DE1445494C3 - Eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl) vinyl eckige Klammer zu pyndin Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl) vinyl eckige Klammer zu pyndin Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1445494C3
DE1445494C3 DE1445494A DE1445494A DE1445494C3 DE 1445494 C3 DE1445494 C3 DE 1445494C3 DE 1445494 A DE1445494 A DE 1445494A DE 1445494 A DE1445494 A DE 1445494A DE 1445494 C3 DE1445494 C3 DE 1445494C3
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Herbert Dr.Phil. 8961 Sulzberg-Ried Berger
Erich Prof.Dr.Phil. 6900 Heidelberg Haack
Wolfgang Dr.Med. 6800 Mannheim Voemel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

H3C-Py (II)
in der Py die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die Substituenten des Pyridinrings erst nach erfolgter Kondensation durch Acetylierung, Veresterung, Verseifung oder Amidierung einführt.
und für die Ausbildung spezieller Indikationsbereiche verantwortlich gemacht werden können.
In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.
Bei s piel 1
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäuremethylester
26 g 2-Methyl-pyridin-6-carbonsäuremethylester erhitzt man mit 24,45 g rohem 5-Nitro-2-fural in 172 ml Acetanhydrid unter Rückfluß 3 Stunden auf 1600C (Badtemperatur). Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 160 ml Dioxan auf, gibt bis zur beginnenden Trübung Wasser zu und behandelt dann in der Hitze mit Aktivkohle. Nun saugt man heiß ab und versetzt das heiße klare Filtrat bis zur beginnenden Trübung mit Wasser. Die beim Erkalten auskristallisierende Substanz wird abgetrennt;
Ausbeute: 9,3 g Kristalle vom Fp. 151 bis 153°C.
Nach Umkristallisation einer Probe aus Trichloräthylen in Gegenwart von Aktivkohle schmelzen die gelben Kristalle bei 154 bis 155° C.
C13H10N2O5 (274)
Berechnet ... C 56,90, H 3,65, N 10,22%;
gefunden ... C 56,52, H 3,66, N 9,82%.
Gegenstand der Erfindung sind [2-(5-Nitro-2-furyl)-vinylJpyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
35
>'— CH = CH — Py
(I)
40
in der Py einen durch eine Aminogruppe substituierten 4-Pyridylrest oder einen durch eine Acetaminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bis zu 2 Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder eine Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine /9-Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, substituierten 2- oder 4-Pyridylrest bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Nitrofurfural bzw. dessen Diacetat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
H3C-Py
(Π)
in der Py die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die Substituenten des Pyridinringes erst nach erfolgter Kondensation durch Acetylierung, Veresterung, Verseifung oder Amidierung einführt.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine ausgeprägte Wirkung gegen pathogene und nichtpathogene Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Protozoen) zeigen, wobei insbesondere die Art und die Stellung der Substituenten im- Pyridylkern einen maßgebenden Einfluß auf das Wirkungsspektrum ausüben Beispiel 2
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäure
2,74 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Carbonsäuremethylesters löst man in 50 ml warmem Dioxan, gibt bei Raumtemperatur 11 ml In Natronlauge zu, saugt nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur die inzwischen ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht mit 80%igem, wäßrigem Dioxan nach. Das auf diese Weise durch alkalische Verseifung des Methylesters erhaltene Natriumsalz der Carbonsäure wird in etwa 120 ml warmem Wasser gelöst und mit 10 ml 2n Salzsäure versetzt.' Man saugt die ausgeschiedene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus 80 ml Dioxan in Gegenwart von Aktivkohle um. Man erhält 1,55 g Kristalle vom Fp. 245 bis 246° C; aus der im Vakuum stark eingeengten Mutterlauge können weitere 0,35 g der Säure isoliert werden.
C12H8N2O5 (260)
Berechnet ... C 55,40, H 3,08, N 10,77%;
gefunden ... C 55,70, H 3,55, N 10,80%.
B ei s ρ i e 1 3
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäure-/9-oxyäthylamid
2,74 g des nach Beispiel 1 hergestellten Methylesters löst man in 30 ml warmem Dioxan, gibt 3,05 g Monoäthanolamin zu und erwärmt 3 Stunden auf 800C. Nun trennt man die Dioxanlösung von dem inzwischen ausgeschiedenen öl ab, versetzt sie mit dem etwa fünffachen Volumen Wasser und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab; Ausbeute: 1,15 g, Fp. 136 bis 1380C. Nach Umkristallisation aus 30 ml Isopropanol schmelzen die gelben Kristalle bei 146 bis 148° C.
