AT249031B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Chloramphenicols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Chloramphenicols

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AT249031B
AT249031B AT181064A AT181064A AT249031B AT 249031 B AT249031 B AT 249031B AT 181064 A AT181064 A AT 181064A AT 181064 A AT181064 A AT 181064A AT 249031 B AT249031 B AT 249031B
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sep
acid
chloramphenicol
isocyanatocarboxylic
acid ester
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Fritz Dr Gapp
Hans Dr Margreiter
Ekkehard Dr Schmid
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Biochemie Gmbh
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Chloramphenicols 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Chloramphenicols, die zu stabilen wässerigen Lösungen bzw. Suspensionen verarbeitet werden können. 



   Das Antibiotikum Chloramphenicol ist zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen von ausserordentlicher Bedeutung. Ein Grossteil des Antibiotikums wird oral verabreicht. Für die parenterale,   d. h.   intramuskuläre bzw. intravenöse, Applikation wurden wasserlösliche Derivate geschaffen, von denen das Chloramphenicolsuccinat-Natrium gewisse therapeutische Bedeutung erlangt hat. Die im Handel befindliche Präparation besteht aus einer   Trockenstoffampulle.   die das Chloramphenicolmonosuccinat-Natrium als lyophilisiertes, hygroskopisches Trockenpulver enthält, und einer Ampulle aqua   bidest.,   die für die Herstellung einer injizierbaren Lösung benötigt wird. Die zubereitete wässerige Lösung hat bei Normaltemperatur eine nur geringe Haltbarkeit. 



   Die Erfindung zielt nun darauf ab, Verbindungen des Chloramphenicols zu schaffen, die in wässeriger Lösung bzw. Suspension stabil sind und die in Form von haltbaren, wässerigen Präparaten in den Handel gebracht werden können. 



   Gemäss der Erfindung werden nun neue Chloramphenicolderivate geschaffen, aus denen stabile, autoklavierbare wässerige Lösungen bzw. Suspensionen hergestellt werden können. Durchgeführte Versuche zeigten, dass sich Chloramphenicolsuccinatlösungen bei einstündigem Erhitzen auf   1200 C   völlig zersetzen, während die in gleicher Weise behandelten Lösungen bzw. Suspensionen von Chloramphenicol-   - carbamidocarbonsäureestern bzw.-carbonsäuren   oder deren Salzen unverändert bleiben ; aus den so behandelten Lösungen bzw. Suspensionen kann der Wirkstoff quantitativ zurückgewonnen werden. Die neuen Verbindungen sind zwar in vitro inaktiv, entfalten aber, wie die nachfolgenden Untersuchungen veranschaulichen, in vivo ihre volle Wirksamkeit. 



   Die Blutspiegeluntersuchungen wurden an Kaninchen durchgeführt. Für die Versuche wurden 10 Kaninchen benutzt, denen eine wässerige Lösung des Natriumsalzes der Chloramphenicol-carbamidoessigsäure entsprechend 75 mg/kg Chloramphenicol intramuskulär injiziert wurde. Die Tiere vertrugen die Injektion ohne irgendwelche Schmerzäusserungen oder andere Nebenerscheinungen.

   Zur Bestimmung der Blutspiegel wurde den Versuchstieren nach den in der Tabelle 1 angegebenen Zeiten Blut entnommen und die antibiotische Aktivität im Vergleich zu einem Chloramphenicol-Standard im Reihenverdünnungstest mit dem Testorganismus Staphylococcus aureus SG 511 bestimmt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Tabelle 1 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Blutspiegelwerte <SEP> (in <SEP> y/ml) <SEP> nach
<tb> Versuchstier <SEP> Nr. <SEP> :

   <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0.

   <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10. <SEP> 0 <SEP> 7. <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 15, <SEP> 0- <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 20.

