DE2166270A1

DE2166270A1 - Aminoaethansulfonylderivate

Info

Publication number: DE2166270A1
Application number: DE2166270*A
Authority: DE
Inventors: Shun-Ichi Prof Dr Naito
Original assignee: NAITO SHUN ICHI PROF DR
Current assignee: NAITO SHUN ICHI PROF DR
Priority date: 1970-08-27
Filing date: 1971-08-05
Publication date: 1973-07-05
Also published as: DE2139288A1; US3836535A; DE2139288B2; DE2166270B2; US3821238A; GB1305518A; CH561205A5; US3743647A; CH563977A5; FR2103543B1; FR2103543A1; US3828070A; DE2166270C3

Description

PATENTANWÄLTE

MÜNCHEN 22 - WIDENMAYERSTRASSE 49 1 B E R LI N-DAHLEM 33 - PODBIELSKIALLEE 68

BERLIN : DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY

München, den 16. Februar 1973 24 755

Prof. Dr. Shun-ichi Naito Kyoto / Japan

Aminoäthansulfonylderivate

Die Erfindung betrifft Aminoäthansulfonylderivate, nämlich Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2-amino-thiazol der Formel

NH-SO₂CH₂CH₂NH-Oc -

ILJ₁

und sein Hydrochlorid, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Diese Aminoäthansulfonylderivate sind neue Zusammensetzungen

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ElKRLlN: TE LEFON (O311) 7Θ 2ΘΟ7 MÜNCHEN: TELEFON (O8 11) 22 55 83 KAUf L: PROHIIMDUS- TELEX OI 84 037 KABEL: PROPINDUS ■ TELEX O5 24244

und finden als Arzneimittel ohne nennenswerte Nebenwirkungen Verwendung, beispielsweise als Analgetika. Die Zusammensetzungen sind insbesondere dadurch charakterisiert, dass sie die Taurinstruktur, - SO₂CH₂CH₂NH-, enthalten und dadurch sowohl dessen Oberflächenaktivität, die bekanntermassen die Resorption von Medikamenten im Gewebe fördert, als auch die schmerzlindernde Wirkung des.Taurins besitzen und darüber hinaus bei der Anwendung am Menschen selbst dann keine verminderte Wirkung zeigen, wenn sie einer Abwehrentgiftung in vivo, beispielsweise einer Acetylierung, ausgesetzt sind. Weiterhin können die Verbindungen als Antihistamine sowie als hypocholesterolämische und entzündungs-P hemmende Mittel Anwendung finden.

Obwohl die Verbindungen gemäss der Erfindung beträchtliche Wasserlöslichkeit aufweisen, sind sie Feuchtigkeit gegenüber so beständig, dass, selbst wenn sie in einem offenen Behälter in einem Raum ein Jahr lang stehen, mehr als 90 % des Inhalts unverändert bleibt und in den meisten Fällen nur eine geringe Feuchtigkeitsabsorption beobachtet wird. Darüber hinaus sind auch die wässrigen Lösungen der Verbindungen stabil. Wenn beispielsweise eine 5%ige wässrige Lösung der Verbindungen ein Jahr lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird, so bleiben noch mehr als 90 - 95 % der gelösten Wirkstoffe unverändert. Diese Eigenschaft ist besonders vorteilhaft im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen zu Injektionszwecken.

Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise durch Nicotinoylierung von Aminoäthansulfonylaminothiazol (I) hergestellt werden:

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Um die vorstehende Nicotinoylierung durchzuführen, kann irgendeine der an sich bekannten Methoden zur Nicotinoylierung angewendet werden. Vorzugsweise wird die Nicotinoylierung durch die Verwendung von Säuren bewirkt, die eine Nicotinoylgruppe oder deren funktionelle Derivate, wie z.B. Säureanhydride, Ester, Säurehalogenide oder Mischungen davon enthalten. Diese Säuren und ihre funktionellen Derivate können auch in Form ihrer Salze angewendet werden. Die Reaktion kann entweder bei Normaltemperatur oder durch Erhitzen und unter normalen Drücken oder Drücken über dem Normaldruck erfolgen, was beispielsweise von der Art oder der Menge der verwendeten Reaktionssubstanzen abhängt. Weiterhin kann das Ausgangsmaterial (I) der vorliegenden Reaktion auch als Salz zur Anwendung kommen.