C14H13N3O5 (303)
Berechnet ... C 55,40, N 4,29, N 13,86%;
gefunden ... C 55,35, H 4,39, N 13,68%.
B ei s p i el 4
4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-amino-pyridin
17,28 g 2-Amino-4-methylpyridin erhitzt man in 160 ml Acetanhydrid 15 Minuten unter Rückfluß (1600C Badtemperatur), gibt dann 22,4 g rohes 5-Nitro-2-fural zu und hält weitere 8 Stunden unter Rückfluß auf 1600C Badtemperatur. Nach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene Material ab, wäscht mit Eisessig ins Filtrat nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kocht man zweimal mit 100ml Benzol aus und schüttelt die vereinigten klaren Benzolextrakte mit einer Lösung von 10 g Natriümbisulfit in 100 ml Wasser, um nicht umgesetztes 5-Nitro-2-fural zu entfernen. Nach dem anschließenden Waschen der Benzollösung mit Wasser und Trocknen wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit etwa 100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, das Ungelöste abgetrennt und die klare organische Lösung eingedampft. Als Rückstand verbleiben 26,35 g eines Öls, welches das 4:[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-acetamido-pyridin enthält. (Eine Probe von 6 g dieses Öls liefert nach Anreiben mit 9 ml 90%igem wäßrigen Methanol 0,92 g Kristalle; durch Umkristallisation aus einer Mischung aus 6 ml Methanol + 2 ml Dioxan erhält man hieraus die reine Acetamidoverbindung vom Fp. 188 bis 189° C).
26,35 des öligen Rohproduktes werden nun einer sauren Hydrolyse unterworfen, indem man mit einer Mischung aus 70 ml Eisessig und 70 ml 5n Salzsäure 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit wenig Methanol angerieben. 3,3 g der auf diese Weise erhaltenen Kristalle liefern nach Umkristallisation aus 65 ml 75%igem wäßrigem Dioxan, das 1,65 ml konzentrierter Salzsäure enthält, 2,3 g praktisch reines Hydrochlorid des 4- [2-(5-Nitro-2-f uryl)-vinyl]-2-aminopyridins. *
7,5 g dieses Hydrochloride löst man in einer heißen Mischung aus 120 ml Wasser + 30 ml Äthanol und versetzt unter gutem Rühren rasch mit so viel konzentriertem Ammoniak, bis der pH-Wert etwa 9 bis 10 beträgt, kühlt dann rasch ab und läßt etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nun saugt man das entstandene Kristallisat ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet; auf diese Weise erhält man 6,2 g 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-amino-pyridin vom Fp. 181bisl83°C.
C11H9N3O3 (231)
Berechnet ... C 57,10, H 3,90, N 18,18 %;
gefunden ... C 57,05, H 4,05, N 17,91%.
Beispiels
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäure-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-ester
1,37 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Carbonsäuremethylesters bringt man mit 25 ml wasserfreiem Glycerin innerhalb von etwa 15 Minuten bei 1600C (Badtemperatur) in Lösung, gibt dann etwa 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Glycerin gelöst, zu, erhitzt weitere 5 Stunden auf 160° C, gibt nochmals itwa 10 mg p-Toluolsulfonsäure zu und läßt weitere 2 Stunden bei 160° C reagieren. Der erkaltete Ansatz wird nun mit dem etwa siebenfachen Volumen Wasser versetzt, das ausgefallene Material abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,45 g eines gelben Produktes, welches nach Umkristallisation aus 35 ml Isopropanol (und Behandlung der heißen Lösung mit Aktivkohle) bei 172 bis 173°C schmilzt; Ausbeute: 0,9 g. Aus der im Vakuum eingeengten Mutterlauge können weitere 0,16 g Kristalle isoliert werden.
C15H14N2O7 (334) .··.... ■■■..,... ', :
Berechnet ... C 53,9, H 4,19%;
gefunden ... C 54,11, H 4,29%.· :
Das Molgewicht wurde durch potentiometrische Titration mit HClO4 in Eisessig zu 334 bestimmt.
