DE1793399C

DE1793399C - 1 -Cinnamyliden^-methyl-S-indenylessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE1793399C
Application number: DE19681793399
Authority: DE
Inventors: Nobuyoshi Takarazuka; Takahashi Kei Takatsuki; Yamamoto Hisao Nishinomiya; Miyai (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1968-09-11
Publication date: 1973-01-18

Description

720

21
>1000

LD₅₁,: ED,,,
3,2

2,8
>20

Toxizitäl")

Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergewichtszunahme. Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab.

Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach der Verabreichung der Verbindung.

Beispiel

20 ml flüssiges Ammoniak, das mit einer Mischung aus Trockeneis und Aceton gekühlt wird, werden mit einer Spur Eisen(III)-nitrat und anschließend portionsweise mit 0,8 g Kalium versetzt. Nach dem Zusatz von 20 ml Diäthyienglykoldimethyläther wird diese Mischung bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis das

Ammoniak verdampft ist. Die erhaltene Lösung von Kaliumamid wird bei einer Temperatur unterhalb 10⁰C unter Stickstoff tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 5 g 2-Methyl-5-methoxy-3-indenylessigsäureäthylester in Diäthylenglykoldimethyläther versetzt Anschließend werden noch 2,7 g Zimtaldehyd zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das den 1-Cinnamyliden - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indenylessigsäure-

—w

äthylester enthaltende Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Eis und Wasser eingegossen, anschließend mit verdünntev Schwefelsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird an Silikagel chromatographiert Benzol wird als Entwicklungslösungsmittel verwendet Das Eluat wird eingedampft. Es werdea gelbe Kristalle der 1-Cinnamyliden - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indenylessigsäure vom Fp. 214 bis 216°C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 -Cinnamyliden^-methyl-S-methoxy-S-indenylessigsäure der Formel

CH, O -

CH, — COOH

(D

2. Arzneipräparate, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.

20

Die Erfindung betrifft die l-Cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylessigsäure der Formel

CH₁O

CH₂ — COOH

CH₃ (I)

CH

CH = CH — C₆H₅

35

sowie Arzneipräparate, bestehend aus dieser Verbindung und üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen. Die Verbindung kann nach üblichen Methoden, wie sie z. B. in der französischen Patentschrift 3340 M und der USA.-Patentschrift 3 312 730 erläutert werden, dadurch hergestellt werden, daß man einen 2-Methyl-3-indenylessigsäureester der allgemeinen Formel

CH, O

CH₂COOR¹

CH₃ (II)

in der R¹ einen niedrigen Alkylrest bedeutet, mit Zimtaldehyd kondensiert und das Reaktionsprodukt anschließend verseift. . .

Di» Herstellung der als Ausgangsmatenal eingesetzten Ester der 2-Methyl-3-indenylessigsäuren islin dem Bericht über die 152. Tagung der Amencan Chemical Society (1966) beschrieben worden.

Die Kondensation des 3-IndenyIessigsaureesters der allgemeinen Formel II mit Zimtaldehyd erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels sowie in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlen bzw. Erwarmen. Die anschließende Hydrolyse des gebildeten 1-Cinnamyliden-2-methyl-3-indeny !essigsäureester wird im allgemeinen durch Behandlung mit Wasser, üblicherweise in Gegenwart einer Säure, bei Raumtemperatur oder unter Kühlen bzw. Erwärmen durchgeführt. Als Kondensationsmittd eignen sich Alkalimetallhydride, z. B. Natriumhydnd und Lithiumhydrid, weiterhin Alkalimetallamide, z. B. Kaliumamid, Natnumamid und Lithiumamid. oder eine organische Metallverbindun«. wie Phenyllithium, Butyllithium, Trityllithium bzw. Tritylkalium. Als inertes Losungsmittel können Tür die Umsetzung Äther, Benzol. Pet roläthcr oder Diäthylenglykoldimethyläther verwendet werden. Als Säuren zur Durchführung der Hydrolyse eignen sich z. B. Salzsäure. Schwefelsäure und Salpetersäure.

Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch eine starke antiphlogistische Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität aus. Selbst bei oraler Verabreichung von 1000 mg/kg an Ratten werden keine toxischen Symptome oder okkulte Blutungen beobachtet. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung ist wesentlich höher als die von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) und I- (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxyl - 3 - indolylessigsäure (Indomethacin). Die antiphlogistische Wirkung der Verbindungen wurde nach dem Rattenpfotentest (vgl. Proc. Exptl. Biol. Med.. Bd. 111 [1962], S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und mit einer Magensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins verabfolgt. Für den Toxiiitätstest der Verbindungen wurde der Blutgehalt der Fäzes am Tage nach dem Carrageenintest bestimmt. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Testverbindung

Phenylbutazon

Indomethacin

1 -Cinnamyliden-Z-methyl-S-methoxy-3-indenylessigsäure

ED₅₀, mg/kg p. o.

230 7,5

50

LD,,,, mg kg
ρ o.