-äthano-anthracen und von 5 ml 2-Chloräthanol in 50 ml Toluol 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man läßt ab-
kühlen und trennt die gebildeten Kristalle durch Filtrieren ab und erhält so das 9-(4-Methylpiperazino)-9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracen - 2 - hydroxyäthylchlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 314 bis 316rC (Heiztischmikroskopbeobach-
tung) nach Umkristallisieren aus Methanol.
Summenformel: C23H29ClN2O.
Berechnet ... C 71.8. H 7.6. N 7,3%: gefunden ... C 71.7. H 7.6. N 7,2%.
Beispiel 17
9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9.10-äthanoanthracen-dimethylsulfat
Man bringt eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) 9-(4-Methylpiperazino)-9,10-dihydro-9,l 0-äthano-anthracen und von 5 ml Dimethylsulfat in 30 ml Acetonitril 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen bilden sich Kristalle, die man durcli Filtrieren abtrennt, und man erhält so das 9-(4-Methylpiperazjno) - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthano - anthracendimethylsulfat in Form von weißen Kristallen; Schmelz punkt: 342° C (Heiztischmikroskopbeobaehtung) nacr Umkristallisieren aus Äthanol.
SummenfoTmel: C23H30N2O4S.
Berechnet ... C 64,2, H 7,0, N 6,5%; gefunden ... C 643, H 7,0, N 6,3%.
3222

Claims (1)

Patentansprüche: c) 9-Bromanthracen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
1. 9 - Piperazino - 9,10 - dihydro - 9,10 - äthanointhracene der allgemeinen Formel I s
Li —N
N-R"
DE19681770597 1967-06-08 1968-06-07 9 Piperazino 9,10 dihydro-9,10 athanoanthracene und Salze derselben sowie ihre Herstellung und pharma zeutische Zubereitungen Expired DE1770597C (de)

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FR120105A FR6317M (de) 1967-09-06 1967-09-06

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