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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylanthranilsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsäureverbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die Strukturformel
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und umfassen auch die davon abgeleiteten Alkaliund Erdalkalisalze, wobei R 1 ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, einen niederen Alkylrest mit vorteilhaft 1-5 C-Atomen, einen niederen Alkoxyrest, ebenfalls vorteilhaft mit 1-5 CAtomen in der Alkylgruppe des Restes, eine Nitro- oder eine Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit vorteilhaft 1 bis 5 C-Atomen, Y Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, einen niederen Acylrest mit 1-12 C-Atomen oder einen einkernigen Arylrest, wie den Benzoylrest, und Z eine Hydroxylgruppe,
eineniedere Alkoxygruppe mit vorteilhaft 1-5 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, bei welcher jeder Alkylsubstituent vorzugsweise 1-3 C-Atome besitzt, einen Piperidyl-, Pyrrolidyl- oder Morpholinylrest bedeutet.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind wertvolle pharmakotherapeutische Mittel in Anbetracht ihrer diuretischen, natriuretischen und bzw. oder saluretischen Wirkungen (die nachfolgend als diuretische Eigenschaften bzw. Wirkungen bezeichnet werden). Sie können in therapeutischen Dosierungen in Trägern an sich bekannter Art, z. B. in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln u. dgl., verabfolgt werden, da diese Verbindungen bei oraler Applikation wirksam sind. Da die erfindungsgemässen Verbindungen auch in verdünnten alkalischen Medien oder in Polyäthylenglykol löslich sind, kann man injizierbare Lösungen für die parenterale Verabfolgung herstellen, indem man die Verbindung in dem betreffenden Medium löst, zu welchem man gegebenenfalls Konservierungsmittel zu- setzen kann.
Dosierungen zwischen etwa 5 und 10 mg/ kg/Tag sind im allgemeinen geeignet, eine diuretische Wirkung hervorzubringen. Natürlich kann man je nach dem Alter und Zustand des
Patienten grössere oder geringere Wirkstoff- mengen anwenden und zu diesem Zwecke können dem Arzt für die symptomatische Einregelung der Dosierung auf den jeweiligen Patienten ein- gekerbte Tabletten mit 0, 5 g Wirkstoff oder mehr zur Verfügung gestellt werden.
Die hier empfohlenen Dosierungen liegen weit unterhalb der toxischen Dosis dieser Verbindungen, was sich aus der Tatsache ergibt, das die akute LD50 bei intravenöser Verabfolgung an Mäuse für die Verbindungen 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid und 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin grösser als 600 mg/kg ist und keine toxischen Reaktionen beobachtet wurden, wenn diese Verbindungen in Dosierungen bis zu 15 mg/kg intravenös an Hunde verabfolgt wurden.
Die diuretischen Eigenschaften machen die neuen Verbindungen besonders wertvoll zur Behandlung von auf Blutandrang zurückzuführenden Herzfehlern und anderen pathologischen Erscheinungen, welche im Körper ödemartige Zustände hervorrufen oder eine Gleichgewichtsstörung der Elektrolytkonzentration im Körper verursachen, wie es z. B. bei anormaler Natriumretention der Fall ist.
Die neuen, erfindungsgemässen Sulfamylanthranilsäuren sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von 4-Chinazolonderivaten wertvoll, die ebenfalls diuretische, natriuretische und bzw. oder saluretische Wirkungen aufweisen. Zur Herstellung des entsprechenden 4-Chinazolons werden die erfindungsgemässen Sulfamylanthranil- säuren mit Formamid oder Äthylorthoformiat erhitzt. Die Sulfamylanthranilsäuren, bei denen die Carboxylgruppe in eine Carbamylgruppe übergeführt worden ist oder eine Acylgruppe an das Aminostickstoffatom gebunden ist, lassen sich durch Erhitzen unter Ringschluss in ein 4-Chinazolon überführen.
