DE1793399C - 1 -Cinnamyliden^-methyl-S-indenylessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents
1 -Cinnamyliden^-methyl-S-indenylessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende ArzneipräparateInfo
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3,2
3,2
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>20
Toxizitäl")
Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergewichtszunahme. Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab.
Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach der Verabreichung der Verbindung.
20 ml flüssiges Ammoniak, das mit einer Mischung aus Trockeneis und Aceton gekühlt wird, werden mit
einer Spur Eisen(III)-nitrat und anschließend portionsweise
mit 0,8 g Kalium versetzt. Nach dem Zusatz von 20 ml Diäthyienglykoldimethyläther wird diese Mischung
bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis das
Ammoniak verdampft ist. Die erhaltene Lösung von Kaliumamid wird bei einer Temperatur unterhalb
100C unter Stickstoff tropfenweise und unter Rühren
mit einer Lösung von 5 g 2-Methyl-5-methoxy-3-indenylessigsäureäthylester
in Diäthylenglykoldimethyläther versetzt Anschließend werden noch 2,7 g Zimtaldehyd
zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das den 1-Cinnamyliden
- 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indenylessigsäure-
—w
äthylester enthaltende Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Eis und Wasser eingegossen, anschließend
mit verdünntev Schwefelsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird
an Silikagel chromatographiert Benzol wird als Entwicklungslösungsmittel
verwendet Das Eluat wird eingedampft. Es werdea gelbe Kristalle der 1-Cinnamyliden
- 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indenylessigsäure vom Fp. 214 bis 216°C erhalten.
Claims (2)
1. 1 -Cinnamyliden^-methyl-S-methoxy-S-indenylessigsäure
der Formel
CH, O -
CH, — COOH
(D
2. Arzneipräparate, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen
und Hilfsstoffen.
20
Die Erfindung betrifft die l-Cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylessigsäure
der Formel
CH1O
CH2 — COOH
CH3 (I)
CH
CH = CH — C6H5
35
sowie Arzneipräparate, bestehend aus dieser Verbindung und üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.
Die Verbindung kann nach üblichen Methoden, wie sie z. B. in der französischen Patentschrift 3340 M
und der USA.-Patentschrift 3 312 730 erläutert werden, dadurch hergestellt werden, daß man einen 2-Methyl-3-indenylessigsäureester
der allgemeinen Formel
CH, O
CH2COOR1
CH3 (II)
in der R1 einen niedrigen Alkylrest bedeutet, mit Zimtaldehyd
kondensiert und das Reaktionsprodukt anschließend verseift. . .
Di» Herstellung der als Ausgangsmatenal eingesetzten
Ester der 2-Methyl-3-indenylessigsäuren islin
dem Bericht über die 152. Tagung der Amencan Chemical
Society (1966) beschrieben worden.
Die Kondensation des 3-IndenyIessigsaureesters
der allgemeinen Formel II mit Zimtaldehyd erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels
sowie in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlen bzw. Erwarmen. Die
anschließende Hydrolyse des gebildeten 1-Cinnamyliden-2-methyl-3-indeny
!essigsäureester wird im allgemeinen
durch Behandlung mit Wasser, üblicherweise in Gegenwart einer Säure, bei Raumtemperatur oder
unter Kühlen bzw. Erwärmen durchgeführt. Als Kondensationsmittd
eignen sich Alkalimetallhydride, z. B. Natriumhydnd und Lithiumhydrid, weiterhin Alkalimetallamide,
z. B. Kaliumamid, Natnumamid und Lithiumamid. oder eine organische Metallverbindun«.
wie Phenyllithium, Butyllithium, Trityllithium bzw.
Tritylkalium. Als inertes Losungsmittel können Tür die Umsetzung Äther, Benzol. Pet roläthcr oder Diäthylenglykoldimethyläther
verwendet werden. Als Säuren zur Durchführung der Hydrolyse eignen sich z. B.
Salzsäure. Schwefelsäure und Salpetersäure.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch eine starke antiphlogistische Wirkung und eine
sehr niedrige Toxizität aus. Selbst bei oraler Verabreichung von 1000 mg/kg an Ratten werden keine
toxischen Symptome oder okkulte Blutungen beobachtet. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung
ist wesentlich höher als die von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin
(Phenylbutazon) und I- (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxyl - 3 - indolylessigsäure
(Indomethacin). Die antiphlogistische Wirkung der Verbindungen wurde nach dem Rattenpfotentest
(vgl. Proc. Exptl. Biol. Med.. Bd. 111 [1962],
S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein
lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose
suspendiert und mit einer Magensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins verabfolgt. Für den
Toxiiitätstest der Verbindungen wurde der Blutgehalt der Fäzes am Tage nach dem Carrageenintest
bestimmt. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Testverbindung
Phenylbutazon
Indomethacin
1 -Cinnamyliden-Z-methyl-S-methoxy-3-indenylessigsäure
ED50, mg/kg p. o.
230 7,5
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ρ o.
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Publications (2)
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| DE1793399A1 DE1793399A1 (de) | 1972-05-31 |
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