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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Sulfonamidodiphenyläther, die durch eine Alkyl-oder (Monohalogen) alkylsulfonamidogruppe und eine Nitro- oder Aminogruppe, wie später näher definiert wird, substituiert sind, wobei die Stellung der Gruppen kritisch ist.
Alkylsulfonamido- und Halogenalkylsulfonamido-substituierte Diphenyläther sind bereits bekannt (brit. Patentschriften Nr. 738,758, Nr. 854, 956 und Nr. 856, 452, franz. Patentschrift Nr. 1. 188. 591 und USA-Patent-
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bindungen angegeben, bei denen eine Nitro- oder Aminogruppe enthalten sein muss, oder die kritische Art der Stellung der Substituenten, die erforderlich ist, um eine hohe Aktivität zu erhalten. Ausserdem findet sich in den bekannten Druckschriften kein Hinweis auf die pharmakologische Aktivität der erfindungemässherstellba- ren Verbindungen.
In den letzten Jahren wurden viele entzündungshemmende Mittel gefunden, die nicht steroid sind und einige befinden sich zur Zeit auf dem Markt zur Behandlung verschiedener Krankheitszustände, die durch entzündungshemmende Mittel, Antiallergica und antipyretische Mittel behandelt werden können. Diese Verbindungen besitzen jedoch deutliche Nebenwirkungen, die ihre Anwendung bei vielen Patienten verhindern. Die Suche nach entzündungshemmenden Mitteln mit geringeren Nebenwirkungen und einem besseren therapeutisehen Verhältnis wird laufend fortgesetzt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wirksam als entzündungshemmende Mittel und besitzen ausgezeichnete therapeutische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die allgemeine Formel
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worin R Wasserstoff, eine Cyano-, Alkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogensulfonylgruppe, ein Kation oder eine Gruppe
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wobei Alk eine Alkylgruppe und A Sauerstoff oder eine direkte Bindung darstellt, 1\ eine Methyl-, Äthyl-, Monohalogenmethyl- oder Monohalogenäthylgruppe, R2 Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl- oder Acetamidogruppe, Rg eineNitro-, Amino-, Alkoxycarbamoyl- oderDialkylaminogruppe.
R Wasserstoff oder ein Halogen und Re und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Alkanoylamino-, Halogenalkyl-, Dialkylamino, Alkoxycarbamoyl, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in denen R Wasserstoff oder ein Kation ist, sind besonders bevorzugt. Die Verbindungen, in denen R eine Alkyl-, Alkylsulfonyl- oder
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ist, sind bevorzugt gegenüber solchen, in denen Reine Halogenalkylsulfonyl- oder Cyanogruppe bedeutet.
Wenn R eine Alkyl-, Alkylsulfonyl-oder Halogenalkylsulfonylgruppe ist, enthält es vorzugsweise ein Kohlen-
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stoffatom. Die bevorzugten Halogene in der Halogensulfonylgruppe R sind Fluor und Chlor. Wenn R eine Gruppe der Formel
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ist, stellt "Alk" vorzugsweise Methyl oder Äthyl dar.
Ri enthält vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom und ist vorzugsweise die Methyl-, Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe und besonders die Methylgruppe.
Es ist bevorzugt, dass eines der Symbole R5 und R6 oder insbesondere beide Wasserstoff bedeuten. Wenn nur ein Substituent vorhanden ist, befindet er sich vorzugsweise in p- oder o-Stellung, insbesondere steht ein Halogen in p-Stellung. Die Stellung bezieht sich auf den Diphenyläthersauerstoff.
Es ist bevorzugt, dass R4 Wasserstoff ist. Wenn es ein Halogen ist, so ist es vorzugsweise Chlor. Besonders bevorzugt ist es, dass R Wasserstoff oder die Acetamidogruppe und Rg die Nitrogruppe ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen (1) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl, R2 und R4 wie oben definiert sind und Rg'und Rg'obige Bedeutungen von R5 und Es mit Ausnahme von Amino, Alkanoylamino, Dialkylamino und Alkoxycarbamoyl haben, nitriert, wonach man gegebenenfalls in die erhaltene Nitroverbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R4, R5' und R6' obige Bedeutung haben :
a) durch Umsetzung mit einer Base ein Kation R einfährt und gegebenenfalls ein so erhaltenes Metallsalz mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel Hai'R', (in) worin Hal'ein Halogen und R'eineCyano-, Alkyl-, Alkylsulfonyl- oder Halogenalkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe
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mit Cyanchlorid oder -bromid in einem nicht reagierenden Lösungsmittel.
Verbindungen, in denen R eine Alkylsulfonyl- oder Halogenalkylsulfonylgruppe ist, werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R ein Kation, wie ein Natrium- oder Kaliumion ist, mit einem Alkylsulfonyl- oder Halogenalkylsulfonylhalogenid oder-anhydrid.