Erfindungsgemäss können die neuen Anthranil- säuren nach einem oder mehreren der folgenden Verfahren hergestellt werden :
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Die Sulfamylanthranilsäureverbindung III kann entweder aus einem 2-Methylacylanilid I (a) oder aus der Anthranilsäure I (b) hergestellt werden, die beide an sich bekannt sind. Jeder dieser beiden Synthesewege kann in praktisch allen Fällen beschritten werden ; wenn jedoch RI ein Methylrest ist, geht man vorzugsweise von der Verbindung I (b) aus, um die Oxydation der Methylgruppe bei der Überführung der Verbindung II in die Verbindung III zu vermeiden.
Wie aus den obigen Reaktionsschemen ersichtlich, lässt sich die Darstellung der durch die allgemeine Strukturformel veranschaulichten Sulfamylanthranilsäureverbindung, bei der Y Wasserstoff bedeutet, am besten durchführen, indem man die Verbindung III durch Hydrolyse unter Abspaltung der N-Acylgruppe in die Verbindung IV überführt. Die Amide der Verbindung VII können dann hergestellt werden, indem man zunächst durch Erhitzen der Sulfamylanthranilsäure IV mit dem entsprechenden Halogenkohlensäurealkylester das Sulfamyl-N-carboxyanthranilsäureanhydrid VI herstellt. Das Amid wird dann aus dem Sulfamyl-N-carboxyanthranilsäureanhydrid VI durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin dargestellt.
Wenn jedoch Y in der allgemeinen Strukturformel der Verbindungen ein Acylsubstituent sein soll, dann kann die N-Acylverbindung III in das Säurechlorid übergeführt und dieses anschliessend durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin in das Amid umgewandelt werden.
Wenn sowohl R2 als auch Y in der allgemeinen Strukturformel einen Alkylrest bedeutet, werden diese Verbindungen durch Alkylieren des entsprechenden 2-Methyl-oder 2-Carboxy-N-alkylanilins und Einsatz dieser Dialkylaniline an Stelle der Verbindungen I (a) oder I (b) bei den oben beschriebenen Umsetzungen dargestellt.
Die Umwandlung der 2-Methylanilinverbindung I (a) in die 2-Methylsulfamylanilinverbindung II erfolgt, indem man zunächst die Verbindung I (a) mit Chlorsulfonsäure chlorsulfoniert, wobei man vorteilhaft mit einem Überschuss von einem Moläquivalent an Chlorsulfonsäure arbeitet und vorzugsweise das Reaktionsgemisch auf etwa 60-100 C erhitzt.
Das Sulfonylchloridderivat von I (a) wird dann, vorzugsweise zwischen etwa 00 C und Raumtemperatur, mit Ammoniak versetzt, worauf man
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auf dem Dampfbad erhitzt.
Das in der Amidierungsstufe verwendete Ammoniak wird im Überschuss über die zur Umwandlung der Sulfonylchloridgruppe in die Sulfamylgruppe erforderliche Menge eingesetzt ; vorzugsweise arbeitet man mit mindestens 2 Mol- äquivalenten Ammoniak. Das Ammoniak kann in Form einer wässerigen oder alkoholischen Ammoniumhydroxydlösung oder als flüssiges Ammoniak zugesetzt werden, oder man kann das Sulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel lösen und gasförmiges Ammoniak durch die Lösung hindurchleiten, wobei man das
Sulfamylderivat erhält.
Die 2-ständige Methylgruppe der 2-Methyl-4sulfamylanilinverbindung II wird dann zur Carboxylgruppe oxydirt, vorzugsweise durch Erhitzen eines Reaktionsgemisches, welches die Verbindung II, Kaliumpermanganat und Magnesium- sulfat enthält, auf etwa 100 C. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch auf einem neutralen pH-Wert gehalten, um die Abspaltung der NAcylgruppe zu vermeiden, und die Umsetzung wird fortgesetzt, bis die charakteristische Farbe des Permanganats verschwindet.
