DE2351657A1 - 3,4,5-trimethoxy-acetophenonoximcarbamate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in einer arzneimittelzubereitung - Google Patents

Description

S^jS-Trimethoxy-aeetophenonoxirn'-c.arbaraate, Verfahren zn ihrer Herstellung und ihre Verwendung in'einer Arzneimittel*· zubereitung

Die Erfindung betrifft neue 3,4,S-Trimetho^y-acetophenonoxim-

carbamate der allgemeinen Formel

H₃C - 0.

J V/ ij

H,C - 0 N-O-C- NHB

·$ - ■ Il

in der R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Niedrigalkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet,

sowie ein Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in einer Arzneimitte!zubereitung.

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Das erf indungsgemäße Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines Isocyanate der Formel

R-N=C=O II

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, an 1 Mol 3,4, 5-Tritnethoxy-acetophenon-oxiia der Formel addiert .

^H3^C -⁰S

H₀C - O—( ?—C - CH₀ III

3 \—/ ti 3

H₃C-O ^N -^0H

wobei dann, wenn R.einen Alkylrest bedeutet, die Umsetzung in einem unter Druck gehaltenen Autoklaven und in benzölischen Milieu durchgeführt wird, während dann, wenn R einen Phenylrest, wie er weiter oben definiert ist, bedeutet, die Umsetzung unter Normaldruck durchgeführt wird, wobei ein Lösungsmittel aus der Gruppe Benzol und Chloroform verwendet wird, das unter Rückfluß gehalten wird.

Die Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

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Beispiel 1

N-(4'~ChlorDhenYl)carbamat von 3S^ 4¹,5^f-Trimethoxy-acetoghenonoxiih

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Eine Lösung von 0,1 Mol 4-Chlorphenylisocyanat in 40 ml Chloroform- wird zu einer Lösung von 0,1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-acetophenonoxim in 100 ml Chloroform zugetropft. Die Temperatur des Reaktionsmilieus erhöht sich mn 6 C. Man rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und hält es dann 4 Stunden lang bei der Rückfluß temperatur des Lösungsmittels. Man verdampft das Lösungsmittel und läßt den Rückstand in kaltem Isopropyläther kristallisieren. Dann wäscht man mehrere Male mit Äther. Das dabei in einer Ausbeute von 81 % erhaltene Produkt weist einen Schmelzpunkt von 143 C auf.

Elementaranalyse für C_1ßH_1QCl N₀O₁. :

ber.:	C	2	57,	07	H	5,	06	N	7	,40
gef.:		56,	87		5,	03		7	,20
Beispiel

-N-n-Propy_lcarbamat von 3_i4_i5-Trimethox^-acetoghenonoxim

In einen Autoklaven werden 0,1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-acetophenonoxim, 200 ml wasserfreies Benzol und 0,2 Mol . n-Propylisocyanat eingeführt und man hält 6 Stunden lang unter einem Druck von 3 at bei 100 C. Man läßt abkühlen, dampft zur Trockne ein und wäscht das kristallisierte Produkt mit überschüssigem Äther. Das in einer Ausbeute von 80 % erhaltene Produkt weist einen Schmelzpunkt von 104 C auf.
Elementaranalyse für C,5H₂₂N-Ort

ber.; C 58,05 H 7,15 N 9,03 gef.: -58,09 6,95 9,16 %

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Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden nach einem der beiden vorstehenden Beispiele hergestellt, je nachdem, ob der Rest R aliphatisch oder aromatisch ist.

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5,85	5,92	6,54
62,78	60,95 (Pf	58,43

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4098 177 1 t 80

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I wurden bei Versuchstieren im Labor geprüft und dabei zeigte sich, daß sie myorelaxierende, analgetisehe, antiinflammatorische, sedative, hypotensive, antiarrh^fchraische und anticholinergische Eigenschaften aufweisen.