   <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Mittelwert <SEP> 13,00 <SEP> 13, <SEP> 00 <SEP> 16, <SEP> 00 <SEP> 17,00 <SEP> 9,75 <SEP> 8,75
<tb> Streuung <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 3,50 <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> 2, <SEP> 58 <SEP> 0, <SEP> 79 <SEP> 1,32
<tb> 
 Aus den Blutspiegelwerten ist zu entnehmen, dass die Substanz in vivo quantitativ gespalten wird. 
 EMI2.2 
 gesetzt, wie nachstehende Werte zeigen : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> LD50 <SEP> (subcutan <SEP> an <SEP> weisser <SEP> Maus) <SEP> : <SEP> 
<tb> Natriumsalz <SEP> der <SEP> Chloramphenicol-
<tb> - <SEP> carbamidoessigsäure <SEP> 7400 <SEP> mg/kg
<tb> Chloramphenicolmonosuccinat-
<tb> - <SEP> natrium <SEP> 1850 <SEP> mg/kg.
<tb> 
 



   Im Humanversuch erweisen sich die neuen Verbindungen, insbesondere das Natriumsalz der Chloramphenicolcarbamidoessigsäure, gegenüber dem Chloramphenicolmonosuccinat sowohl in bezug auf Höhe als auch auf Dauer des Blutspiegels deutlich überlegen. 



   Bei der oralen Applikation zeigte sich im Tierversuch, dass die neuen Chloramphenicolderivate gut resorbiert werden und gegenüber Chloramphenicol einen deutlichen Depoteffekt aufweisen. Den dabei erzielbaren Effekt veranschaulichen die Vergleichsversuche, deren Ergebnisse in den Tabellen 2 und 3 angeführt sind. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle 2 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Blutspiegelwerte <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> 75 <SEP> mg/kg
<tb> Chloramphenicol <SEP> beim <SEP> Kaninchen.
<tb> 



  Blutspiegelwerte <SEP> (in <SEP> y/ml) <SEP> nach
<tb> Versuchstier <SEP> Nr. <SEP> : <SEP> 1h <SEP> 2h <SEP> 4h <SEP> 8h <SEP> 24h
<tb> 1 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 15,0 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0
<tb> 8 <SEP> 15,0 <SEP> 15,0 <SEP> 15,0 <SEP> 10,0 <SEP> 7,5
<tb> 9 <SEP> 15,

   <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 7. <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Mittelwerte <SEP> 25,50 <SEP> 23, <SEP> 00 <SEP> 18, <SEP> 50 <SEP> 13,50 <SEP> 8,25
<tb> Streuung <SEP> 10, <SEP> 92 <SEP> 11, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> 3, <SEP> 37 <SEP> 1, <SEP> 21 <SEP> 
<tb> 
 Tabelle 3 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Blutspiegelwerte <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> Chloramphenicolcarbamidoessigsäure, <SEP> entsprechend <SEP> 75 <SEP> mg/kg <SEP> Chloramphenicol <SEP> beim <SEP> Kaninchen.
<tb> 



  Blutspiegelwerte <SEP> (in <SEP> y/ml) <SEP> nach
<tb> Versuchstier <SEP> Nr. <SEP> : <SEP> 1h <SEP> 2h <SEP> 4h <SEP> 8h <SEP> 24 <SEP> h
<tb> 1 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> 7,5
<tb> 5 <SEP> 10.

   <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Mittelwerte <SEP> 26,0 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> 16,0 <SEP> 14,0 <SEP> 13,5
<tb> Streuung <SEP> 15, <SEP> 17 <SEP> 8,37 <SEP> 5, <SEP> 48 <SEP> 4, <SEP> 18 <SEP> 4,87
<tb> 
 
Die neuen Derivate des Chloramphenicols werden gemäss der Erfindung erhalten, indem man Chloramphenicol mit   Isocyanatocarbonsäureestern   umsetzt, das erhaltene   (Chloramphenicolcarbamido)-car-   bonsäureesterprodukt gegebenenfalls zur   (Chloramphenicolcarbamido) - carbonsäure   verseift und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf dem Umsatz von Isocyanatocarbonsäureestern mit der primären Hydroxylgruppe des Chloramphenicols, wobei Chloramphenicolcarbamidocarbonsäureester entstehen, die selektiv zu den entsprechenden freien Säuren verseift werden können. Es war von vornherein unsicher, ob diese Reaktion beim Chloramphenicol zu einheitlichen Produkten führen würde, da mit Isocyanatocarbonsäureestern sowohl primäre als auch sekundäre Hydroxylgruppen leicht reagieren. Wie aus der Literatur bekannt ist (Glazko et   al.,   Antib. Annual 1957/58, 792), wurden bei der Darstellung des Chloramphenicolsuccinats anfänglich Gemische von Mono- und Disuccinat erhalten.

