DE2265580C2 - Heptamethylenimino-alkyl-xanthen-9-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Heptamethylenimino-alkyl-xanthen-9-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten

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Description

IQ
(D
worin
π 4 oder 5 bedeutet, und pharmakologisch
annehmbare Säureadditionssalze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) einen Halogenalkohol der allgemeinen Formel
20
m)
HaI-(CHJ-OH
(Π)
worin die Bedeutung von π 4 oder 5 ist, und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Heptamethylenimin in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt und den erhaltenen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (I V)
30
(CH2), N-(CHO-OH
»vorin die Bedeutung von π 4 oder 5 ist. mit einem reaktionsfähigen Derivat der Xanthen-9-carbonsäure umsetzt, oder
b) ein Halogenamin der allgemeinen Formel (VI)
(CH2), N-(CHJ-HaI
(VD
worin die Bedeutung von η 4 oder 5 ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Xanthen-9-carbonsäure umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblicher Träger- und Verdünnungsmittel.
50
Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame neue Aminodlkoholester, ihre Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung diesem Verbindungen. Sie betrifft weiterhin Arzneimittel, welche diese Ester als
Tabelle II
(CHJ7
N-(CHJ-O-C
(D
worin
π für 4 oder 5 steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle gefäßerweiternde (anticholinergisch) und antiarrythmische Wirkung auf.
Die gefäßerweiternde Wirkung ist besonders bei der Verbindung (4-Heptamethyleniminobutyl)-xanthen-9-carboxyiat-hydrochlorid ausgeprägt, während die Verbindung (S-HeptamethyleniminopentylJ-xanthen-S-carboxyiai-hydrochlond eine hervorragende antiarrhythrnssehe Wirkung zeigt.
Die koronaerweiternde Wirkung von (4-HeptamethyleniminobutylJ-xanthen-Q-carboxylat-hydrochlorid wurde nach der Methode von Langendorff am isolierten Rattenherz untersucht (E. Vanremoortere et al.: Arch, int. Pharmacodyn. 95, 466, 1953) und mit der des in der Therapie erfolgreich angewendeten Persantins verglichen. Die Erhöhung des Durchflusses ist ein Maß für die Gefäßerweiterung. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
40
Verbindung Dosis Erhöhung LD501. p. mg/kg
(μ«) des Durch an Mäusen
flusses (%)
Persantin 5 11,8
15 17.6 200
50 32,4
(4 -Heptamethylen-
iminobutyl)-
xanthen-9-
carboxylat-HC! 15 37,9 150
Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindung (5-Heptamethyleniminopentyl)-xanthen-9-carboxyIathydrochlorid wurde an der elektrischen Fibrillationsschwelle des Katzenherzes untersucht (L. Szekeres et al.: Brit. J. Pharmacol. 17, 167/1961/). Als Referenzsubstanz diente das ;n der Pharmazie erfolgreich angewendete Chinidin. Der Anstieg der Fibrillationsschwelle in Prozent und die Wirkungsdauer bei i. v. Applikation von 1 mg/kg sind in der folgenden Tabelle enthalten.
Verbindung
Anstieg der Fibrillations= schwelle (%)' Wirkungsdauer
(min)
LD,o i.p. mg/kg an Mäusen
(5-Heptamethylehiminopentyl)- »anthen-9-carbcJxylat-HCl Chinidin
♦(J, Pharm. EXp. Ther. 1Ö2,138 (195I])
186 14 15
12
180
189,96 ±39,5*
Die erfindungsgemäöen Aminoalkohoiester der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a) einen Halogenalkohol der allgemeinen Formel (II)
b) ein Halogenamin der allgemeinen Formel (VI)
HaI-(CHj)-OH
(Π)
worin η 4 oder 5 bedeutet, und Hai für Halogenatom steht, mit Heptamethylenimin in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umsetzt, und den erhaltenen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (TV)
IO
15
(CH2), N-(CHz)n-OH
worin η A oder 5 bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Xanthen-9-carbonsäure umsetzt, oder
20
CH2
\
CH2-
-CH2-CH2
\
N-(CHJ4-Cl
CH2-CH2-CH2
/
CH2
CH2-CH2-CH2
N-(CHJ-HaI
(VI)
worin Hai Halogenatom bedeutet, und η 4 oder 5 bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Xanthen-9-carbonsäure umsetzt
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ihren Säureadditionssabüm umgesetzt oder aus ihren Säureadditionssalzen freigesetzt werden. Bevorzugt werden die Säureadditionssalze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Fumarsäure gebildet. Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen entsteht das Produkt gleich in Form seines Säureadditionssalzes.
Verwendet man bei der Verfahrensvariante b) als Ausgangsstoffe zum Beispiel 4-Heptamethyleniminobutylchlorid und Xanthencarbonsäure, so kann die Reaktion durch folgendes Formelschema beschrieben werden:
N-(CH2J4-O-C
CH2-CH2-CH2
HCI
Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante a) sind Alkohole, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe und Aromaten geeignet. Als Säurebindungsmittel können z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, -hydrogencarbonate oder ein Überschuß des als Reaktionskomponente verwendeten Amins dienen. Der erhaltene Aminoalkohol wird durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt und dann mit dem reaktionsfähigen Derivat der Xanthen-9-carbonsäure umgesetzt.
