DE613125C

DE613125C - Verfahren zur Darstellung von wasserloeslichen Verbindungen der Oxydiphenylaether und deren Substitutionsprodukten

Info

Publication number: DE613125C
Application number: DEH132466D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1932-07-12
Filing date: 1932-07-12
Publication date: 1935-05-13

Description

Verfahren zur Darstellung von wasserlöslichen Verbindungen der Oxydiphenyläther und deren Substitutionsprodukten Die Patentschrift 527 714 bezieht sich auf ein Verfahren zur Darstellung von wasserlöslichen Salzen basisch substituierter Alkyläther der Oxydiphenyläther.
Es wurde nun gefunden, daß man durch Überführung der Oxydiphenyläther bzw. der substituierten Oxydiphenyläther in die entsprechenden Phenoxyphenoxyfettsäuren bzw. deren Salze ebenfalls zu wasserlöslichen, desinfizierend wirkenden Derivaten der genannten Verbindungen gelangt. Sie haben vor den Salzen der basisch substituierten Alkyläther der Oxydiphenyläther den Vorteil, daß sie reizlos injiziert werden können. Man erhält die Verbindungen zweckmäßig aus den Oxvdiphenyläthern durch Einwirkung von Halogenfettsäuren in Gegenwart von Alkali. An Stelle der Halogenfettsäuren kann man auch die Ester dieser Säuren verwenden und die gebildeten Ester der Phenoxyphenoxyfettsäuren nachher verseifen.

Gegenüber der in gleicher Weise gewonnenen Phenoxyessigsäure und ihren Substitutionsprodukten (B e i 1 s t e i n , 4. Auflage, 6. Bd., [r9231, S. ihr; Patentschrift 85 490) weisen die Phenoxyphenoxyfettsäuren bzw. deren Salze eine wesentlich stärkere bakterizide Wirkung bei ungefähr gleichbleibender Toxizität auf. Ein Vergleich der Thymoxyphenoxyessigsäure mit der Thymoxyessigsäure ergibt zum Beispiel folgende Zahlen:

Toxizität _ I Bakterizide Wirkung

Verbindung Maus Staphylokokken Arloing Tuberkulose

i. v. - intravenös i Bazillen

# p. o. _-_ per os PH 5,8 I PH 7,5 Wachstumshemmung

Thymoxy- 0,33 g/kg i.v. 1/50o 11!10o 1/xoo

essigsäure 0,5 g/kg P-0- noch keine'

Wirkung

Thymoxy- o,2 g/kg i. v.

phenoxy-

0,5 bis o,75 g/kg p. o. 1@'1oooooo; 1/500o 1/100o

essigsäuye

Aus diesen Angaben geht hervor, daß Thymoxyphenoxyessigsäure sich in ihrer Toxizität von Thymoxyessigsäure praktisch nicht unterscheidet, während sie gegenüber Staphylokokken eine Wirkung zeigt, welche bei PH 5,8 2 ooomal, bei ptI 7,5 mindestens 50mal höher ist als diejenige der Thymoxyessigsäure. Gegenüber Tuberkulosebazillen wurde eine Wirksamkeit ermittelt, die die iofache derjenigen der Thymoxyessigsäure darstellt. Bei in vivo Versuchen zeigte sich diese Überlegenheit ebenfalls, indem von fünf mit Thymoxyessigsäure behandelten Meerschweinchen, die vorher mit Streptokokken infiziert worden waren, alle zugrunde gingen, während bei Verabreichung der gleichen Menge Thymoxyphenoxyessigsäure bloß ein Tier der Infektion zum Opfer fiel; die anderen blieben am Leben. Bei einem weiteren Versuch blieben von fünf mit Thymoxyessigsäure behandelten Tieren zwei am Leben, von vier mit Thymoxyphenoxyessigsäure behandelten wurden drei gerettet, während bloß eines starb.