B e i s ρ i e 1 6
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-5-carbonsäure
3,3 g 2-Methyl-5-carbäthoxy-pyridin kocht man mit
ao 2,82 g 5-Nitro-2-fural und 20 ml Acetanhydrid 4 Stunden unter Rückfluß (1600C Badtemperatur). Dann engt man im Vakuum ein, saugt das nach dem Erkalten und Stehen gebildete Kristallisat ab, wäscht mit etwas Eisessig nach und erhält so 3,7 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-5-carbonsäure vom Fp. 183 bis 187° C, 0,77 g dieses Esters löst man in 56 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Äthanol, gibt dann bei Raumtemperatur eine Mischung aus 12 ml Methanol und 2 ml 2n Natronlauge zu und läßt 15 Minuten stehen. Anschließend, gibt man 4 ml Wasser zu, läßt weitere 5 Minuten stehen und setzt noch zweimal je 4 ml Wasser im Abstand von je 5 Minuten zu. Dann versetzt man mit 8 ml Wasser, saugt wenig Ungelöstes ab und läßt die klare Lösung noch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Nun säuert man mit 2n Salzsäure an, saugt die ausgeschiedenen gelben Kristalle nach einigem Stehen ab (0,48 g) und kristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid-Dioxan (1:1) um; man erhält so 0,32 g Kristalle, die sich im AIuminiumschmelzpunktsblock bei 2690C unter Aufschäumen zersetzen. . ' .
C12H8N2O5 (260)
Berechnet ... C55,40, H3,08, N 10,77°/o;
gefunden ... C 55,05, H 3,10, N 10,38 °Λ>.
45 Die Substanz löst sich in verdünntem wäßrigem Ammoniak und fällt auf Zugabe von verdünnter Salzsäure wieder aus. ;? / ' : .
Bei s pi el 7 - : ^
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäureamid
0,7 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäurechlorid löst man in 10 ml warmem Dioxan und gibt diese Lösung nach Abkühlen auf Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 1 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak und 1 Tropfen Triäthylamin in 10 ml Dioxan, wobei gelbe Kristalle ausfallen. Nach Absaugen und Waschen mit Dioxan wird das Produkt (0,7 g) in 7 ml heißer Ameisensäure gelöst, dann mit 35 ml Wasser versetzt und das ausgeschiedene Kristallisat nach Stehen im Eisbad abgesaugt. Nach Umkristallisation des so erhaltenen Materials (0,6 g) aus 40 ml Eisessig zersetzt sich die erhaltene Substanz im Aluminiumblock zwischen 272 und 275°C unter Aufschäumen.
C12H9N3O4 (259)
Berechnet ... C 55,6, H 3,48, N 16,22%;
gefunden ... C 55,46, H 3,48, N 15,76%.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: 2,6 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Carbonsäure, werden mit 26 ml Thionylchlorid versetzt und in ein auf 95° C erhitztes Bad gebracht. Nach etwa 30 Minuten entsteht eine klare Lösung, die eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus 60 ml Trichloräthylen 2,4 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäurechlorid vom Fp. 141 bis 142° C.
C12H7ClN2O4 (278,5)
Berechnet ... Cl 12,75%;
gefunden .... Cl 13,04%.
B e i s ρ i e 1 8
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-acetamido-pyridin
3,4 g 4-Amino-2-methyl-pyridin erhitzt man mit 31,4 ml Acetanhydrid 30 Minuten unter Rückfluß, gibt dann 4,5 g 5-Nitro-2-furfural zu und hält weitere 3 Stunden auf 1600C Badtemperatur (Rückfluß); nun werden erneut 1,5 g 5-Nitro-2-furfural zugegeben, wieder 3 Stunden auf 160° C Badtemperatur gehalten und schließlich nochmals 1,5 g 5-Nitro-2-furfural eingetragen und weitere zwei Stunden auf die genannte Temperatur erhitzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man das ausgeschiedene Material ab, wäscht mit wenig Eisessig nach, trocknet (4,5 g), kocht dreimal mit je 50 ml einer Mischung aus Dioxan-Toluol (1:2) aus und dampft die vereinigten klaren Extraktlösungen im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird mit wenig 80%igem, wäßrigen Äthanol angerieben (0,2 g) und dann aus lsopropanol umkristallisiert; man erhält gelbe Kristalle vom Fp. 223 bis 225° C (Zersetzung).
C13H11N3O4 (273)
Berechnet
gefunden
C 57,1, H 4,03, N 15,38%;
C 57,62, H 4,06, N 14,92%.
B ei s ρ i el 9
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-acetamido-pyridin
.. 200 g 2-Amino-6-methyl-pyridin werden mit 500 ml Acetanhydrid 30 Minuten unter Rückfluß gekocht (Rühren, 160°C Badtemperatur) und nach Zugabe von 260 g 5-Nitro-2-furfural 6 Stunden auf dieselbe Temperatur erhitzt; nun gibt man nochmals 50 g 5-Nitro-2-furfural zu und hält weitere 3 Stunden auf 160°C Badtemperatur (Rückfluß, Rühren). Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man das ausgeschiedene Material ab, wäscht mit Eisessig und trocknet im Vakuum bei 1200C (350 g).