1. Myorelaxierende Eigenschaften

a) Wenn die Verbindungen . der Formel I auf oralen Wege einer Maus vorbeugend verabreicht wurden, verringerte sich die durch die subkutane Injektion von Strychnin hervorgerufene Mortalität. So wurde beispielsweise durch Verabreichung von 48 mg/kg/p.o. der Verbindung Code-Nr. 7249 oder durch Verabreichung von 60 mg/kg/p«o. der Verbindung Code-Hr. 7224 ein Schutz gegen die durch Strychnin hervorgerufene Letalitat von 50 % erzielt.

b) Diese myorelaxierenden Eigenschaften äußerten sich außerdem darin, daß eine Maus, welcher die Verbindungen der For·: mel I oral verabreicht worden waren, nicht in der Lage wax-, sich auf einer horizontal aufgehängten Metallstange wieder aufzurichten (Zugtest). Die bei der Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind j.n der folgenden Tabelle II zusammengefaßt.

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	Tabelle II	Prozentsatz der Tiere, die nicht in der Lage waren, sich auf der Me tallstange wieder auf zurichten (%)
Code-Nr.der untersuchten Verbindung	verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.)	50
7249	140	50
7224 .	200	35
7269	100	60
7263	100

2. Analgetische Eigenschaften

Verbindungen der Formel I, die einer Maus oral verabreicht ■wurden, waren in der Lage, die Anzahl der als Folge der intraperitonealen Injektion von Essigsäure oder von Phenylbenzochinon hervorgerufenen Schmerz Streckungen zu verringern. So -wurden beispielsweise bei Verabreichung von verschiedenen Verbindungender Formel I die in der nachfolgenden Tabelle III angegebenen Ergebnisse erhalten. -

-'' . Tabelle III . .

Zur Erzeugung von Schmerz- Code-Nr. verabreichte Prozentstreckungen injizierte Ver- der unter- Dosis satz der bindung ; suchten Ver- (mg/kg/p.o.) Verringe-

bindung " rung der

Anzahl der Schmerz-• . Streckungen

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Fortsetzung von ?<a.belle III

Phenylbenzochinon	72*9	60	50
Phenylbenzoohinon	7Γ/24	100	90
Phenylbenzochinon	"2126	100	55
Essigsäure	7269	50	55
3, Antiinflammatory	sehe Eigenschaften

Diese Eigenschaftr-n äußerten sich in einer Verkleinerung eines durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carragenin^, bei der Maus hervorgerufenen lokalen Ödems nach der oralxln Verabreichung von Verbindungen der Formel I. Die bei #ex Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der FormeV I erhaltenen Ergebnisse sind als Beispiele in der folgenden Tabelle IV angegeben.

	Tabelle IV ·	4. Sedative Eigenschaften	Prozentsatz der Ver kleinerung des sub kutanen Ödems (%)
Code-Nr. der unt e r sucht en Verbindung	verabreichte Dosis ' Cmg/kg/p. ο. ) .		45
7249	100	40
7224	100	35
7233	100

Die einer Maus auf oralem Wege verabreichten. Verbindungen der Formel I verringerten die Anzahl der Ausflüge in einem Fluchtkäfig. So führte beispielsweise die Verabreichung von 65 mg/kg/p.o.

_χ 409817/1180

BAD ORtötNAL

der Verbindung G^de-Nr. 7249 oder von 100 mg/kg/p.o. der Verbindung Code-Nr. 7224 bei der Maus zu einer Verminderung der Anzahl der Ausflüge in einem.Fluchtkäfig um 50 bzw. 45 %.

5. Hypotensive Eigenschaften ■

Wenn die Verbindungen der Formel I"einer anästhesierten Ratte auf intravenösem Wege verabreicht'wurden, bewirkten sie eine Senkung des Ärterienblutdruckes. So erlaubte beispielsweise die Verabreichung der Verbindung Code-Nr. 7249 an eine anästhesierte Hatte in einer Dosis von .1 mg/kg/i.v. innerhalb von 30 Minuten eine Senkung des Ärterienblutdruckes in der Größenordnung von 45 %.