Beispiel i .
Eine Lösung von 186 Teilen p-Oxydiphenyläther in 66o Raumteilen 3n-Natronlauge wird unter Rühren mit einer konzentrierten, wäßrigen Lösung von 95 Teilen Monochloressigsäure bei 2o° versetzt. Das Gemisch @, ird auf dem Wasserbade erwärmt,-wobei sich das Natriumsalz der p-Phenoxyphenoxyessigsäure langsam ausscheidet. Das Natriumsalz ist in heißem Alkohol schwer löslich. Aus der wäßerigen Lösung des Natriumsalzes scheidet sich die p-Phenoxyphenoxyessigsäure der Formel CBHS-O-CBH4-O-CH2-COOH vom Schmelzpunkt 12511 durch Zusatz von Säure aus. .
Beispiele 25 Teile p-Oxyphenylthymyläther werden mit 2,5 Teilen Natrium, gelöst in Zoo Teilen absolutem Alkohol, versetzt und 14 Teile Monochloressigsäureäthylester zugefügt. Durch iil@stündiges Kochen wird die Reaktion vervollständigt. Nun werden 8o Teile io°/oige Natronlauge zugesetzt, und durch Erwärmen wird der Thymoxyphenoxyessigester verseift. Durch Ansäuern, Ausäthern und Abtrennen der natriumcarbonatlöslichen Anteile wird die p-Thymoxyphenaxyessigsäure der Formel C1oH13-O-C6H4-O-CH2-COOH gewonnen. Die freie Säure schmilzt, aus Petroläther umgelöst, bei 96 bis 97°; das Natriumsalz löst sich leicht in Wasser.
Beispiel 3 2¢ Teile m -Chlor - p - oxydiphenyläthernatrium werden mit 25 Teilen Monochloressigsäureäthylester unter Schütteln etwa 30 Minuten erwärmt; hierauf wird mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge verseift wie in Beispiel 2. Die natriumcarbonatlöslichen Anteile liefern die p-Phenoxy-o-chlorphenoxyessigsäure der Formel C6HS-O-CBH,CI-O-CH,-COOH in kristallisierter Form. Die neue Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus .Essigsäure bei 151 bis r52°. Das Natriumsalz ist leicht wasserlöslich.
Beispiel q.
18,6 Teile p-Oxydiphenyläther werden mit 36 Teilen a-Brompropionsäureäthylester und 2o Teilen frisch geglühtem, fein zerriebenem Kaliumcarbonat in i5o Teilen Aceton während 14. Stunden gekocht. Nun wird mit Wasser verdünnt und das Aceton im Vakuum möglichst vollständig abdestilliert, durch Zusatz von Natronlauge der Ester verseift und die Lösung wie in Beispiel i aufgearbeitet. Die Trennung von überschüssiger a-Brompropionsäure oder Acrylsäure kann durch wiederholtes Ausschütteln mit Wasser oder Erhitzen auf iio° bei i2 mm durchgeführt werden. Die freie a-(p-Phenoxyphenoxy)-propionsäure der Formel C,H5-O-CBH4-O-CH(CH3) -COOH schmilzt bei ii9°; ihr Natriumsalz ist in Wasser leicht löslich.
Beispiel s 21 Teile o-Oxydiphenyläther werden in ioo Teilen absolutem Alkohol gelöst; mit 2,7 Teilen Natrium, gelöst in ioo Teilen absolutem Alkohol, versetzt und 25 Teile Monochloressigsäureäthylester zugefügt. Durch 2stündiges Kochen wird die Reaktion beendigt. Nun wird mit überschüssiger Natronlauge (ioo Teile ioo%oige Lauge) kurz erwärmt, durch Einleiten von Kohlensäure neutralisiert und von etwa unverändertem Ausgangsstoff abfiltriert. Durch Ansäuern der Lösung wird in guter Ausbeute die o-Phenoxyphenoxyessigsäure der Formel C6H5#O-QH4-O-CH2-COOH gewonnen. Die freie Säure kristallisiert aus Toluol in Nädelchen, die bei 1o2° schmelzen. Ihr Natriumsalz ist in Wasser leicht löslich.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von wasserlöslichen Verbindungen der Oxydiphenyläther und deren Substitütionsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydiphenyläther und ihre Substitutionsprodukte mit Halogenfettsäuren oder deren Estern umsetzt.