DE165898C - - Google Patents

Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

Von quaternären Salzen, des Morphins sind bisher nur das Jodmethylat, (How, Liebjgs Annalen, Band 88, S. 338), Chlormethylat (Hesse, Liebigs Annalen, Band 222, S. 208), Sulfatmethylat (Polstoff u. Broockmann, Ber.d.d.ehem.Ges.Band 13, S.96) und dasjodäthylat (Ho-w, siehe oben) dargestellt worden. Nach Fraenckel (Arzneimittelsynthese, S. 222 und S. 294) hat das Morphinjodmethylat keine schlaferzeugende Wirkung, während das Sulfatmethylat und Chlormethylat zwar die narkotische Wirkung des Morphins besitzen, aber zugleich eine starke paralysierende Wirkung auf die motorischen Nervenendigungen ausüben. Die letale Dosis für Kaninchen ist nach demselben Autor (siehe oben) beim Morphinchlormethylat ungefähr dieselbe wie beim Morphin. Für eine therapeutische Verwendung sind deshalb die angeführten quaternären Salze des Morphins nicht geeignet.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Überführung des Morphins in die Bromalkylate zu Verbindungen gelangt, welche von narkotischer Wirkung sind, daneben aber durch geringere Giftigkeit vor der ursprünglichen Alkaloidbase sich vorteilhaft auszeichnen. Die leichtere Löslichkeit bei guter Kristallisationsfähigkeit ist ein weiterer Vorzug dieser neuen quaternären Salze.

Diese Bromalkylate lassen sich in bequemer Weise aus Morphin entweder unmittelbar durch Einwirkung der betreffenden Alkylbromide oder durch Umsetzung der Dialkylsulfatadditionsprodukte des Morphins mit Bromsalz- oder Bromwasserstofflösungen herstellen. Zu letzterer Darstellungsweise sei bemerkt, daß die zuerst von Ullmann (Ber.

d. d. ehem. Ges. 1900, S. 2470, und 1901, S. 4307) beschriebene und an den Naphtakndiniumverbindungen studierte Methode der Überführung der Dimethylsulfatadditionsprodukte in andere leichtlösliche quaternäre Salze nicht auf die Alkaloide im allgemeinen übertragbar ist, da beispielsweise die quaternären Salze des Codeins und des Atropins sich nicht auf diese Weise erhalten lassen. Weitere Darstellungsweisen der Bromalkylate des Morphins sind in der bekannten Umsetzung der quaternären Alkyljodide und -sulfate und in der Neutralisation der Alkylmorphiniumbasen mit Bromwasserstoffsäure gegeben.

Die pharmakologische Prüfung des Morphinbrotnmethylats ergab, daß dieses quaternäre Salz die narkotische Wirkung des Morphins, wenn auch in abgeschwächtem Maße, besitzt, aber auch von erheblich geringerer Giftigkeit ist, da es in Dosen von 450 mg von Katzen ohne besonders schwere Vergiftungserscheinungen vertragen wird und selbst in einer Dosis von 600 mg nicht zum Tode führt, während für dieselbe Tierart beim salzsauren Morphin bereits mit 60 mg die tötliche Dosis erreicht wird. Hervorzuheben ist auch die vom Verhalten des Morphins abweichende rasche und vollständige Abscheidung des Alkaloids durch den Harn, wodurch die geringe Giftigkeit mit erklärt wird. ,

Beispiel I.

Morphinbrommethylat.

100 g feingepulvertes Morphin werden in 500 g absolutem Alkohol suspendiert, 40 bis 50 g Methylbromid zugefügt und in einem geeigneten Gefäß unter Schütteln auf 40 bis

5o° erwärmt. Nach 8 bis 12 Stunden ist eine Probe in Wasser klar löslich, die Reaktion also beendet. Das entstandene, in absolutem Alkohol nur wenig lösliche Brommethylat wird abgesaugt und zur völligen Reinigung aus warmem Wasser oder verdünntem Spiritus umkristallisiert. Die neue Verbindung bildet farblose, feine Nadeln, die bei 260⁰ zusammensintern und bei '265 bis 266 ° schmelzen. Sie löst sich leicht in warmem Wasser, in kaltem Wasser etwa im Verhältnis 1 : 20; in starkem Alkohol und in Chloroform ist sie wenig löslich, in Äther unlöslich.