Wie bereits erwähnt, können die oben be- schriebenen Umsetzungen zur Überführung der Verbindung I (a) in die Verbindung III mit allen zur Herstellung der erfindungsgemässen Sulfamylanthranilsäuren erforderlichen Zwischenprodukten durchgeführt werden ; wenn allerdings RI einen Methylrest bedeutet, so geht man vorzugsweise von einer Verbindung der Strukturformel I (b) aus. Wenn das N-Acylderivat der Verbindung I (a) oder der Verbindung I (b) nicht leicht erhältlich ist, kann es aus der entsprechenden Anilinverbindung nach an sich bekannten Acylierungsverfahren hergestellt werden.
Sämtliche erfindungsgemässen Sulfamylenthra- nilsäureverbindungen, und insbesondere diejenigen, bei denen R 1 eine Methylgruppe bedeutet, lassen sich aus den N-Acylanthranilsäuren I (b) herstellen.
Die Chlorsulfonierung und Amidierung der Verbindung I (b) zu den Verbindungen III oder IV erfolgt im wesentlichen in der oben für die Überführung der 2-Methylanilinverbindung I (a) in die 2-Methylsulfamylanilinverbindung II beschriebenen Weise.
Die Verbindung III kann dann auf an sich bekannte Weise zu der Sulfamylanthranilsäureverbindung IV hydrolysiert werden, z. B. durch Erhitzen auf dem Dampfbad mit Salzsäure oder durch Erhitzen eines Gemisches der Verbindung III mit Alkohol und konzentrierter Salzsäure am Rückflusskühler.
Die Amide der Sulfamylanthranilsäuren, bei denen R2 in der allgemeinen Strukturformel Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Z Hydroxyl bedeutet, können aus der Verbindung IV dargestellt werden, indem man diese durch Erhitzen mit einem Halogenkohlensäurealkylester in das Sulfamyl-N-carboxyanthranilsäure- anhydrid (VI) und das (2-Carbalkoxy-sulfamyl- phenyl)-alkylcarbaminat (A) überführt. Die Verbindungen VI und A lassen sich auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in Dioxan voneinander trennen.
Das in Dioxan unlösliche SulfamylN-carboxyanthranilsäureanhydrid VI wird abgetrennt und mit Ammoniak oder einem Amin zu einem Gemisch von 2-Carbamylsulfamylanilin (VII) und (2-Carboxy-sulfamylphenyl) -harn- stoff (B) umgesetzt, welches sich auf Grund : der Löslichkeitskoeffizienten in wässerigem Ammoniak in seine Betsandteile zerlegen lässt. Die unlösliche Verbindung VII kann
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dann auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Filtrieren u. dgl., gewonnen werden. Die Amidierung der Verbindung VI erfolgt vorteilhaft durch Rühren oder Schütteln eines Gemisches derselben mit Ammoniumhydroxyd oder Ammoniak in irgendeiner anderen Form, z.
B. wässerigem oder alkoholischem Ammoniak, flüssigem oder gasförmigem Ammoniak, oder mit einem Amin bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur im Verlaufe von 5 bis 8 Stunden und anschliessende Entfernung des Überschusses an Ammoniak oder Amin im Vakuum. Man kann mit mindestens 2 Äquivalenten Ammoniak oder Amin arbeiten ; in der Praxis wird man jedoch allgemein einen Überschuss anwenden, da dieser die Reaktion nicht stört und die Kosten unbedeutend sind.
Die Carboxamide VIII, d. h. die 2-Carbamylsulfamylacylanilide, die Carboxamide des 2Carboxy-sulfamyl-N-alkylanilins und des 2-Carboxy-sulfamyl-N, N-dialkylanilins werden aus den entsprechend substituirten Sulfamylanthranilsäuren III hergestellt, indem man diese mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid u. dgl., vorteilhaft bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, in das Säurechlorid überführt. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Dioxan u. dgl., und das so erhaltene Anthranilsäurechlorid wird dann mit Ammoniak oder einem Amin zu dem Carbamylderivat VIII umgesetzt. Das Ammoniak kann in beliebiger Form, wie oben beschrieben, mit oder ohne Lösungsmittel und vorteilhaft bei Raumtemperatur angewandt werden.