Das geschilderte Verfahren ist nachstehend im einzelnen anhand von Beispielen näher erklärt:

Beispiel 1

Zu 0,1 mol der Ausgangssubstanz (I) oder ihres Hydrochlorids werden 100 bis 200 ml wasserfreies Pyridin unter nachfolgender Hinzufügung von Nicotinsäurechloridhydrochlorid (0,1 mol) gegeben. Nach einstündigem Erhitzen der Mischung oder aber wahlweise Stehenlassen derselben während eines ganzen Tages bei Zimmertemperatur wird die Mischung zusätzlich eine Stunde lang erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert und

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der Rückstand mehrere Male entweder aus Methanol oder aus Äthanol umkristallisiert, wobei das erwünschte Produkt (II) in Form seines Hydrochlorids erhalten wird, das einen Schmelzpunkt von 289 °C (farblose Nadeln) aufweist. Zu dem Rückstand, aus dem das Pyridin abdestilliert worden ist, wird Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird mit wässrigem Ammoniak (ungefähr 28%ig) alkalisch gemacht (pH-Wert um 9). Die so erhaltene Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand

(Fortsetzung Seite 5)

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mehrere Maie aus Wasser umkristallisiert, um das erwünschte Produkt (ll) als farblose Nadeln zu erhalten, die einen Schmelzpunkt von 228 C hatten. Die Ausbeuten an freiem Endprodukt und an Hydrochlorid stimmen praktisch überein und liegen bei ungefähr 70 bis 75 % der Theorie.

ElernentaranaIyse

Freies Produkt (ll)

Berechnet für C^H^N^O S₃: C 42.31; H 3-85; N 17.95 Gefunden: C 42.37; H 3.90; N 18.03

Hydrochlorid von (ll)

berechnet für C₁ ^I₁^N^O S₂Cl₂; C 34.29; H 3·64; Ν 14.55 Gefunden: C 34.40; H 3-515 N 14.58

Die Anvendvmg von Nicotinsäurechlorid anstelle von Nicotinsäurechloridhydrochlorid verursachte keine Änderung der Ausbeuten. Weiterhin ist festgestellt worden, daß die Kondensationsreaktion zwischen dem Ausgangsmaterial (l) oder dessen Salz und Nicotinsäurechlorid ebenso wie In Pyridin auch in Wasser oder verschiedenen anderen organischen Lösungsmitteln erfolgen kann und daß sie meist besonders günstig verläuft, wenn eine klein.3 Menge Pyridin oder Alkall dem Wasser oder den verschiedenen anderen organischen Lösungsmitteln beigegeben wird.

Beispielsweise werden 0,1 mol des Ausgangsmaterials (i) oder seines Hydrochlorids mit 500 ml Äthylacetat versetzt, in we Lclie ilischung O,1 mol Nicotinsäurechloridhydrochlorid gegeben und anschließend unter Rückfluß im Wasserbad 3 .Stunden lang erhitzt wird. Nach Abdes tillieren des Äthylacetats aus der Keaktionsmischung verbleiben gelbliche feste Rückstände, welche aus Äthanol oder Methanol umkristal-1isiert werden, um das Hydrochlorid des gewünschten Pro-

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duktes (Xl) zu erhalten. Alternativ wird der feste Rückstand in einer kleinen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak (pH bei Q) alkalisch gemacht und anschließend unter verminderten! Druck desti L liert, um das Wasser zu entfernen. Uer Rückstand wird aus Wasser um— kristallisiert, wobei das freie Produkt (ll) in reiner Form erhalten wurde. Die Ausbeute war praktisch gleich derjenigen, die bei der Anwendung von Pyridin als Lösungsmittel erhalten wurde.

Zusätzlich sind in den Beispielen 2 und 3 Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, worin Nicotinsäureanhydrid und Nicotinsäure anstelle von Nicotinsäurechlorid (hydrochlorid), wie im Beispiel 1, verwendet werden.

Beispiel 2

In einen 100 ml Dreihalskolben werden 0,1 mol der Ausgangs sub stanz (i), 0,1 mol des Nicotinsäureanhydrids und 1OO ml wasserfreies Pyridin gegeben und im kochenden Wasserbad unter Rühren 7 Stunden lang ex'hitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit konzentriertem wässrigen Ammoniak (ungefähr 28 ^b-ig) alkalisch gemacht, worauf sich eine gelblichweiße Substanz abscheidet. Das Gemisch wird unter vermindertem . Druck destilliert, um das Wasser zu entfernen, und der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, wobei das gewünschte freie Produkt (ll) in reiner Form erhalten wird. Die Kristalle weisen, wenn sie der ■üblichen Mischschmelzpunktbestimmung unterzogen werden, keine Herabsetzung ihres Schmelzpunktes auf. Die Ausbeute beträgt ungefähr 70 ^.

Beispiel 3

In. einen Dreihalskolben mit einem aufgesetzten Wasserab-

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BAD

scheider werden O,1 mol der Ausgangssubstanz (l), 0,1 rnol Nicotinsäure und 4öO ml p-Cymol gegeben. Nachfolgend wird unter Rühren bei einer Temperatur von 180 bis 190 C ca. 6 Stunden lang erhitzt. Das gebildete Wasser wird azeotropisch abdestilliert. Nach Abkühlen wird das p-Cymol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit konzentiertem Ammoniak alkalisch (pH bei 9) gemacht und anschließend das Wasser unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, um das gewünschte reine Produkt (il) zu erhalten. Wenn das Produkt der Mischschmelzpunktbestimmung mit dem entsprechenden Standardmaterial unterzogen wird, zeigt es keine Schmelzpunkterniedrigung. Die Ausbeute beträgt ungefähr 65 °/o.