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R die Gruppe
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bedeutet, werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, in denen R ein Kation bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der Formel :
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in der A und Alk die oben angegebene Bedeutung haben und Q ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder
Brom ist oder der Rest eines Anhydrids, d. h. eine Acyloxygruppe.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (tri) sind gleichfalls neue Verbindungen. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man zur Einführung der Sulfonamidogruppe ein im übrigen der Formel (U) entsprechendes 2-Phenoxyanilin mit einemAlkylsulfonylhalogenid der Formel
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worin ru die obige Bedeutung hat und Hal Fluor oder Chlor bedeutet, umsetzt.
Wie oben gesagt, sind die neuen Verbindungen wirksam als entzündungshemmende Mittel. Ausserdem besitzen einige analgetisch und antipyretischeWirksamkeit und es hat sich gezeigt, dass einige auchantimikrobiologische Wirksamkeit besitzen. Die Verbindungen sind ebenfalls im allgemeinen als Herbicide geeignet.
Die entzündungshemmende Wirkung kann einfach gezeigt werden durch Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, die Fähigkeit dieser Verbindungen, örtlichen Ödemen entgegenzuwirken, die charakteristisch
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Wichtige Veröffentlichungen über den Rattenfuss-Ödemtest sind : 1. Adamkiewicz et al, Canad. J. Biochem. Physio. 33 : 332, [1955] ; 2. Selye, Brit. Med. J. 2 : 1129, [1949] und 3. Winter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 111 : 554, [1962].
Führende Veröffentlichungen für den Meerschweinchen-Erythemtest sind : 1. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wschr. 79 : 557, [1949] und 2. Winder et al, Arch. Int. Pharmacodyn 116 : 261, [1958].
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durch bekannte Untersuchungen, wie dem Baumwollknorgranulom (cotton pellet granuloma) und dem Unter- stützungsarthritis-Test (adjuvant arthritis test).
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B. dermatomucosal (z. B.undparenteral, z. B. durch subcutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion u. ähnl. Auch eine okulare Verabreichung ist möglich. Die Dosen liegen im allgemeinen im Bereich von ungefähr 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des behandelten Säugetiers bzw. Menschen, obwohl orale Dosen üblicherweise nicht über 100 mg/kg und Injektionsdosen üblicherweise nicht über 50 mg/kg liegen.
Geeignete Formen zur oralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten (wie 4%ige Acacia-Suspension), Tabletten (die z. B. wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, modifizierte Stärke, Calciumstearat und Talkum sowie andere übliche Zusätze zusammen mit der aktiven entzündungshemmenden Substanz enthalten können) und Kapseln. Geeignete Träger für die örtliche Anwendung sind Cremes, Gele, Bänder u. ähnl. flussige Zubereitungen, wie Lösungen oder Suspensionen der aktiven Bestandteile in inerten Trägern sind zur Injektion geeignet.
Auf Grund ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit besonders bevorzugte Verbindungen sind : 4-Nitro-2-phenoxychlormethansulfonanilid, Fp. 144 bis 1470C
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4-Nitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 143 bis 1440C
2- (4'-Chlorphenoxy)-4-nitrofluormethansulfonanilid, Fp. 13 7 bis 1380 C 4-Nitro-2-phenoxytluormethansulfonanilid, Fp. 104 bis 1050C
N-Methyl-4-nitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 92 bis 940C 4-Nitro-2-phenoxyäthansulfonanilid, Fp. 113 bis 1150C
2- (4'-Chlorphenoxy)-4-nitrochlormethanstdfonanilid, Fp. 148bisl49 C
N-Methyl-4-nitro-2-phenoxyäthansulfonanilid, Fp.
77,5 bis 79, 50C N-Acetyl-4-nitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 139 bis 140, 5 C, und die pharmazeutisch geeigneten Salze dieser Verbindungen.
Die als bevorzugt bezeichneten Verbindungen wurden an Tieren in ein oder mehreren Versuchen untersucht, um ihre entzündungshemmende Wirkung zu bestimmen. Alle die bevorzugten Verbindungen wurden in dem Carrageenin- Rattenfuss-Ödemtest untersucht und es zeigte sich in ein oder mehrerenWiederholungsver suchen, dass sie in Dosen von 25 mg pro kg oder weniger wirksam waren. Die meisten dieser Verbindungen besitzen ein therapeutisches Verhältnis (EDgg/LD = T. R.) von 5 oder darüber.
Für einige Verbindungen wurde die LDso genau bestimmt, während sie für andere Verbindungen nur abgeschätzt wurde.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Dabei sind die angegebenen Schmelzpunkte nicht korrigiert und der Druck ist in mmHg angegeben.