70 g dieses Produkts werden mehrmals mit je 250 ml einer Mischung, aus Dioxan-Toluol (1:2) ausgekocht und die vereinigten klaren Filtrate im Vakuum stark eingeengt, wobei 9,2 g papierchromatografisch reine gelbe Kristalle aus der Lösung ausfallen. Die Substanz läßt sich aus Dioxan Umkristallisieren und schmilzt bei 243 bis 245° C (Zersetzung).
C13H11N3O4 (273)
Berechnet ... C 57,1, H 4,03, N 15,38%;
gefunden ... C 57,03, H 4,39, N 15,31%.
Beispiel 10
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-4-carbonsäure
4 g 2-Methyl-pyridin-4-carbonsäuremethylester er hitzt man mit 4,11g 5-Nitro-2-furfural in einer M. schung aus 4 g Acetanhydrid und 0,8 g Eisessi 3 Stunden unter Rückfluß (1600C Badtemperatur Nach dem Erkalten reibt man mit Isopropyläther ar saugt ab und erhält 6 g festes Rohprodukt, welche man erschöpfend mit Dioxan auskocht. Aus devereinigten heißen Filtraten erhält man beim Abkühle: 3,9 g Kristallisat und aus der eingeengten Mutter lauge weitere 0,45 g.
Nach Umkristallisation aus 100 ml Dioxan unte Benutzung von Aktivkohle fallen 3,8 g einer gelbe: Substanz vom Fp. 225 bis 226° C an.
C13H10N2O5 (274)
Berechnet ... C 56,92, H 3,65, N 10,22%; gefunden ... C 56,85, H 4,04, N 10,25%.
2.5 g des so erhaltenen Methylesters löst man ii 182 ml Dimethylformamid-Dioxan-Gemisch (2:1) unt gibt bei 300C 11 ml In Natronlauge zu. Nach 10 Mi nuten Stehen bei Raumtemperatur werden noch 2 m In Natronlauge zugesetzt und weitere 10 Minuten be Raumtemperatur stehengelassen, worauf man mi 2n-Salzsäure ansäuert, mit dem etwa dreifachen Vo lumen Wasser versetzt und nach einstündigem Stehei die gelben Kristalle absaugt und mit Wasser wäscht Ausbeute: 2,3 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin 4-carbonsäure; die Verbindung zersetzt sich zwischet 280 bis 2900C nach Umkristallisieren aus Dimethyl formamid.
C12H8N2O5 (260)
Berechnet .... C 55,4, H 3,08, N 10,78%; gefunden ... C 55,08, H 3,44, N 10,74%.
Beispiel 11 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-2-carbonsäure
4.6 g 4-Methyl-pyridin-2-carbonsäuremethylester er hitzt man mit 4,73 g 5-Nitro-2-furfural in einer Mi schung aus 4,6 g Acetanhydrid und 0,9 g Eisessk 3 Stunden unter Rückfluß (1600C Badtemperatur) Nach dem Erkalten wird mit Isopropyläther durch gerieben und abgesaugt; man erhält 7,9 g Filterrück stand, der nach Trocknen mit Dioxan erschöpfenc ausgekocht wird. Die vereinigten und im Vakuurr eingedampften Extrakte liefern 4,7 g Rückstand, de: nach Umkristallisation aus 120 ml 60%'gern wäßriger Dioxan unter Verwendung von Aktivkohle 2,3 g be 204 bis 205° C schmelzende Kristalle ergibt.
1,5 g des so erhaltenen 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl] pyridin-2-carbonsäuremethylesters löst man in 110 m eines Gemisches aus Dimethylformamid und Dioxai (2:1), gibt 6,6 ml In Natronlauge zu, läßt 10 Minute; bei Raumtemperatur stehen, gibt dann nochmal 1,1 ml In Natronlauge zu der entstandenen Suspen sion, saugt nach erneutem Stehen von 10 Minute!
Dauer bei Raumtemperatur ab und wäscht mit den genannten Lösungsmittel nach.
. Der Filterrückstand wird nun mit 150 ml Wasser dem 5,5 ml 2n-Salzsäure zugesetzt sind, gut verrieben abgesaugt und mit Wasser gewaschen (1 g). Naci Umkristallisation aus Dimethylformamid-Dioxan (1: J unter Benutzung von Aktivkohle fallen 0,6 g gelb
IO
»5
20
Kristalle an, die sich zwischen 242 und 2440C zersetzen.
C12H8N2O5 (260)
Berechnet ... N 10,78%;
gefunden ... N 10,65.
Gefundenes Äquivalentgewicht 264 ± 1 % (mit 0,ln Natronlauge in wäßrigem Dioxan titriert).