   Ferner war es ungewiss, ob eine selektive Verseifung der Estergruppierung ohne Abspaltung des Dichloracetylrestes möglich ist. Überraschend war daher der Befund, dass Chloramphenicol mit Isocyanatocarbonsäureestern vorwiegend an der primären Hydroxylgruppe reagiert und zu einheitlichen Monoderivaten führt. Es war ausserdem überraschend, dass die oben genannten Ester in guter Ausbeute selektiv zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden können. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden : 
 EMI4.1 
 
Vorzugsweise wird bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Reaktionsmedium Essigester benutzt. Darüber hinaus kann die Reaktion aber auch in Essigsäurebutylester, Essigsäureisobutylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Methylisobutylketon und andern organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden. 



   Reaktionsbeschleunigend wirken neben Pyridin tertiäre Basen, wie Triäthylamin und Dimethylanilin. 



   Die Umsetzung wird zweckmässig bei Raumtemperatur vorgenommen ; in manchen Fällen ist ein schwaches Erwärmen der Reaktionsmischung vorteilhaft. 



   Die Verseifung der gebildeten Ester zu den entsprechenden Säuren kann mit Alkalihydroxyden oder -carbonaten bzw. Erdalkalihydroxyden oder-carbonaten, sowie mit primären, sekundären und tertiären Aminen und Oxyalkylaminen durchgeführt werden. 



   Aus den gebildeten Säuren können in an sich bekannter Weise wasserlösliche Alkali- oder Erdalkalisalze dargestellt werden, deren wässerige Lösungen stabil sind. Auch mit organischen Basen, wie Dibenzylamin oder Derivaten des Äthylendiamins,   z. B. Dibenzyläthylendiamin,   können kristallisierte Salze dargestellt werden, die auf Grund ihrer Schwerlöslichkeit in Wasser ebenso wie die neuen Chloramphenicolcarbamidocarbonsäureester sowie die entsprechenden freien Säuren als Produkte mit Depotwirkung verwendet werden können. 



   Eine bevorzugte Gruppe unter den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Chloramphenicolderivaten bilden jene Verbindungen, die erhalten werden, wenn bei der Umsetzung des Chloramphenicols Isocyanatocarbonsäureester der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Summenformel <SEP> C <SEP> H <SEP> O.N.Cl
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 42, <SEP> 4W/o'H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 2'zo <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 42, <SEP> 697o <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 391o. <SEP> 
<tb> 
 



   Der Ester kann aus Äthanol, Essigester oder Aceton umkristallisiert werden. b)   Chloramphenicolcarbamidoessigsäure :  
Zur Verseifung werden 100 g des gemäss a) erhaltenen Esters in 300 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 1 h tropfenweise mit 115 ml 2n-Natronlauge versetzt. Dabei tritt Auflösung ein. Nach   10stündigem   Stehen bei Raumtemperatur ist der PH-Wert der Lösung auf 7 gesunken. 



  Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure langsam angesäuert, wobei die Säure in reiner Form auskristallisiert. Nach Abfiltrieren, Nachwaschen mit Wasser und Trocknen erhält man 80,7 g Säure   (d. s. 86% d. Th.)   vom Fp.   150-1530 C.   Die Säure kann aus Wasser, Äthanol, Aceton oder Essigester umkristallisiert werden. 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Summenformel <SEP> C@H@N@O@Cl
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 39, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 5eo <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 39, <SEP> 9'J1/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 74%. <SEP> 
<tb> 
 c) Natriumsalz der   Chloramphenicolcarbamidoessigsäure :  
4,24 g der gemäss b) erhaltenen Säure werden in 10 ml einer 1-molaren Lösung von Natriumäthylhexoat in Aceton gelöst und mit 100 ml Äther versetzt. Das sich anfangs als Öl ausscheidende Natrium- 
 EMI5.5 
 
151300 C. 



   Das Natriumsalz kann auch durch Eindampfen von wässerigen Lösungen des Natriumsalzes erhalten werden. 