6. Antiarrhythmische' Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I auf intraperitonealem Wege verabreicht wurden, waren sie in der Lage, eine Maus gegen das durch Einatmen von Chloroform hervorgerufene Herkammerflimmern zu schützen. Die DS 50 der Verbindung Code-Nr. 72 183 betrug beispielsweise 75 mg/kg/i.ρ.

7. Anitcholinergische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I auf intraduodenalem Wege . verabreicht wurden, waren sie in der Lage, der bei einem Meerschweinchen durch intravenöse - Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen und nach der.Methode von Konzett beurteilten Bronchienkonstriktion entgegenzuwirken. So erlaubte beispielsweise die Verabreichung der Verbindungen Code-Nr. 7249 und 7224 an ein Meerschweinchen in einer Dosis von 100 mg/kg/i.d.

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eine 50 %ige Inhibierung der Bronchienkonstriktion.

Wie ein Vergleich zv/ischen den oben angegebenen pharraakologisch aktiven Dosen und den in der folgenden Tabelle V angegebenen letalen Dosen zeigt, ist der Abstand zvzischen diesen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel I zu erlauben.

	Tabelle V
Code-Nr. der untersuchten Verbindung	verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.)
7249	2 000
7224	1 800
7269	2 000
7233	2 000
7263	2 000
72 126	2 000
72 183	1 100

Mortalität in %

0 0 0 0

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind indiziert für die Behandlung von Krämpfen, Schmerzen des verschiedensten Ursprungs,' inflammatorischen Schmerzen, Angstzuständen, Nervosität, Ilypertensionen, Herzanfaythmien und Eingeweidespasmen. Sie werden auf oralen Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 50 bis 400 mg des aktiven Prinzips enthalten (1 bis 5 Einnahmen pro Tag), und auf rektalen Wege in Form von Suppositor.ien, die 50 bis 300 mg des aktiven Prinzips enthalten (1 bis 2 Einnahmen pro Tag), verabreicht.

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Claims (9)

P a t e η t a η s ρ r ti c h e

1. 3 ,4, -S-Triinethoxy-acetophenonoxiin-carbaiiaate.ygekeniizeichnet durch die allgemeine Formel

H₃C - O_n - ^%

H_QC - 0~/ \-C - CH_a {l)

•3 * . / η 3

H₀C - O '" N-O-C- KHR ό ti

in der H einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen ggf. durch ein Halogenatom oder eine Niedrigalkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R einen Alkylrest mit höchstens 4 sKohleiisto ff atomen bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet _} daß

. R einen Methyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Allylrest bedeutet,

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R einen Phenylrest bedeutet, .

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

R einen 4-Chlor-phenyl- oder 4-Methoxy-phenylrest bedeutet.

6. Verfahren, zur Herstellung der 3,4,5-Trimethoxy-acetophenon-

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oxim-carbamate nach den Ansprüchen 1 bis 5, daduxch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines Isocyanats der allgemeinen Formel

R-N=G = O Cll)

in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, an 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-acetophenonoxim der Formel addiert

(III)

ELC - 0 f -C- CH₃ ό > N - OH H₃C- o- HC - 0 Λ

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man dann, wenn R einen Alkylrest bedeutet, die Umsetzung in einem unter Druck gehaltenen Autoklaven und in benzolischem Milieu durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man dann, wenn R einen wie in Anspruch 1 definierten Phenylrest bedeutet, die Umsetzung unter Normaldruck und unter Verwendung von Benzol öder Chloroform als Lösungsmittel durchführt, das unter Rückfluß gehalten wird.

9. Arzneimittel-Zubereitung, insbesondere für die Behandlung von Krämpfen, Schmerzen verschiedenen . Ursprungs, inflammatorischen Schmerzen, Angstzuständen, Nervosität, Hypertensionen, Herzarrhjthmien und Eingeweidespasmen, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält oder besteht aus

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mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5. .

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