Beispiel 12 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-acetamido-pyridin
0,35 g des nach Beispiel 4 hergestellten 4-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-2-amino-pyridins werden mit 3,5 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf 700C erwärmt. Die klare Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther angerieben und abgesaugt (0,4 g, Fp. 188 bis 190° C). Nach Umkristallisation aus Dioxan schmilzt die Verbindung bei 190 bis 1910C.
C13H11N3O4 (273)
Berechnet ... C 57,1, H 4,03, N 15,4%; gefunden ... C56,94, H4,29, N 14,96%.
Vergleichsversuche
A = N-(5-Nitro-furfuryliden)-l-amino-hydan- a5 toin (Nitrofurantoin; vgl. USA.-Patentschrift 2 610 181)
HB 60 = l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(chinolyl-2)-äthylen (vgl. französische Patentschrift 1 320 380 bzw. deutsche Patentschrift 1169 449)
HB 66 = l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(chinolyl-4)-äthylen (vgl. französische Patentschrift 1 320 380 bzw. deutsche Patentschrift 1169 449)
Die obengenannten Substanzen und die in Tabelle 1 genannten erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosierung von 20 mg/kg peroral an Ratten verabreicht (mindestens 6 Tiere pro Substanz). Dann fängt man während 22 Stunden den Harn der Tiere gesondert auf und bestimmt in üblicher Weise die bakteriostatische Maximalverdünnung des Urins gegenüber Escherichia coli. In Tabelle I sind die dabei erhaltenen Werte — umgerechnet auf jeweils 50 ml Urin — zusammengestellt.
Tabelle 1
bakt. Maximalverdünnung
ubstanz des Urins gegen E. coli
Beispiel 2 1:29
Beispiel 8 1:90
Beispiel 12 1:42
A 1:19
HB 60 1: 3
HB 66 1: 2
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich wird, besitzen die aus der französischen Patentschrift 1 320 380 bekannten Substanzen HB 60 und HB 66 keine brauchbare antibakterielle Wirksamkeit im Urin. Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besonders hohe Harnaktivität auf, die bis zum fünffachen der Wirkung des bekannten Handelspräparates Nitrofurantoin beträgt.
Die germistatische Wirkung einiger erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ferner in vitro mit derjenigen von Nitrofurantoin verglichen.
Die Prüfung der Substanzen wurde im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Die 5-Nitrofuran-Verbindungen wurden mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallellaufende Kontrollverdünnungsreihen eine gennistatische Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Lösungsmittelkonzentrationen, wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine 5-Nitrofuran-Verbindungen. Die in den Tabellen genannte germistatische Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jweeils das Bakterienwachstum vollständig unterdrückte.
Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich, sind die erfindungsgemäßen 5-Nitrofuran-Derivate hinsichtlich ihrer germistatischen Wirksamkeit dem Handelsprodukt Nitrofurantoin überlegen. Besonders ins Auge fallend ist die hohe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Escherichia coli.
Tabelle Germistatische Wirkung in vitro
Keimart
Keimstamm
Absolut gennistatische Minimalkonzentration in ug/ml für die
Verbindung gemäß Beispiel
I 31415 6 I 7
Staphylococcus aureus, SG 511(12) ... Streptococcus pyrogenes, Aronson (75)
Escherichia coli (19)
Proteus Vulgaris (23)
Pseudomonas aeruginosa (71)
2 1 0,25 0,25 0,5 4 0,25
4 2 0,5 0,5 0,25 2 0,5
0,062 0,5 0,062 0,062 0,125 2 0,016
64 64 64 8 128 128 128
128 64 128 2 128 64 64
Tabelle 2 (Fortsetzung) Germistatische Wirkung in vitro
Keimart
Keimstamm
Absolut germistatische Minimalkonzentration in ug/ml für die
Verbindung gemäß Beispiel
9 I 10 I 11 I 12 I Nitrofurantion
Staphylococcus aureus, SG 511(12) ... Streptococcus pyrogenes, Aronson (75)
Escherichia coli (18)
Proteus Vulgaris (23)
Pseudomonas aeruginosa (71)
0,25 0,5 4 2 0,5 4
0,031 1 2 2 0,5 4
0,008 0,016 2 2 0,031 4
64 128 0,5 32 16 128
2 64 64 64 4 128

Claims (2)

Patentansprüche:
1. [2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
O2N
CH = CH — Py (I)
in der Py einen durch eine Aminogruppe substituierten 4-Pyridylrest oder einen durch, eine Acetaminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bis zu 2 Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder eine Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine /3-Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, substituierten 2- oder 4-Pyridylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Nitrofurfural bzw. dessen Diacetat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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