   Auch aus den Verseifungsansätzen [erhalten gemäss b)] kann das Natriumsalz direkt isoliert werden, indem man die verseifte neutrale Lösung im Vakuum zur Trockne eindampft und den Rückstand zur Reinigung aus Äthanol/Äther umfällt. d) Kaliumsalz der   Chloramphenicolcarbamidoessigsäure :  
Das Kaliumsalz kann analog c) unter Verwendung von Kaliumäthylhexoat oder Kaliumacetat gewonnen werden. Es ist ein weisses, nicht hygroskopisches Pulver. e) Kalziumsalz der   Chloramphenicolcarbamidoessigsäure :  
Eine Lösung von 4, 24 g Chloramphenicolcarbamidoessigsäure in 50 ml Äthanol wird mit 0,79 g Kal- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 ziumacetat versetzt, eine Zeitlang   gerührt   und die Lösung im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther   (l : l) umkristallisiert.   
 EMI6.1 
 
4,24 g Säure [erhalten nach b)] werden in 30 ml Äthanol gelöst, und 2 ml Dibenzylamin werden zugesetzt. Unter Rühren wird nun so lange Wasser zugesetzt, bis eine Trübung einsetzt. Das rasch kristallisierende Salz wird abfiltriert und getrocknet. Es schmilzt bei 153 - 1560 C und besitzt bei Zimmertemperatur in Wasser eine Löslichkeit von 0,   56%.   Der Wassergehalt der Festsubstanz beträgt 0,   06%.   g) Dibenzyläthylendiaminsalz der   Chloramphenicolcarbamidoessigsäure :  
Eine Lösung von 9 g Natriumsalz [erhalten nach c)] in einem Gemisch von 30 ml Äthanol und 30 ml Wasser wird leicht erwärmt, und eine Lösung von 3, 6 g Dibenzyläthylendiamindiacetat in 20 ml Wasser wird zugesetzt.

   Aus der klaren Lösung setzt beim Abkühlen rasche Kristallisation ein. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. 



   Ausbeute 8,7 g   (81% d. Th.)   Dibenzyläthylendiaminsalz mit einem Fp. von 112 bis 1160 C. Wassergehalt 2,   13%.   Die Löslichkeit in Wasser von   280C   beträgt 1,   04%.   



   Die Darstellung dieses Salzes kann auch aus der freien Säure und der freien Base erfolgen. Auch aus Verseifungsansätzen [s. unter b)] kann das Dibenzyläthylendiaminsalz direkt aus wässeriger Lösung durch Zusatz von   Dibenzyläthylendiaminacetatlösungen   ausgefällt werden. 



   In analoger Weise wie im- Beispiel 1 angegeben, wurden, ausgehend von Chloramphenicol und den in der Tabelle angegebenen Isocyanatocarbonsäureestern, die entsprechenden Chloramphenicolcarbamidocarbonsäureester bzw. -carbonsäuren sowie deren Salze hergestellt, deren physikalisch-chemische Kennzahlen der Tabelle zu entnehmen sind. 

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  Tabelle 4 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Chloramphenicolcarbamidocarbon- <SEP> Chloramphenicolcarbamidocarbonsäureestet <SEP> : <SEP> säuren:
<tb> Salze <SEP> der <SEP> ChlorampheAnalyse <SEP> : <SEP> Analyse: <SEP> nicolcarbamidocarbonSäuren <SEP> :
<tb> ber. <SEP> @ <SEP> ber.@
<tb> Beispiel <SEP> Nr.: <SEP> Isocyanatocarbonsäureester: <SEP> Fp. <SEP>  C: <SEP> gef.1 <SEP> C% <SEP> H% <SEP> Fp. <SEP>  C <SEP> : <SEP> gef. <SEP> @ <SEP> C% <SEP> H% <SEP> Fp.