Verwendet man ein Amin, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels entweder bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Sowohl im Falle der Anwendung von Ammoniak als auch im Falle der Anwendung eines Amins zur Herstellung des Carbamylderivates VIII arbeitet man mit mindestens 2 Äquivalenten, obwohl man einen Überschuss anwenden kann und gewöhnlich auch anwendet, ohne dass dadurch die erfolgreiche Amidierung des Anthranilsäurechlorids in irgendeiner Weise gestört wird.
Die Ester V, bei denen X Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, werden vorteilhaft hergestellt, indem man die ausgewählte Sulfamylanthranilsäure III oder IV mit einem Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen in Gegenwart von Chlorwasserstoff zur Verbindung V umsetzt.
Die Alkalisalze der erfindungsgemässen Sulfamylanthranilsäureverbindungen lassen sich auf an sich bekannte Weise herstellen, z. B. indem man die betreffende Sulfamylanthranilsäureverbindung in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung des Alkalihydroxydes löst und gegebenenfalls das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnt. Nach diesem oder anderen, dem organischen Chemiker geläufigen Verfahren lassen sich alle üblichen Salze von Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Lithium od. dgl., darstellen. Die Erdalkalisalze werden durch Ersatz des Alkalimetalles durch ein Erdalkalimetall auf an sich bekannte Weise hergestellt.
In der obigen Beschreibung sind allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Sulfamy1anthranilsäureverbindungen angegeben ; man kann sich jedoch auch anderer Verfahren bedienen. Ebenso kann man die oben beschriebenen Verfahrensstufen abändern, um die Bedingungen für die Darstellung der jeweils gewünschen besonderen Verbindung zu verbessern. Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen daher nur zur weiteren Erläuterung der Herstellungsverfahren, deren man sich zur Darstellung der neuen Verbindungen bedienen kann, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.
Beispiel l : 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl- acetanilid :
Stufe A :
Eine Lösung von 18 g 5-Chlor-2-methylacetanilid in 50 cm3 3 Chlorsulfonsäure wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Der feste Körper wird abfiltriert und in ein Becherglas überführt. Man setzt 50 cm3 Ammoniumhydroxyd zu, erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad und kühlt dann im Eisbad. Der feste Stoff wird abfiltriert und aus 50%igem wässerigem Alkohol
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Ein Gemisch von 31, 5 g der so erhaltenen Ver- bindung, 37, g Magnesiumsulfat und 52, 8 g Kaliumpermanganat in 2800 cm3 Wasser wird unter Rühren 5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt.
Man setzt vorsichtig 51 g Natriumcarbonat in Anteilen zu und filtriert die Lösung durch eine Schicht von Holzkohle. Das Filtrat wird im Eisbad gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Alkohol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-Carboxy-5-chlor-4sulfamylacetanilid ; F. = 269-270 C (Zers. ).
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Salzsäure und 40 cm3 Äthanol wird 10-15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit 50 cm3 Wasser verdünnt und im Eisbad gekühlt.
Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Alkohol und Wasser um-
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Man ersetzt das in Beispiel 3 verwendete 2- Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge 2-Carboxy-5-methoxy-4- sulfamy1-N-methy1acetanilid, hergestellt nach Bei-
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8 : 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-äquimolekulare Menge 2-Carboxy-5-nitroanilin und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufe A.
Hiebei erhält man 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin ; F. =281-283 C.
Beispiel 9 : 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N- methylacetanilid :
Man ersetzt das in Beispiel l, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge 2-Methyl-5-nitro-N-methylacetanilid und arbeitet im übrigen nach Beispiel l, Stufen A und B. Hiebei erhält man
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N -methy1acetanilid.4-sulfamyl-N-methylanilin hydrolisiert.
Beispiel 11 : 2-Carboxy-5-methyl-4-sulfamy1- anilin :
Man ersetzt das in Beispiel 1, Stufe A, ver- wendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge 2-Carboxy-5-methylanilin und arbeitet im übrigen nach Beispiel l, Stufe A.
