DE1770250C2 - l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

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DE1770250C2
DE1770250C2 DE1770250A DE1770250A DE1770250C2 DE 1770250 C2 DE1770250 C2 DE 1770250C2 DE 1770250 A DE1770250 A DE 1770250A DE 1770250 A DE1770250 A DE 1770250A DE 1770250 C2 DE1770250 C2 DE 1770250C2
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DE
Germany
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cinnamoyl
indolylcarboxylic
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anhydrides
medicinal preparations
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DE1770250A
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DE1770250B1 (de
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Seitetsu Minoo Arasaki
Shigeho Inaba
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/80—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a substantially vertical axis
    • B01F27/91—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a substantially vertical axis with propellers
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Description

H3C
OCH,
in der η den Wert O oder 1 hat.
2. Verfahren zur Herstellung der 1-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride nach Anspruch 1, H5Q-HC
dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblici-n Methoden eine l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsaL!,.; der allgemeinen Formel
CH3O
CH2-(CH2Jn-COOH
CH3
CH=CH-CnH,
in der η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Dchydratisierungsmittel behandelt.
3. Arzneipräparat, enthaltend als alleinigen Wirkstoff ein l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydrid gemäß Anspruch 1 sowie übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel.
Die Erfindung betrifft l-Cinnatnoyl-S-indolylcarbonsäureanhydride der allgemeinen Formel
CH3O.
CH2 (CH2)n C O C (CH2)„ CH2
CH = CH — C6H5
In der η den Wert O oder I hat.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der l-Cinnamoyl-S-indolylcarbonsäurcfrnhydride der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach üblichen Methoden •ine 1 - Cinnamoyl - 3 - indolylcarbonsäure der allgemeinen Formel
CH3O1
CH2-(CH2), "Hf -COOH 60
N CH3
CO
I 		(H)
CH=CH-C6Hj
OCHj
H5C6-HC
in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
Als Dehydratisierungsmittel werden im Verfahren der Erfindung vorzugsweise Ketene, Essigsäureanhydrid oder Carbodiimide in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Methyleiidichlond oder Acetonitril verwendet. Bei Verwendung von Keten als Dehydratisierungsmittel wird Keten als Gas auf das flüssige Ausgangsmaterial oder in eine Lösung der Ausgangsverbindung eingeleitet. Zum Beispiel werden 1 Mol der 1-Cinnamoyl» 3-indolylcarbonsäurc in einem Lösungsmittel gelöst, in eine Gaswaschfiaschc gegeben, die in Eis eingestellt und in die 0,5 bis 0,55 Mol gasförmiges Keten, hergestellt aus Aceton, eingeleitet werden. Das erhaltene Gemisch wird eingedampft., wobei das Anhydrid als Rückstand verbleibt.
i 770
Beispiele fur im Verfahren der Erfindung verwendh;ire Carbodiimide sind Dicycloalkylcarbudiimide. wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diulkylcarbodiimide, wie i iimethylcarbodümid und Dihexylcarbodiimid, und "liarylcarbodiimide, wie Diphen:ylcarbodiimid' und Ditolylcarbodiimid. In fast allen Fällen erhält man mit Dicyclohexylcarbodümid die besten Ergebnisse.
Das Verfahren der Erfindung verläuft unter sehr iiilden Reaktionsbedingungen, und das Reaktionsirodukt kann in einfacher Weise und hoher Ausbeute erhalten werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten 1-Cinnamoyl-■ indolylcarbonsäureanhydride sind verhältnismäßig Labile Verbindungen, die in Wasser oder in Gegen" wart von Feuchtigkeit allmählich zu den entspre-.■hendea freien Carbonsäuren verseift werden.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich
■..lurch eine starke antiphlogistische Wirkung und eine
ehr niedrige Toxizität aus. Selbst bei oraler Varibreichung von mehr als 2000 mg/kg an Ratten und
Mäuse treten kaum toxische Symptome auf. Occulte Blutungen treten nicht auf. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung ist wesentlich höher als die von l,2-DiphenyI-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) und l-(p-Chlorbenzoy|)-5-methoxy-2-methylindo|-3-essigsäure (Indomethacin). Die antiphlogistische Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung und der bekannten Verbindungen wurde nach dem Rattenpfotentest (vgl. Proc. Exptl. Biol. Med., Bd. 111 [1962], S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und mit einer Magensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageerins verabfolgt. Für den Toxizitätstest dieser Verbindungen wurde der Blutgehalt des Fäzes am Tage nach dem Carrageenintest bestimmt. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Testverbindung ED,„(50"/.
Hemmdosis des
CarrauiÄnin-
ödems am
Hinterbein
der Ratte), oral
(mg kg)		 LD5n. oral
Img kg)		 LD50ED50 Toxizitäfi
Phenylbutazon (Butazolidin)
Indomethacin 		320
7,5
120
20
35		 etwa 600
21
>2000
> 1500
> 1500		 etwa 1,9
2,8
> 16,7
>75,0
>43,8		 + +
1 -Nicotinoyl-2-me;thyl-5-me:hoxy-:- -indolylessigsäure-
anhydrid (USA.-Patentschiift 3 2*2 185)
l-Cinnamoyl-2-methyI-5-methoxy-3-indolylessigsäure-
anhydrid '		 -
/MI -CinnamoyW-methyl-S-methoxy-B-indoly!)-
propionsäureanhydrid
—: Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergewichtzunahme. + +: Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab. + + + : Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach der Verabreichung der Verbindung.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen auch verhältnismäßig starke analgetische Aktivität, geprüft nach Haffner, und antipyretischc Aktivität im Pyrogentest.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7,0 g l-Cinniamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,2 g Dicyclohexylcarbodümid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die weiße, kristalline HarnstofTverbindung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther eingegossen. Hierbei werden hellgelbe Kristalle erhalten. Die Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Petroläther umkristallisiert. Es werden 6,0 g hellgelbes 1-Cinnamoyl-2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäureanhydrid vom Fp. 153 bis 154° C (Zersetzung) erhalten.
..crrT.1: 1820. 1750. 1680, 1630, 1580.
45
Beispiel 2
Eine Lösung von 7,2 g //-(l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,0 g Dicyclohexylcarbodümid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die weiße, kristalline HarnstofTverbindung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelber, kristalliner Rückstand, der in Benzol aufgenommen wird. Die Benzollösunj; wird in Petroläther eingegossen und in der Kälte stehengelassen. Es fallen gelbe Kristalle vom /i-(l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxyindolylj-propionsäureanhydrid aus, die aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran and η-Hexan unikristallisiert werden. Fp. 129 bis 131°C.
C44H40O7N1:
Berechnet ... N 3,95%;
gefunden .... N 3,92%.
n '·
1820, 1750, 1680, 1620, 1580.

Claims (1)

  1. I 770
    Puten lu
    l-CinnamoykVindolylciirbonsäureanhydride der
    u-'.vu l-ormel
    CH3O
    CH2 — (CH,), — C — O — C - (i'11.'I11 C Il
DE1770250A 1967-04-25 1968-04-23 l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate Expired DE1770250C2 (de)

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JP2677467 1967-04-25
JP2677267 1967-04-25
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DE1770250B1 DE1770250B1 (de) 1973-08-09
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CH (1) CH500191A (de)
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NL (1) NL148885B (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE1770250B1 (de) 1973-08-09
CH500191A (de) 1970-12-15
GB1175933A (de) 1970-01-01
FR7418M (de) 1969-11-12
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US3647785A (en) 1972-03-07
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