   C:
<tb> 2 <SEP> L-&alpha;-Isocyanato-&gamma;-methyl- <SEP> 171 <SEP> 141
<tb> mercapto-buttersäure- <SEP> bis <SEP> 42,20 <SEP> 4,52 <SEP> bis <SEP> 40, <SEP> 97 <SEP> 4,25 <SEP> Natriummethylester <SEP> 172, <SEP> 5' <SEP> 42,50 <SEP> 5,60 <SEP> 144 <SEP> 40, <SEP> 78 <SEP> 4,03 <SEP> salz
<tb> 3 <SEP> DL-ct-Isocyanato-y-me-115 <SEP> 132 <SEP> 
<tb> thylmercapto-buttersäure- <SEP> bis <SEP> bis
<tb> methylester <SEP> 140 <SEP> 136
<tb> 4 <SEP> D-ci-Isocyanato-y-methyl-145
<tb> mercapto- <SEP> buttersäure- <SEP> bis <SEP> 42,20 <SEP> 4,52 <SEP> Natriummethylester <SEP> 146 <SEP> 42,17 <SEP> 4,64 <SEP> ölig <SEP> salz
<tb> 5 <SEP> L-a-Isocyanato-133 <SEP> 120
<tb> isocapronsäure- <SEP> bis <SEP> 46,16 <SEP> 5,09 <SEP> bis
<tb> methylester <SEP> 134 <SEP> 46,62 <SEP> 5,19 <SEP> 125
<tb> 6 <SEP> DL-&alpha;

  -Isocyanato- <SEP> 145
<tb> isocapronsäure <SEP> - <SEP> Natrium- <SEP> bis <SEP> 
<tb> methylester <SEP> Öl <SEP> Öl <SEP> salz <SEP> 148
<tb> 7 <SEP> DL- <SEP> ct- <SEP> Isocyanato- <SEP> 142 <SEP> 
<tb> isovaleriansäure- <SEP> Natrium- <SEP> bis <SEP> 
<tb> methylester <SEP> Öl <SEP> Öl <SEP> salz <SEP> 144
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Chloramphenicolcarbamidocarbon- <SEP> Chloramphenicolcarbamidocarbonsäureester <SEP> : <SEP> säuren;
<tb> Salze <SEP> der <SEP> ChlorampheAnalyse <SEP> : <SEP> Analyse: <SEP> nicolcarbamidocarbonsäuren <SEP> :
<tb> ber. <SEP> ber., <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> Nr.: <SEP> Isocyanatocarbonsäureester: <SEP> Fp. C: <SEP> gef. <SEP> C% <SEP> H% <SEP> Fp. C: <SEP> gef. <SEP> @ <SEP> C% <SEP> H% <SEP> Fp.

   C:
<tb> 8 <SEP> DL-&alpha;-Isocyanato- <SEP> 160 <SEP> 205 <SEP> 41,11 <SEP> 3, <SEP> 91 <SEP> 
<tb> propionsäure-bis <SEP> bis <SEP> 41,31 <SEP> 4,1
<tb> äthylester <SEP> 162 <SEP> 206
<tb> 9 <SEP> DL-&alpha;-Isocyanato- <SEP> 176 <SEP> 49,04 <SEP> 4, <SEP> 11 <SEP> 166
<tb> (phenyl) <SEP> essigsäure- <SEP> bis <SEP> 48, <SEP> 77 <SEP> 4,27 <SEP> amorph <SEP> Natrium- <SEP> bis <SEP> 
<tb> methylester <SEP> 177 <SEP> salz <SEP> 170
<tb> 10 <SEP> L-a-Isocyanato-151 <SEP> 117 <SEP> 41,15 <SEP> 3,86
<tb> glutarsäure-bis <SEP> bis <SEP> 40,90 <SEP> 3,86
<tb> dimethylester <SEP> 152 <SEP> 125
<tb> 11 <SEP> L-&alpha;