Hiebei erhält man 2-Carboxy-5-methyl-4-sulfamylanilin ; F. =263-264 C.
Beispiel 12 : 2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamyl- acetanilid :
Stufe A :
1 Mol 2-Methyl-5-propylanilin wird anteilweise im Verlaufe von 10 bis 15 Minuten zu 1, 5 Mol im Eisbad gekühltem Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man lässt 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt das Gemisch 30 Minuten auf dem Dampfbad und kühlt dann im Eisbad. Nach dem Zusatz von 11 kaltem Wasser wird das Produkt in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-Methyl-5-propylacetanilid.
Stufe B :
Man ersetzt das in Beispiel l, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge des nach Stufe A dieses Beispiels gewonnenen Produktes und arbeitet im] übrigen nach Beispiel l, Stufen A und B. Hiebei erhält man 2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamylacetanilid.
Beispiel 13: 2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamyl- anilin : J
Das nach Beispiel 12 hergestellte 2-Carboxy-5propyl-4-sulfamylacetanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 zu dem entsprechenden
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2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamylanilin hydrolysiert.
Beispiel 14: 2-Carboxy-5-propoxy-4-sulfamylacetanilid :
Stufe A :
Eine Lösung von 165 g 2-Methyl-5-hydroxyacetanilid in einer Äthanollösung von Natrium- äthylat, hergestellt aus 27, 6 g Natrium und 600 cm3 wasserfreiem Äthanol, wird tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten mit 164 g Propylbromid versetzt. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt das Gemisch 5 Stunden auf dem Dampfbad, kühlt, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Umkristallisieren des so gewonnenen Produktes aus verdünntem Alkohol erhält man 2-Methyl-5-propoxyacetanilid.
Stufe B :
Man ersetzt das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge 2-Methyl-5-propoxyacetanilid und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufen A und B. Hiebei erhält man 2-Carboxy- 5-propoxy-4-sulfamylacetanilid.
Beispiel 15 : 2-Carboxy-5-propoxy-4-sul- famylanilin :
Das nach Beispiel 14 gewonnene 2-Carboxy-5propoxy-4-sulfamylacetanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 zu dem entsprechenden
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16 : 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid :
Stufe A :
Ein Gemisch von 132 g (1, 0 Mol) 5-Chlor-2methylanilin und 11 Wasser mit einem Gehalt von 100 g Natriumhydroxyd wird unter Kühlung im Eisbad und Rühren im Verlaufe von 30 Minuten mit 207 g Benzolsulfonylchlorid versetzt.
Nach weiteren 2 Stunden langem Rühren bei Raumtempreatur wird der aus dem Natriumsalz von N- (2-Methyl-5-chlorphenyl)-benzolsulfon- amid bestehende Niederschlag abfiltriert und in 750 cm3 Wasser gelöst. Das Gemisch wird dann im Eisbad gekühlt und im Verlaufe von 30 Minuten tropfenweise mit 170 g Propyljodid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 150 cm3 Essigsäure gelöst, 6 Stunden mit 350 cm3 konzentrierter Salzsäure zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und, nachdem man die Lösung mit Natriumhydroxykügelchen alkalisch gemacht hat, mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Man erhält 5-Chlor-2-
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Stufe B :
Man ersetzt das in Beispiel 12, Stufe A, verwendete 2-Methyl-5-propy1anilin durch eine äquimolekulare Menge des so gewonnenen 5-Chlor- 2-methyl-N-propylanilins und arbeitet im übrigen nach Beispiel 12, Stufe A. Hiebei erhält man 5-Chlor-2-methyl-N -propylacetanilid.
Stufe C :
Man ersetzt das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge des nach der obigen Vorschrift gewonnenen 5-Chlor-2-methyl-N-propyl-
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piel 17 : 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-propylanilin :
Das nach Beispiel 16 gewonnene 2-Carboxy- 5-chlor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 zu dem entsprechenden 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl- N- propylanilin hydrolysiert.
