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Verfahren zur Herstellung des neuen 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäureamids und dessen
Alkalimetallsalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlortoluol- 2, 4-disulfonsäure- amid und dessen nichttoxischen Alkalisalzen.
Das neue 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäureamid der Formel
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und dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze sind auf Grund ihrer diuretischen und bzw. oder natriuretischen Eigenschaften von Bedeutung.
Es wurde gefunden, dass 5-Chlortoluol-2, 4- disulfonsäureamid ein oral wirksames Diuretikum ist, welches bemerkenswert gut vertragen wird und ausserdem, selbst bei Verabfolgung der vierfachen Menge der optimalen Dosis, keine feststellbare Nebenwirkung zeigt.
Bei klinischen Versuchen wurde festgestellt, dass es keine geringere als eine fünffache Aktivität, bezogen auf Gewicht, im Vergleich zu dem
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es im Gegensatz zu solchen Diuretika die Ausscheidung von Bikarbonat begünstigt und so die Alkalinität des Harns aufrecht hält.
Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäureamid und dessen Alkalisalzen geschaffen, welches darin besteht, dass man 5-Chlortoluol- 2, 4-disulfons urechlorid der Formel
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mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Verbindungen umsetzt und gewünschtenfalls das entstandene Disulfonamid mit einem Alkalihydroxyd zur Reaktion bringt.
Die Herstellung des 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäurechlorids kann durch an sich bekannte Methoden, z. B. durch Umsetzung des m-Chlor- toluols mit Chlorsulfonsäure, vorzugsweise in
Gegenwart eines chlorierten aliphatischen Kohlen- wasserstofflösungsmittels, insbesondere in Ge- genwart von Tetrachlorkohlenstoff oder Penta- chloräthan, bewirkt werden.
Die Umsetzung zwischen dem Sulfonylsäure- chlorid und Ammoniak zum Sulfonsäureamid der Formel I wird vorzugsweise mit flüssigem
Ammoniak oder mit konzentriertem wässerigem
Ammoniumhydroxyd (vorzugsweise mit der
Dichte = 0, 880) bewirkt werden. So kann die
Reaktion unter Zusatz einer Lösung des Sulfon- säurechlorids in Chloroform zu Ammonium- hydroxyd mit der Dichte 0, 880 bewirkt werden.
Die Umwandlung zum Sulfonsäureamid der
Formel I kann auch unter Verwendung von gasförmigem Ammoniak in einer Vielzahl or- ganischer Lösungsmittel, einschliesslich Benzol und Dioxan, vorgenommen werden. Als Ammo- niak abgebende Verbindungen kommen z. B.
Ammoniumkarbonat und Natriumamid in Be- tracht.
Die Alkalisalze des Sulfonsäureamids der
Formel I können durch Auflösen des Sulfon- säureamids in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung des Alkalimetallhydroxyds, gegebenenfalls unter Isolierung der Salze durch Eindampfen des Lösungsmittels, erhalten werden. Die pharmazeutisch vertretbaren Alkalisalze, wie die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, können auf diese Weise hergestellt werden.
5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäureamid ist bei oraler Verabreichung ebenso wirksam wie bei der Injizierung und kann in therapeutisch wirksamen Dosen in für auf diesen Wegen verabreichte Arzneimittel üblichen Trägermedien gegeben werden. So kann die Verbindung in Form von Tabletten verabfolgt werden, welche Verabreichungsform bevorzugt wird. Da die Verbindung in einem verdünnten alkalischen Medium und in Polyäthylenglykollösungen löslich sind, so können injizierbare Lösungen durch Auflösen der Verbindung in einem ausgewählten Medium hergestellt werden, zu dem gewünschtenfalls ein bakteriostatisch wirkendes Mittel gegeben werden kann.
Nachfolgend werden einige Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben.
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Beispiel 1 : a) Herstellung von 5-Chlortoluol- 2, 4-disulfonsäurechlorid :
234 g Chlorsulfonsäure werden langsam unter
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gekühlt ist, gegeben. Nach Beendigung der
Zugabe wird auf 40 C erhitzt und auf dieser
Temperatur gehalten, bis eine Verminderung der heftigen Chlorwasserstoffentwicldung eintritt. Es werden hierauf 230 g Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluss 4 Stunden auf 700 C erhitzt. Dabei tritt noch einmal eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung auf. Die Temperatur wird schliesslich auf 1000 C erhöht, wobei Phosgen entwickelt wird. Nach etwa 2 Stunden ist die Entwicklung von Phosgen beendet.
Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen und dann in 1 kg zerstossenes Eis gegossen. Es bildet sich eine ölige Fällung. Die Mischung wird mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt, worauf das Gemisch einige Minuten gerührt und dann filtriert wird. Der feste Rückstand von 5-Chlortoluol- 2, 4-disulfonsäurechlorid wird mit wenig Tetrachlorkohlenstoff und dann mit viel eiskaltem Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum über Nacht getrocknet. Ausbeute : 70 g.
Ein Teil des festen Reaktionsproduktes wurde aus Ligroin umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 125 C.
Weitere 13 g des Disulfonsäurechlorids werden aus der Tetrachlorkohlenstofflösung wie folgt
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wird mit verdünnter Natriumkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der dabei anfallende ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 17 g des Monosulfonsäurechlorids mit dem Siedepunkt 98-100 C/0, 1 mm und 13 g des Disulfonsäurechlorids mit dem Siedepunkt 170 bis 1800 C/1 mm erhalten wurden.
Gegen Ende der Destillation trat eine beträchtliche Zersetzung auf. b) Herstellung von 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäureamid :
70 g des wie oben angegeben erhaltenen 5-Chlor- toluol-2, 4-disulfonsäurechlorids werden in Portionen zu 400 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das überschüssige Ammoniak verdampfen lassen. Zum halbfesten Rückstand werden 300 ml Wasser gegeben und die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert.
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Nadeln mit dem Schmelzpunkt 257-258 C. Das Reaktionsprodukt wird durch Auflösen in verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wiederausfällen mit Salzsäure gereinigt. Das reine Reaktionsprodukt hat einen Schmelzpunkt von 259, 5 bis 260, 50 C.
Das Disulfonsäureamid kann auch aus Essigsäure umkristallisiert werden.
Beispiel 2 : a) 126, 5 g m-Chlortoluol werden unter Rühren langsam zu 350 g Chlorsulfonsäure mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 50 C bleibt.
Sobald die Zugabe beendet ist, werden zu der
Mischung unter weiterem Rühren 250 ml Penta- chloräthan gegeben ; die Mischung wird dann auf Siedetemperatur erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff beendet ist (etwa 8 Stunden).
Man lässt die Mischung dann auf etwa 70 C abkühlen und giesst unter Rühren auf zerstossenes
Eis. Das sich abscheidende 5-Chlortoluol-2, 4- disulfonsäurechlorid wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und abgelassen. Es ist dann genügend rein für die Umsetzung mit Ammoniak. b) 10 g 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäurechlorid werden portionsweise mit 100 ml Ammoniumhydroxyd (Dichte 0, 880) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das überschüssige Ammoniak durch Erhitzen der Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 50 ml Wasser zugegeben, worauf die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert wird.
Dabei werden 78 g des Disulfonsäureamids mit dem Schmelzpunkt 257-258 C erhalten, das, wie im Beispiel 1 angegeben, gereinigt wird.
Beispiel 3 : a) 126, 5 g m-Chlortoluol werden unter Rühren zu 250 g Chlorsulfonsäure zugetropft, wobei die Zugabegeschwindigkeit so geregelt wird, dass die Reaktionstemperatur unter 500 C bleibt. Nachdem die Zugabe beendigt ist, werden unter andauerndem Rühren 250 ml Pentachloräthan zu der Mischung gegeben, welche dann unter Rückfluss allmählich auf Siedetemperatur erhitzt wird. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff fast beendet ist (im allgemeinen nach etwa 8 Stunden). Die Mischung wird dann am Wasserbad unter einem Druck von etwa 20 mm erhitzt, um alle flüchtigen Anteile zu entfernen.
Der heisse Rückstand wird mit hochsiedendem Leichtpetroleum-Lösungsmittel (Siedepunkt 1000 C) extrahiert, wobei eine zweimalige Extraktion im allgemeinen ausreichend ist, um alles lösliche Material zu entfernen. Das 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäurechlorid scheidet sich beim Abkühlen aus dem Leichtpetroleumextrakt aus. Es hat einen Schmelzpunkt von 122 bis 124 C und ist für die nächste Stufe des Verfahrens ausreichend rein. Ein Anteil des Produktes zeigt nach dem Umkristallisieren aus Ligroin einen Schmelzpunkt von 125 bis 126 C. b) 100 g 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäurechlorid werden unter Rühren zu etwa 500 ml flüssigem Ammoniak gegeben, wobei zur Vermeidung unerwünschter Verluste von Ammoniak eine äussere Kühlung angewendet wird.