Beispiel 1 : 17, 3 g (0, 675 Mol) 2-Phenoxymethansulfonanilid wurden in 175 cm3 Eisessig unter Erwärmen gelöst. Das Gemisch wurde gerührt und es wurden 5,92 g (0, 0675 Mol) 70%ige Salpetersäure innerhalb von 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde einige Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt 4-Nitro-2-phenoxymethansulfonanilid war ein heller lohfarbener Feststoff, Fp. 143 bis 144, 50C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C13 <SEP> H <SEP> N2 <SEP> 05 <SEP> S <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP>
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Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.
2- (4' -Chlorphenoxy)-4-nitrofluormethansulfonanilid, Fp. 13 7 bis 138, 50C.
4-Nitro-2-phenoxyfluormethansulfonanilid, Fp. 104 bis 1050C.
2- (4' -Chlorphenoxy)-4-nitrochlormethansulfonanilid, Fp. 148 bis 149, 5 C.
5-Chlor-2- (2', 4' -dichlorphenoxy)-4-nitro-methansulfonanilid, Fp. 163 bis 1650C.
5-Chlor-4-nitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 137 bis 1390C.
4, 6-Dinitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 149 bis 1510C.
Das Beispiel 2 bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (1), in der die 4-Nitrogruppe zur 4-Aminogruppe reduziert ist.
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wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der sublimiert wurde, wobei man 4-Amino-2- (4' -chlorphenoxy) methansulfonanilid, Fp. 160 bis 1640C, als weissen Feststoff erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 2 oder es wurde wahlweise Raney-Nickel als Reduktionskatalysator verwendet, was im allgemeinen bevorzugt ist.
4-Amino-2-phenoxychlormethansulfonanilid, isoliert als Hydrochlorid, Fp. > 950C (Zers. ).
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(4'-methylphenoxy) methansulfonanilid, isoliert als Triäthylammoniumsalz, Fp. 123bis138 C.4-Amino-2- (4' -chlorphenoxy) chlormethansulfonanilid, Fp. 118 bis 119, 5 C.
4-Amino-2-phenoxyfluormethansulfonanilid, Fp. 126 bis 127, 5 C.
5-Amino-2-phenoxymethansulfonanilid, isoliert als Hydrochlorid, Fp. 185 bis 2050C.
4-Amino-5-chlor-2- (2', 4'-dichlorphenoxy) methansulfonanilid, Fp. 165,5 bis 167, 50C.
4-Amino-5-chlor-2-phenoxymethansulfonanilid, isoliert als Hydrochlorid, Fp. 1600C (Zers.).
N-Methyl-4-amino-2-phenoxymethansulfonanilid, isoliert als Hydrochlorid, Fp. 900C (Zers.).
Beispiel3 :4-Nitro-2-phenoxymethansulfonanilidwurde6hmitNatriumcarbonatinAcetongerührt, dann wurde Methyljodid zugegeben und das Gemisch ungefähr 16 h gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser verrührt. Die Dichlormethanfraktion wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus einem Benzol-Hexan-Gemisch unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt einen Feststoff von N-Methyl-4-nitro-2-phenoxymethansulfon-
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b) Zu einer eiskalten Lösung von 1,0 g (0,011 Mol) Distickstofftetroxyd in 50 cm3 Chloroform wurden 1, 0 g (0,0038 Mol) 2-Phenoxymethansulfonanilid gegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde das Gemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,77 g 4-Nitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 146 bis 148 C, Ausbeute 66%.
Beispiel 8 : Zu 20 cm3 eiskalter konzentrierter Salpetersäure wurden 2, 0 g (7, 6 mMol) 2-Phenoxymethansulfonanilid gegeben und das Gemisch 20 min gerührt. Das Gemisch wurde zu 100 cm3 Wasser gegeben und das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 1, 7 g (73%) 4-Nitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 143 bis 1460C.
Beispiel 9 : 13, 16 g (0, 050 Mol) 2-Phenoxymethansulfonanilid und 250 cm3 Essigsäureanhydrid wurden auf 1000C erhitzt und 4, 5 g (0, 05 Mol) Salpetersäure innerhalb von 1/2 h zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht auf ungefähr 900C gehalten, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 13, 5 g (87%) 2-Phenoxy-4-nitromethansulfonanilid.
Beispiel10 :ZueinereiskaltenLösungvon2,0g(7,6mMol)2-Phenoxymethansulfonanilidin30cm3 Trifluoressigsäure wurde eine Lösung von 0, 66 g (7,7 mMol) Natriumnitrat in 3 cm3 Wasser getropft. Das Gemisch wurde auf ungefähr 250C erwärmt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert ; man erhielt 2, 0 g (86%) 4-Nitro-2-phenoxymethansulfonanilid, Fp. 144 bis 1470C.
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