Beispiel 18 : 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamyl- acetanilid :
Stufe A :
Man ersetzt das in Beispiel 12, Stufe A, verwendete 2-Methyl-5-propylanilin durch eine äquimolekulare Menge 5-Fluor-2-methylanilin und arbeitet im übrigen nach Beispiel 12, Stufe A.
Hiebei erhält man 5-Fluor-2-methylacetanilid.
Stufe B :
Man ersetzt das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge 5-Fluor-2-methylaceta- nilid, hergestellt nach Stufe A dieses Beispiels, und arbeitet im übrigen gemäss Beispiel 1, Stufen A und B. Hiebei erhält man 2-Carboxy- 5- fluor-4-sulfamylacetanilid.
Beis piel 19 : 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamyl- anilin :
Das nach Beispiel 18 gewonnene 2-Carboxy-5- fluor-4-sulfamylacetanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 zu dem entsprechenden 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamylanilin hydrolysiert.
Beispiel 20 : 2-Carboxy-4-chlor-5-sulfamylacetanilid :
Stufe A :
25 g 4-Chlor-2-methylacetanilid-5-sulfonylchlorid werden anteilweise im Verlaufe von 5 Minuten zu 100 cm 3 im Eisbadgekühlter 28%iger Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird das Gemisch gekühlt und das Produkt abfiltriert und aus wässerigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-2-methyl-5-sulfamylacetanilid.
Stufe B :
Das so erhaltene Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe B, zu 2-Carboxy-4chlor-5-sulfamylacetanilid oxydiert.
Beispiel 21 : 2-Carboxy-4-chlor-5-sulfamylanilin :
Das gemäss Beispiel 20 erhaltene 2-Carboxy-4- chlor-5-sulfamylacetanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 zu dem entsprechenden 2-Carboxy-4-chlor-5-sulfamylani1in hydrolysiert ; F. = 257-259 C.
Beispiel 22 : 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamyl- N-äthylani1in :
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Man ersetzt das in Beispiel l, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge 2-Carboxy-5-nitro-N-
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anilinbutyrylanilin :
Stufe A :
Eine Lösung von 5 g 5-Chlor-2-methylanilin in einem Gemisch von 10 cm3 Buttersäureanhydrid und 10 cm3 Benzol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Kühlen im Eisbad wird das kristalline Produkt gesammelt und aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2- methyl-N-butyrylanilin.
Stufe B :
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äquimolekulare Menge 5-Chlor-2-methyl-N- butyrylanilin, hergestellt nach Stufe A dieses Beispiels, und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1,
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: 2-CN-lauroylanilin:
Stufe A :
5 g 5-Chlor-2-methylanilin werden in einem Gemisch von 10 cm3 Laurinsäurechloid und 10 cm3 Benzol gelöst und kurz auf dem Dampfbad erhitzt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erkalten und filtriert das hiebei entstehende feste Produkt ab. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 5-Chlor-2-methyl- N-lauroylanilin.
Stufe B :
Das 5-Chlor-2-methy1-N-1auroy1anilin wird gemäss Beispiel 1, Stufe A, chlorsulfoniert und amidiert, und das so erhaltene 5-Chlor-2-methyl- 4-sulfamyl-N-lauroylanilin wird nach Stufe B des Beispiels 1 zu dem entsprechenden 2- Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin oxydiert.
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äquimolekulare Menge des gemäss Beispiel 24 gewonnenen 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N- 1auroy1anilins und arbeitet im übrigen nach Beispiel 3. Hiebei erhält man 2-N-Äthylcarbamyl-5-
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: 2-CN-benzoylanilin:
Man ersetzt das in Beispiel 24 verwendete Laurinsäurechlorid durch eine äquimolekulare Menge Benzoylchlorid und arbeitet im übrigen nach Beispiel 24, Stufen A und B. Hiebei erhält man 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin ; F. =303-305 C.