Wenn die Zugabe beendigt ist, lässt man den Überschuss an Ammoniak entweichen. Der halbfeste Rückstand wird in etwa 500 ml Wasser aufgelöst, worauf die Lösung mit Salzsäure angesäuert wird. 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäureamid fällt
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in kleinen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 257 bis 2580 C aus. Es wird durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol gereinigt und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 259, 5 bis 260, 5 C (Zers.).
Beispiel 4 : a) Eine Mischung aus 126, 5 g (1 Mol) m-Chlortoluol, 266 ml (3 Mole) Chlorsulfonsäure und 288 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt.
Nach 3 Stunden werden weitere 108 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzugegeben und das Erhitzen wird noch 9 Stunden fortgesetzt. Der Überschuss an Tetrachlorkohlenstoff wird abdestilliert, der Rückstand abgekühlt und unter Rühren auf zerkleinertes Eis gegossen. Das sich abscheidende 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäurechlorid wird abgetrennt und mit einer geringen Menge an eiskaltem Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Es ist dann für die Reaktion mit Ammoniak genügend rein. b) Zu 2 l Ammoniak mit der Dichte 0, 880 wird innerhalb von 1, 5 Stunden eine Lösung von 323, 5 g 5-Chlortoluol-2, 4-disulfonsäure- chlorid in 700 ml Chloroform gegeben. Die Temperatur steigt dabei auf 30 C an, wobei weder eine äussere Erhitzung noch eine Kühlung angewendet wird.
Es wird weitere 2, 5-3 Stunden gerührt, worauf das Chloroform abdestilliert und ein Luftstrom durch die heisse wässerige Lösung geblasen wird, bis das überschüssige Ammoniak entfernt und das Amid gefällt ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit kaltem Wasser gut gewaschen und bei 100 C getrocknet. Die Reinigung erfolgt gemäss Beispiel 1.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 32, 4 g 5-Chlor-
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Ammoniakgas unter Rühren in die Mischung eingeleitet wird, bis ein geringer Überschuss von Ammoniak vorliegt. Die dabei anfallenden Feststoffe werden abgetrennt und mit kaltem Wasser zwecks Entfernung von Ammonchlorid gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird aus 10%igem Äthanol umkristallisiert. Es hat einen Schmelzpunkt von 259, 5 bis 260, 50 C (Zers.) und ist mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 6 : 2, 85 g (0, 01 Mole) des Disulfon- säureamids gemäss Beispiel 2 werden in 20 ml (0, 02 Mole) n-Natronlauge gelöst und die Lö- sung wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Nach Anreiben mit Äthanol verfestigt sich der Rückstand. Der Festkörper (3 g) wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus
95%igem Alkohol gereinigt. Dabei wird das
Dinatriumsalz in Form von farblosen Prismen erhalten, die bei etwa 320 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 7 : 5, 7 g (0, 02 Mole) 5-Chlortoluol- 2, 4-disulfonsäureamid werden in 40 ml Wasser, das 1, 68 g (0, 04 Mole) Lithiumhydroxydhydrat enthält, gelöst und die Lösung wird unter ver- mindertem Druck zur Trockne gebracht. Der halbfeste Rückstand verfestigt sich leicht beim
Kochen mit Äthylacetat. Das Lithiumsalz schmilzt bei. 3360 C (unter Zersetzung, wobei vorher bei etwa 300 C eine schwache Dunkel- färbung auftritt).
Beispiel 8 : 5, 7 g (0, 02 Mole) 5-Chlortoluol- 2, 4-disulfonsäureamid werden in 40 ml n-Kaliumhydroxydlösung aufgelöst und die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand verfestigt sich leicht beim Kochen mit Äthylacetat. Das erhaltene Festprodukt (6, 0 g) wird aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt, beginnend bei 2700 C, unter Zersetzung.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 5-Chlor- to1uol-2, 4-disulfonsäureamids und dessen Alkalisalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor- to1uol-2, 4-disulfonsäurechlorid mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Verbindungen umsetzt und gewünschtenfalls das entstandene Sulfonsäureamid mit einem Alkalihydroxyd zur Reaktion bringt.