Die Anlagerung des Methylbromids vollzieht sich auch bei gewöhnlicher Temperatur, bedarf dann aber längerer Zeit; bei Darstellung der Äthylverbindung wendet man zweckmäßig eine Temperatur von etwa 7°° an.

Beispiel II.
Morphinbrommethyl at.

100 g feingepulverte Morphinbase werden in 300 bis 400 g Chloroform suspendiert, IOO ecm Dimethylsulfat zugefügt und einen Tag im Schüttelapparate geschüttelt. Das alsdann in quantitativer Ausbeute entstandene und in Chloroform wenig lösliche Methylmorphiniummethylatsulfat wird abgesaugt, durch Waschen mit Chloroform oder Äther vom anhaftenden Dimethylsulfat (vom angewendeten Überschuß herrührend) befreit und kurze Zeit an der Luft getrocknet. Darauf wird es in 300 g kalten Wassers gelöst, nötigenfalls von Spuren unveränderter und ungelöst bleibender Morphinbase abfiltriert und mit 300 ecm einer kalt gesättigten Bromkalilösung versetzt. Nach wenigen Augenblicken gesteht die Lösung zu einem dicken Brei feiner Nädelchen, welche das Morphinbrommethylat darstellen; es wird nach einigen Stunden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.

Die Addition von Dimethylsulfat vollzieht sich auch ohne die Gegenwart eines Lösungsmittels und kann in beiden Fällen durch gelindes Erwärmen unterstützt werden. Ferner kann die gesättigte Bromkalilösung durch gesättigte Lösungen anderer Bromsalze, z. B. Bromnatrium, Bromammonium u. a., ersetzt und an Stelle gesättigter Lösungen können die Bromsalze auch in fester Form verwendet werden. Das gleiche Ergebnis erhält man auch, wenn man anstatt der Bromsalze eine konzentrierte wäßrige Bromwasserstofflösung verwendet.

Beispiel III.
Morphinbromäthylat.

45 g Morphinjodäthylat werden in 10 Teilen Wasser gelöst und mit einer aus 50 bis 60 g Silbernitrat frisch bereiteten Bromsilberpaste kräftig geschüttelt, bis in einer filtrierten Probe kein Jod mehr nachzuweisen ist. Dann wird vom Halogensilber abfiltriert und das klare Filtrat am vorteilhaftesten im Vakuum zur Kristallisation eingedampft. Zur Reinigung wird es aus Wasser oder Spiritus umkristallisiert. Es bildet farblose Nädelchen von Smp. 245 ° und ist in Wasser leicht, in Alkohol weniger löslich.

Beispiel IV.

Morphinbrommethylat.

Die Losung von 73,2 g Morphinsulfatmethyl in 750 g Wasser wird in der Wärme mit einer wäßrigen Lösung von 33,3 g kristallisiertem Bariumbromid versetzt, warm vom ausgeschiedenen Bariumsulfat abfiltriert und nach dem Einengen auf etwa das halbe Volumen der Kristallisation überlassen. Das Morphinbrommethylat scheidet sich beim Erkalten in feinen Nädelchen aus und kann in der oben beschriebenen Weise leicht gereinigt werden.

Beispiel V.

Morphinbrommethylat.
Die wäßrige Lösung der nach den Angaben von P öl stör ff und Broockmann (Ber. d. d. ehem.- Ges. 1880, S. 96) aus 30,3 g Morphin bereiteten Methylmorphiniumbase wird mit Bromwasserstoffsäure neutralisiert , im Vakuum eingedampft und die zurückbleibende Kristallmasse aus verdünntem Spiritus umkristallisiert. Oder es wird aus der Lösung der Methylmorphiniumbase durch Zusatz des gleichen Volumens 25 prozentiger Bromwasserstoffsäure bezw. durch Einleiten von Bromwasserstoffgas das Morphinbrommethylat ausgefällt.

Claims (1)

1. Patent-Anspruch :

   Verfahren zur Darstellung der Bromalkylate des Morphins, darin bestehend; daß man Morphin mit Alkylbromiden oder Dialkylsulfaten behandelt und die Additionsprodukte der letzteren in Bromide überführt, oder Morphinjodalkylat oder Morphinsulfatalkylat mit den Bromiden solcher Metalle umsetzt, die schwerlösliche oder unlösliche Jodide bezw. Sulfate bilden, oder Alkylmorphiniumbasen mit Bromwasserstoffsäure behandelt.