Beispiel 27 : 2-N-Äthylcarbamyl-5-chlor-4- sulfamyl-N-benzoylanilin :
Man ersetzt das in Beispiel 3 verwendete 2Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge des gemäss Beispiel 26 ge-
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N-ben-zoylanilin.
Beispiel 28 : 2-Carbamyl-5-chlor-4-sulfamylanilin :
Stufe A :
Ein Gemisch von 10 g 2-Carboxy-5-chlor-4sulfamylanilin (hergestellt nach Beispiel 2), 75 cm3 Chlorkohlensäureäthylester und 75 cm3 Dioxan wird 48-65 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen im Eisbad wird der feste Körper abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-5-sulfamyl-N -carboxyanthranilsäure- anhydrid ; F. = 293 C (Zers. ).
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:gefunden : C= 35, 10% ; H = 2, 05% ; N = 10, 18%.
Das Filtrat des Reaktionsgemisches wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Hiebei erhält man (2-Carbäthoxy-5-chlor-4-sulfamylphenyl)- urethan ; F. = 219-221 C.
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Stufe B : 4, 5 g 4-Chlor-5-sulfamyl-N-carboxyanthranilsäureanhydrid werden in 25 cm3 kalter 28%iger Ammoniumhydroxydlösung gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und der feste Körper abfiltriert.
Durch Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol erhält man 2-Carbamyl-5-chlor-4-sulfamylanilin; F. =277-278 C (Zers.).
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:gefunden :
C=33,95% ;H=3,15%;N=16,80%.
Das Filtrat des Reaktionsgemisches wird angesäuert und der feste Stoff abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Hiebei erhält man (2-Carboxy- 5-chlor-4-sulfamylphenyl) -harnstoff ; F. = 2180 C j (Zers. ).
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:sulfamylanilin, hergestellt nach Beispiel 8, in 600 cm3 50%igen wässerigen Alkohols wird in einer Wasserstoffatmosphäre mit 400 mg Platinoxydkatalysator geschüttelt, bis die Wasserstoff-
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absorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Durch Umkristallisieren des Rück-
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igem wässerigemN-methyl-N-propylanilin :
Stufe A :
Eine Lösung von 0, 1 Mol 2-Carboxy-5-chlorN-methylanilin in 100 cm3 Äthanol wird 2 Stunden auf dem Dampfbad mit 0, 15 Mol Propyljodid erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus wässerigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 2-Carboxy- 5-chlor-N-methyl-N-propylanilin; F. = 284 bis 2870 C.
Stufe B :
Man ersetzt das in Beispiel l, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge des gemäss Stufe A dieses Beispiels gewonnenen Produktes und arbeitet im übrigen nach Stufe A des Beispiels 1. Hiebei erhält man 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N- methyl-N-propylanilin.
Beispiel 31 : 2-Carbäthoxy-5-chlor-4-sul- famylacetanilid :
Durch eine Lösung von 25 g 2-Carboxy-5- chlor-4-suIfamylacetanilid (hergestellt gemäss Beispiel 1, Stufen A und B) in 300 cm3 Äthanol wird unter Kühlung im Eisbad 15 Minuten trockener gasförmiger Chlorwasserstoff hindurchgeleitet. Nach 5 Stunden langem Erhitzen zum Rückfluss wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus wässerigem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 2-Carb-
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: 2-Camyl-N-butyrylanilin:
Man ersetzt das in Beispiel 31 verwendete 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid durch eine äquimolekulare Menge des nach Beispiel 23 hergestellten 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-butyrylanilins und arbeitet im übrigen nach dem Ver-
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Beispiel 33 : Dinatriumsalz von 2-Carboxy- 5-chlor-4-suIfamylanilin :
Das nach Beispiel 2 erhaltene 2-Carboxy-5chlor-4-sulfamylanilin wird in einem Überschuss von alkoholischem Natriumhydroxyd gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Man erhält das Dinatriumsalz von 2-Carboxy-5chlor-4-sulfamylanilin.