DE2329893A1

DE2329893A1 - Gewisse scopolammoniumverbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2329893A1
Application number: DE2329893A
Authority: DE
Inventors: Kazunori Hashimoto; Satoru Tanaka
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1972-06-12
Filing date: 1973-06-12
Publication date: 1974-01-03
Also published as: AU5680573A; NL7307903A; US3847924A; CH572933A5; SE403113B; AU468339B2; PH10925A; GB1378127A; JPS4919012A; CA1006519A; FR2187354B1; FR2187354A1

Description

DR. ING. E. HOFFMANN ■ £*ΓΪ.. ING, V/. BITLB · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN D-SBOS MtJNCHEN Bl . ARABHIASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087

23 991

Eisai Co., Ltd., Tokyo (Japan)

Gewisse Scopolammoniumverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue quaternäre Ammoniumsalze von Scopolamin, die durch die Formel:

⁰I " I

0-C-CH-CH₂OH

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dargestellt sind, worin R eine niedrige Alkylgruppe und X ein Halogenatom darstellt, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Scopolamin-, Atropin- und Hyoscyamin-Base stellen die wesentlichen Komponenten der in Belladonna und Scopolia enthaltenen Alkaloide dar. Diese Verbindungen weisen eine starke parasympathetische Blockierungswirkung auf und werden deshalb zur therapeutischen Behandlung von Krankheiten, wie gastrischen Krämpfen, Magengeschwüren, Duodenalkrebs und dergleichen verwendet. Unglücklicherweise rufen diese jedoch, wie gefunden wurde, unerwünschte Nebenwirkungen, wie Durst, Dysurie und Herzklopfen sowie schädliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie Sinnestäuschungen, Hemicranie, übelkjreit und dergleichen hervor.

Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen, die kürzlich durchgeführt worden waren, wurde gefunden, daß die vorstehend erwähnten Nachteile, insbesondere die unerwünschten Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, die durch diese Verbindungen hervorgerufen werden, beträchtlich verringert werden können, wenngleich auch ihre gewünschte ursprüngliche parasympathetische Blockierungswirkung etwas verringert wird, wenn diese Verbindungen in Form ihrer üblichen quaternären Ammoniumsalze verabreicht werden. Die quaternären Ammoniumsalze von Atropin, wie N-Methylatropiniumbromid und N-Butylscopolammoniumbromid (Handelsbezeichnung "Buscopan") sind beispielsweise nun auf dem Markt.

Es kann jedoch nicht behauptet werden, daß die Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, die durch diese quaternären Ammoniumsalze ausgeübt werden, in befriedigender Weise ausgeschaltet sind.

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Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend erwähnten Nachteile in befriedigender Weise durch Bereitstellung der neuen quaternären Ammoniumsalze vermieden werden können, welche durch Umsetzung von Scopolaminbase mit p-Alkoxy-substituierten Benzylhalogeniden erhältlich sind.

Nachfolgend werden Vergleichsergebnisse bezüglich der pharmakologischen Wirkungen und Toxizitäten (als akute Toxizität LD ) von N-(p-Butoxybenzyl)scopolammoniumbromid nachfolgend "Verbindung A" genannt, als eines der typischen quaternären Ammoniumsalze gemäß der Erfindung und des bisher bekannten Butylscopolammoniumbromid, nachfolgend"Verbindung B" genannt, wiedergegeben.

I. Versuche mit dem isolierten Magen der Ratte nach dem Magnus-Verfahren.

1. Direkt-Wirkung:

a) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung A wurde eine 70.5 %ige Kontrolle der spontanen Motilität festgestellt.

b) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung B wurde keine nennenswerte Kontrolle festgestellt.

2. Blockierungswirkung auf die Kontraktion, die durch 1 χ 10 g/ml Bariumchlorid hervorgerufen wird.

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a) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung A wurde eine 68.3 %ige

Kontrolle der Kontraktion festgestellt.

b) Mit 1 χ 10~ g/ml der Verbindung B wurde lediglich eine 15£>%ige Kontrolle der Kontraktion ermittelt.

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3. Anti-Acetylcholin-Wirkung gegen die Kontraktion, die durch 1 χ 10 g/ml Acetylcholin hervorgerufen wird:

a) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung A wurde eine 64.5 %ige Kontrolle der Kontraktion ermittelt.

b) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung B wurde lediglich eine

15.0 %ige Kontrolle der Kontraktion festgestellt.

II. Versuch auf das isolierte kleine Intestinum der Maus nach dem Magnus-Verfahren.

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1. Blockierungswirkung der Kontraktion, die durch 5 χ 10 g/ml

Bariumchlorid hervorgerufen wird:

a) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung A wurde eine 32.4 %ige Kontrolle der Kontraktion festgestellt.

b) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung B wurde lediglich eine

27.1 %ige Kontrolle ermittelt.

2. Anti-Acetylcholin-Wirkung auf die Kontraktion, die durch
1 χ 10 g/ml Acetylcholin hervorgerufen wird:

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a) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung A wurde eine 76.8 %ige

Kontrolle der Kontraktion ermittelt.

— 8

b) Mit 1 χ 10 g/ml der Verbindung B wurde eine 15.1 %ige

Kontrolle festgestellt.

III. Akute Toxizität bei der männlichen Maus eines Gewichts

von ca. 20 g.