  -Isocyanatobernstein- <SEP> 153 <SEP> 42,36 <SEP> 4,15
<tb> säuredimethylester <SEP> bis <SEP> 42, <SEP> 25 <SEP> 4,05 <SEP> ölig
<tb> 154
<tb> 12 <SEP> c-Isocyanato- <SEP> 104 <SEP> 46,16 <SEP> 5,09
<tb> capronsäure- <SEP> bis <SEP> 46,63 <SEP> 5,12 <SEP> ölig
<tb> methylester <SEP> 106
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   Beispiel 13 :   a) L-Chloramphenicolcarbamidoisocapronsäuremethylester:
Eine Mischung von 32,3 g (0, 1 Mol) Chloramphenicol, 16 ml Pyridin und 17, 1 g (0, 1 Mol) L-Isocyanatoisocapronsäuremethylester wurde in 100 ml Essigester 1   hunter Rückflusskühlung   zum Sieden erhitzt. Die gelbe Lösung wurde dann zur Entfernung des Pyridins mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und eingedampft.

   Das zurückbleibende Öl erstarrte beim Verreiben mit Petroläther und ergab 41,3 g amorphes Material, das über 700 C langsam erweichte. Durch Umkristallisation aus Essigester/Petroläther erhält man 33,5 g kristallisierte Substanz (68% d.   Th.)   vom F.   124-130    C. 



  Zur Analyse wurde zweimal aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. F. = 133 - 134  C. 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C19H25O8N3Cl2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 46,10% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,09%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 46,62% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> Iglo. <SEP> 
<tb> 
 b) L-Chloramphenicolcarbamidoisocapronsäure:
Zur Verseifung wurden 20 g des gemäss a) erhaltenen Esters in 100 ml heissem Äthanol gelöst und in der Hitze mit 26 ml 2n-Natronlauge versetzt, Nach etwa 1 h war der PH-Wert der nunmehr gebildeten gelben Lösung auf 8,0 gesunken. Nach Einengen wurde mit Wasser verdünnt und die dabei entstandene
Trübung durch Extraktion mit Äther entfernt.

   Beim Ansäuern fiel ein Öl aus, das mit Äther extrahiert wurde, Nach Trocknen, Behandeln mit Aktivkohle und Eindampfen erhielt man 16,3 g (83%   d.   Th.) amorphe Säure, die aus Äthanol/Wasser langsam kristallisierte ; F. = 86 - 88 C. 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> c18H23O8N3Cl2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 45, <SEP> 01'% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 83% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 850/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> ze
<tb> 
 Die Säure bildet mit Essigester ein kristallisiertes Addukt vom F. 124 - 127 C. 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C18H23O8N3Cl2. <SEP> C4H8O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 46, <SEP> 481o <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,495ru
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 46,10% <SEP> H <SEP> =5,26%.
<tb> 
 c) Natriumsalz :
Zur Herstellung des Natriumsalzes wurde die Säure in Wasser mit einem Äquivalent Natronlauge oder Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung wurde Aceton zugesetzt, vom Ungelösten abfiltriert und wieder eingedampft. Dabei wurde das Natriumsalz als leichtes, weisses Pulver erhalten, das bei 135 - 140  C schmilzt. d) Dibenzylaminsalz :
5 g der gemäss b) erhaltenen Säure wurden in 100 ml Äther gelöst und mit 2, 3 ml Dibenzylamin versetzt. Das ausfallende Dibenzylaminsalz wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,9 g Dibenzylaminsalz vom F. 160 - 165  C erhalten.

   Zur Analyse wurde aus Aceton/Wasser umkristallisiert und 2 h bei 1100 C getrocknet. 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C32H38N4O8Cl2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 721o <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 650/0 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 2W <SEP> ! <SEP> 0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,73%.
<tb> 
 



   Löslichkeit in Wasser : 0,   08go.   