Als reaktionsfähiges Säurederivat wird zweckmäßig das Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid der betreffenden Säure verwendet. Das Säurederivat kann vorteilhaft in einem geringen Überschuß eingesetzt werden. Als Lösungsmittel finden für diese Reaktion chlorierte Kohlenwasserstoffe, Aromaten oder niedere Ketone Verwendung, zum Beispiel Chloroform, Benzol oder Aceton. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß ein bis zwei Stunden gekocht, nach dem Abkühlen filtriert und das kristalline Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise aus Aceton, Äthanol oder Wasser, umkristallisiert.
Die Verfahrensvariante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem Lösungsmittel unter Erwär· men durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind höhersiedende Alkohole öder Aromaten geeignet Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird ein Halogenamin der allgemeinen Formel (VI) Verwendet, in welchem Hai für Chlor oder Brom steht. Die Reaktion wird zweckmäßig in Isopropanol oder Toluol beim Siedepunkt des Reak* tionsgemisches ausgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadaitionssaize sind als therapeutische Präparate verwendbar. Diese Präparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen im· Gemisch mit inerten, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen. Die Präparate sind zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichunggeeignet.
Als inerte Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Alkohole, Gelatine, Propylenglycol, Pflanzenöle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talkum, Gummi, Magnesiumstearat usw. in Frage. Die Präparate können s erilisiert werden.
Die Präparate können Hilfsstoffe enthalten, so zum Beispiel konservierende und stabilisierende Substanzen, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, zur Änderung des osmotischen Druckes dienende Salze oder Puffer, ferner weitere therapeutisch wirksame Substanzen. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung von Präparaten für Injektionszwecke wird vorzugsweise das Säureadditionssalz eines der Wirkstoffe in physiologischer Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst, die Lösung gegebenenfalls sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt
Beispiel 1
(Verfahrensvariante a))
11,5 g Heptamethylenimin und 1 Ig l-ChIorbUtanol-4 werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol eelöst Und
zusammen mit 30 g caiciniertem Kaliumcarbonat unter Rühren und am Rückfluß 24 h erhitzt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wird Heptamethylenimino-butanol-l mit einem Siedepunkt von 105 bis 1070C/ 6,67 mbar erhalten.
Auf analoge Weise wird 5-Heptamethylenimino-pentanol-l aus 11,5 g Heptamethylenimin und 12,5 g 1-ChIorpentanol-5 hergestellt Dieses Produkt hat einen Siedepunkt von 115 bis 118° C/2,67 mbar.
3,7 g 4-H^ptamethylenimino-butanol-l vSerden in 50 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 5 g Xanthen-S-carbonsäurechlorid in 20 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Azeton und Äthanol (4 :1) umkristallisiert. Das so erhaltene (4-Heptamethylenimino-butyl)-xantb.en-9-carboxylat-hydrochlorid schmilzt bei 137 bis 139° C.
Auf analoge Weise wird (5-HeptamethyIenimincpentylJ-xanthen-Q-carboxylat-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123oCaus4g5-Heptamethy- |enimino-penthanol-l und 5,1 g Xanthen-S-carbonsäurechlorid hergestellt.
Beispiel 2
(Verfahrensvariante b))
4 g 4-Heptamethyleniminobutylchlorid und 4,6 g Xanthen-9-carbonsäure werden in 20 ml Isopropanol gelöst. Das Gemisch wird am Rückfluß 15 Stunden lang gekocht, nach dem Abkühlen mit 30 ml Aceton verdünnt und für einen Tag in den Eisschrank gestellt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltrieri und aus einem im Verhältnis 5:1 bereiteten Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert. 6,0 g (4-Heptamethylenimino-butylJ-xanthen-S-carboxylat-hydrochlorid werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 137 bis 139° C.
Auf analoge Weise kann (5-HeptamethyIeniminopentyl)-xanthen-9-carboxylat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 122 bis 123° C) hergestellt werden.

Claims (1)

1
Patentansprüche:
I. Heptamethylenimino-alkyl-xanthen-S-carbonsäureester der allgemeinen Formel (I)
(CH1), N-(CHJ-O-C Wirkstoff enthalten. Die erfindungsgemäDen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
DE2265580A 1971-09-03 1972-09-01 Heptamethylenimino-alkyl-xanthen-9-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2265580C2 (de)

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