Verbindung Ä Verbindung B

Subcutane Injektion (LD^₀) 750 mg/kg 5 80 mg/kg Orale Verabreichung (LD₅₀) 2200 mg/kg 1800 mg/kg

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Wie aus den vorstehenden Ergebnissen ersichtlich ist, zeigen die neuen Verbindungen, dargestellt durch Verbindung A_f der Erfindung eine pharmakologische Wirkung mit niedriger Toxi zität, die jener bekannter Verbindungen, dargestellt durch Ver bindung B, überlegen ist. Darüberhinaus bestätigt die dauerhaf te pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen deren hervorragende chemische Stabilität,

Eine Klasse der neuen quaternären Ammoniumsalze gemäß der Erfindung kann bequem dadurch hergestellt werden, daß man Scopolaminbase in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels mit p-Alkoxybenzylhalogenid, dargestellt durch die Formel

umsetzt, worin R und X die gleichen Bedeutungen besitzen, die vorstehend bezüglich der Formel in dem Einleitungsabschnitt angegeben wurden. Typische Lösungsmittel, die als bevorzugt zur Durchführung der vorstehenden Reaktion ermittelt wurden, umfassen niedrige Alkohole, Aceton, Äther, Chloroform und dergleichen. Die Reaktion erfolgt leicht bei Raumtemperatur. Um die Racemisierung der Scopolaminverbindungen zu vermeiden, ist es günstig, die Reaktion bei niedriger Temperatur durchzuführen. Die resultierenden N-(p-Niedrigalkoxybenzyl)scopolammonlumbromide sind in Wasser leicht löslich. Die hierdurch erhaltenen wässrigen Lösungen sind stabil gegenüber Hitze, wobei sie keine Neigung zur Racemisierung zeigen. Diese Tatsache stellt einen erheblichen Vorteil in der Produktion pharmazeutischer Zubereitungen dar,

Wässrige Lösungen der Salze gemäß der Erfindung können durch venöse und subcutane Injektion sowie oral verabreicht werden.

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ORIGINAL INSPECTED

— D ""

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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:

Beispiel 1
Herstellung von N-(p-Methoxybenzyl)scopolammoniumbromid.

Zu 70 ml einer Chloroformlösung, die 10g Scopolaminbase enthält, werden tropfenweise unter Eiskühlung 30 ml einer Chloroformlösung hinzugefügt, die 7 g p-Methoxybenzylbromid enthält. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während einer Stunde unter Eiskühlung gerührt. Die Rührung wird für eine zusätzliche Stunde bei Raumtemperatur zur Durchführung der Reaktion fortgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden 100 ml Isopropylather der Lösung hinzugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle werden aus Chloroform-Isopropyläther unter Erhalt des gewünschten Produkts in Nadelform umkristallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 75 bis 80°C unter Schäumung und Zersetzung aufweist.Die Ausbeute betrug 12.8 g entsprechend 72.3 % der Theorie.

Die Elementaranalyse des Produktes ergab für ₃ BrNO₅.2H₃O, Molekulargewicht 540.46, folgendes Ergebnis:

berechnet (%) : gefunden (%) :

55.	56	6	.00	2	.78
54.	98	6	.05	2	.61

Drehungspolarisierung: Γ 7²⁰

^LAJ^ - - 12.8° (c=0.5, /=0.1 in Äthanol)

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ORlGiMAL INSPECTED

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Beispiel 2
Herstellung von N-(p-Butoxybenzyl)scopolammoniumbromid

Zu 50 ml einer Chloroformlösung, die 9 g Scopolamin enthielt, wurden 30 ftil einer Chloroformlösung hinzugefügt, die 8.2 g p-Butoxybenzylbromid enthielt. Die nachfolgende Behandlung zur Durchführung der Reaktion wurde in gleicher Weise, wie es in dem vorhergehenden Beispiel 1 beschrieben ist, durchgeführt. Hierdurch wurde die gewünschte Verbindung in Form einer weißen pulverigen Substanz gewonnen, die einen Schmelzpunkt von 7O bis 74°C unter Verschäumen und Zersetzung aufwies. Die Ausbeute betrug 12.7 g entsprechend 73.2 % der Theorie.

Bei Durchführung der Elementaranalyse wurden folgende ' Ergebnisse erhalten:

Für C₂₈H₃₆BrNO₅.2H₂O: Molekulargewicht 582.54

C _H N berechnet (%):
gefunden (%) :

Drehungspolarisierung des Produktes:

ÜX.J²⁰= - 12.6° (c=0.5, ^=0.1 in Äthanol) D

57	.73	6	.92	2	.40
57	.77	6	.90	2	.24

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

1. Quaternäre Scopolammoniumsalze der Formel:

0-C-CH-CH₂OH

worin R eine niedrige Alkylgruppe und X ein Halogenatom darstellen.

2. p-Methoxybenzylscopolammoniumbromid.

3. p-Butoxybenzylscopolammoniumbromid.

4. Verfahren zur Herstellung von N-(p-Niedrigalkoxybenzyl) scopolammoniumhalogenid, dargestellt durch die Formel:

0-C-CH-CH₂OH

worin R eine niedrige Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

3 0 9 8 8 1 / 1 2 Ί

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Scopolamin mit einem p-Niedrigalkoxy-Benzylhalogenid der Formel

Λ-CH₂X

worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, umsetzt.

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