   Das Dibenzylaminsalz kann auch zweckmässig zur Aufarbeitung von Verseifungsansätzen nach b) sowie zur Reinigung verwendet werden. Dazu wird die ölige Säure mit Äther extrahiert bzw. gelöst und mit Dibenzylamin gefällt. Nach Umkristallisieren kann das Dibenzylaminsalz durch Lösen in wenig Dimethylformamid, Zusatz von   verdünnter Säure   und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel leicht zerlegt werden. e) Dibenzyläthylendiaminsalz :
5 g des gemäss c) erhaltenen Natriumsalzes wurden in 25 ml Wasser gelöst, und 50 ml Äthanol und eine Lösung von 2 g Dibenzyläthylendiamindiacetat in 25 ml Wasser wurden zugesetzt. Das ausfallende kristallisierte Dibenzyläthylendiaminsalz wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,5 g vom F.   195 - 1990 C,   erhalten.

   Zur Analyse wurde aus Äthanol umkristallisiert ; F. = 198 bis 201 C. 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C52H65O16N8Cl4
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 52,04% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 540/0 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51,40% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 66%. <SEP> 
<tb> 
 



   Löslichkeit in Wasser: 0,   010/0.   



   Das Dibenzyläthylendiaminsalz kann wie das Dibenzylaminsalz zur Isolierung und Reinigung verwendet werden. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> 



  :Analyse <SEP> : <SEP> C18H23O8N3Cl2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 45, <SEP> 010/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 83%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 34% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> zo
<tb> 
 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C32H38N4O3Cl2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 72% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 65% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 750/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 81%. <SEP> 
<tb> 
 Löslichkeit in   Wasser : 0. 048%.   
 EMI10.5 
 
 EMI10.6 
 
<tb> 
<tb> =Analyse <SEP> : <SEP> C52H66O16N8Cl4
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 52, <SEP> 04% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 54%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 971o <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 62%.
<tb> 
 



   Löslichkeit in Wasser   : 0, 07%.   



   Beispiel15 :a)D,L-Chloramphenicolcarbamidoisocapronsäure:
Die Herstellung der Verbindung erfolgte nach der Verfahrensweise des Beispiels 14 a). Die erhaltene Säure war amorph. b) Dibenzylaminsalz :
Dieses Salz wurde durch Ausfällen aus ätherischen Lösungen der Säure erhalten und kann weiter gereinigt werden; F. = 160 - 183 C. Zur Analyse wurde aus Dimethylformamid/Wasser umgefällt. 
 EMI10.7 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C32H38N4O8Cl2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56. <SEP> 72% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 65%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 3woo <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 91%.
<tb> 
 Löslichkeit in Wasser : 0,   0rP/o.   
 EMI10.8 
   PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Chloramphenicols, dadurch gekenn- 
 EMI10.9 
 bonsäure verseift und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Chloramphenicol mit den Isocyanatocarbonsäureestern in Gegenwart tertiärer Basen durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene (Chloramphenicolcarbamido)-carbonsäureesterprodukt zur (Chloramphenicolcarbamido)-carbonsäure un- <Desc/Clms Page number 11> ter Verwendung von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder-carbonaten, Aminen oder Oxyalkylaminen verseift. EMI11.1 erhaltene Säure in deren Salze mit Dibenzylamin oder Derivaten des Äthylendiamins, z. B. Dibenzyl- äthylendiamin, umwandelt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als EMI11.2 EMI11.3 einsetzt, in welcher Rl ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, unterbrochen sein kann, einen Carbalkoxy- oder Carbalkoxyalkylrest oder einen Arylrest, R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und X eine direkte C-C-Bindung oder eine Gruppierung"(CH ) ji" bedeuten, worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 symbolisiert.
    7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanatocarbonsäureester &alpha;-Isocyanatoessigsäurealkylester einsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanatocarbon- EMI11.4 Isocyanato- y - methylmercaptobuttersäurealkylester einsetzt,säureester &alpha;-Isocyanato)phenyl)essigsäuremethylester einsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Is. ocyanatocarbonsäureester &alpha;-Isocyanatoglutarsäuredimethylester einsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanatocarbonsäureester cx- Isocyanatobernsteinsäuredimethylester einsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanatocarbonsäureester e-Isocyanatocapronsäuremethylester einsetzt.
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