Vorsorglich wird darauf hingewiesen, daß die Reaktion des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung auch in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden kann. Nicotinoylaminoäthansulfonylaininothiazol (il) enthält in seiner Struktur einen Pyridinring von der Nicotinsäure, und, da das Stickstoffatom des vorerwähnten Ringes basisch ist, kann es natürlich wahlweise mit jeder organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden, um das entsprechende Säureadditionssalz zu bilden. Infolgedessen kann zur Reinigung des Endproduktes, ebenso wie das Hydrochlorid, jedes organische Salz, wie z.B. das Fumarat, Jrlavianat oder Tartrat, benutzt werden.

Zum Beispiel kann das Endprodukt (il) unter Bildung seines Hydrochlorids vollständig gereinigt werden entweder durch Hinzufügen von konzentrierter Salzsäure, gefolgt von Verdampfen unter vermindertem Druck bis zur Trockne, oder durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung des gewünschten Produktes (il) in Methanol oder Äthanol mit

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SA ORiGiNAl,

nachfolgender Umkristallisation des Hydrochloride 'aus Methanol oder Äthanol.

Vorstehend wurde eine genaue Beschreibung der Verfahren zur Herstellung von Nicotinoylamino-Verbindungen durch Nicotinoylierung der entsprechenden Aminoverbindungen gegeben.

Die Verbindungen können weiterhin dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

NH-SO₂CH₂GH₂Z (III)

worin Z Chlor, Brom oder Jod ist, mit Nicotinsäureamid oder dessen Hydrochlorid umsetzt und anschliessend, erforderlichenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder HCl, die freie Base bzw. deren Hydrochlorid isoliert. Das zur Reaktion verwendete Nicotinsäureamid kann direkt oder nach Lösen oder Suspendieren in Wasser und bzw» oder organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Gegebenenfalls können auch andere saure Salze des Nicotinsäureamids einge-' setzt werden. Die Reaktion kann unter normalem Druck durchgeführt werden, wird vorzugsweise jedoch unter erhöhtem Druck«durchgeführt, wobei dann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise NaJ, Cu₂CIp oder NH4J, gearbeitet werden sollte.

Die als Ausgangsprodukte zu verwendenden Halogenide sind ebenfalls neue Verbindungen und können zum Beispiel durch Reaktion von 2-Aminothiazol mit Halogenäthylsulfonylhalogenid

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dargestellt werden.

Die vorstehend beschriebene Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.

Beispiel 4

Zu 5 g der Verbindung der Formel (III), worin Z Cl ist, werden 8 g Nicotinsäureamid, frei oder in Form des Hydrochlorids, zugefügt, und die Mischung wird im Autoklaven in Gegenwart von 3 g C^CIp bei einer Temperatur von 100 ⁰C ca. 6 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Salzsäure angesäuert und der sich bildende Niederschlag abgenutscht. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produktes, d.h. das Nicotinoylaminoäthansulfonylaminothiazolhydrochlo rid,erhalten wird.

Alternativ kann das oben erwähnte Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei das freie Endprodukt in Form von farblosen Nadeln erhalten wird. Die Ausbeute beträgt ungefähr 20 %. Die Summenformeln der Reaktionsprodukte und die Ergebnisse der Elementaranalysen sind in Tabelle 1 dargestellt. Es ergab sich eine etwas geringere Ausbeute, wenn als Ausgangsmaterial Brom (Z = Br) .oder Jod (Z = J) oder wenn kein Katalysator verwendet wurden, jedoch wurden sonst die gleichen Ergebnisse erhalten.

Das freie Produkt hat einen Schmelzpunkt von 229 ⁰C; das Hydrochlorid schmilzt bei 288 °C.

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Claims

Patentansprüche

1. Aminoäthansulfonylderivate, nämlich Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2-amino-thiazol der Formel

^ ^iH-SO₂CH₀CH₂NH-OC-li

und sein Hydrochlorid.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich "bekannter Weise eine Verbindung der Formel

S_x ^NH-SO₂CH₂CH₂NH₂

oder deren Hydrochlorid mit Nicotinsäure und bzw, oder deren funktioneilen Derivaten und bzw. oder deren Hydrochloriden umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

worin Z Chlor, Brom oder Jod ist, in an sich bekannter Weise mit Nicotinsäureamld oder dessen Hydrochlorid

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umsetzt und anschliessend, erforderlichenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder HCl, die freie Base bzw. deren Hydrochlorid isoliert«

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