AT241441B

AT241441B - Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen

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Publication number: AT241441B
Application number: AT348663A
Authority: AT
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-09-18
Filing date: 1963-04-30
Publication date: 1965-07-26

Description

Verfahren zur Herstellung von N- (2 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und deren Salzen. Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N- (2. 3-DimethylphenyJ) - -anthranilsäure und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in einer Verbindung der Formel
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worin X und Y gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und jeweils Halogen darstellen, m und n gleich oder verschieden sind und jeweils einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzen, R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder eine Benzylgruppe bedeutet, R1 für Wasserstoff, eineAmino-, subst.

Amino- oderNitroso- gruppe bzw. einen Benzylrest steht, und A und B gleich oder verschieden sind und jeweils Methyl, Hy- droxymethyl, Halogenmethyl, Aminomethyl. Alkoxymethyl oder Acyloxymethyl darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Symbole A und B von Methyl verschieden sein muss, wenn sowohl m als auch n Null, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation sind. Halogenatome X bzw. Y und/oder eine Benzylgruppe R und/oder eine Aminogruppe, Nitrosogruppe bzw. Benzylgruppe R1 und/oder Aminogruppen bzw. gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in A bzw. E gegen Wasserstoff ausgetauscht werden, worauf das Reaktionsprodukt als freie Säure oder in Salzform isoliert wird. Es ist klar, dass, wenn z. B.

R oder R1 eine Benzylgruppe ist, es unwesentlich ist, ob deren Phenylring zusätzliche Substituenten enthält, da diese Gruppe im Läufe der Reaktion entfernt wird.

Erfindungsgemäss werden N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihre Salze durch Umsetzung einer Verbindung der oben angegebenen Formel mit atomarem Wasserstoff oder mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hergestellt. Im allgemeinen kann unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen gearbeitet werden, doch werden diese durch die besondere Natur der Gruppen X, Y, R, R, A und B und die für m und n repräsentierten Werte bestimmt. Wenn m oder n eine ganze Zahl ist, d. h. wenn bei der Reaktion Ersatz eines Halogens erfolgt, ist die bevorzugte Methode eine katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall- oder Raneynickel-Katalysators.

Die Reaktion wird meist bei etwa 15-100OC und bei einemDruck von 1, 05 bis 21 kg/cm ? durchgeführt. Als Lösungsmittel sind niedrige Alkanole, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon geeignet. Gewöhnlich wird zu der Reaktionsmischung eine Base, wie einAlkaliacetat, einErdalkalihydroxyd oder-oxydoder ein tertiäres Amin, zugegeben. Wenn man einen Raneynickel-Katalysator verwendet, kann als Base auch ein Alkalihydroxyd verwendet werden. Auch Palladium auf Kohle und 85loges Hydrazinhydrat in einem niedrigen aliphatischen Alkanol sowie ein Triphenylzinnhydrid können für die Reduktion verwendet werden.

Wenn Reine Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe ist, besteht die bevorzugte Methode in der katalytischen Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol oder einem Ester

eines niedrigen Alkanols, wobei Druck und Temperatur den oben angegebenen Werten entsprechen.

Wenn R eine Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe ist, wird die Reaktion vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, Essigsäure oder Äthylacetat, durchgeführt. Mit einem Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, kann eine kleine Menge einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet werden.

Drucke von 1. 05 bis'70. 3 kg/cm2 und Temperaturen von 15 bis 1000C sind zufriedenstellend.

Wenn R eine Nitrose-, Amino-oder substituierte Aminogruppe ist, kann das erfindungsgemässe Verfahren sowohl durch eine sogenannte "chemische" Reduktion als auch durch katalytische Hydrierung erfolgen. Ein bevorzugtes chemisches Reduktionsmittel ist Zink in Essigsäure bei Temperaturen von etwa 15 bis 1000C. Auch eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Raneynickel-Katalysators, eines Druckes von 1. 05 bis 21 kg/cm und einer Temperatur von 15 bis 1000C ist zufriedenstellend.

Wenn A oder B Hydroxymethyl. Halogenmethyl, Aminomethyl, Alkoxymethyl oder Acyloxymethyl darstellt, besteht die bevorzugte Methode in einer katalytischen Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel. wie niedrigem Alkanol, Essigsäure oder Äthylacetat. Bei einem Lösungsmittel, wie niedrigem Alkanol, kann eine kleine Menge einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet werden. Drucke von l, 05 bis 70. 3 kg/cm2 und Temperaturen von 15 bis 1000C sind vorteilhaft. Die Reduktion kann auch mit Natrium in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden.

WennA und/oder B Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen sind, kann die Reduktion mit Zinkamalgam und einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit-Zinkstaub und einer Mineralsäure in einem aliphatischen Alkohol durchgeführt werden.

Bei katalytischer Hydrierung ist in den meisten Fällen der zufriedenstellendste Katalysator zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit guter Ausbeute und minimaler Bildung von Nebenprodukten ein Palladiumkatalysator. Zur bequemen Anwendung kann das Palladium auf einem Träger, wie Koh-. le, aufgebracht sein.

Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Wasserstoff in einer Menge verwendet, die der für den Austausch aller zu entfernender Gruppen theoretisch erforderlichen Menge mindestens gleich ist. Die für die Durchführung einer Reaktion erforderliche Zeit hängt natürlich etwas von der Art der besonderen Gruppe. der Temperatur und der Menge und der Aktivität des Katalysators ab. aber im allgemeinen ist der Prozess innerhalb weniger als 24 h im wesentlichen beendet. Das Reaktionsprodukt kann direkt oder nach einer Umwandlung in die freie Säure oder in eine Salzform isoliert werden.

N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, 2-Hydroxyäthylamin, Cholin, Ammoniak und Diäthylamin in eine Vielfalt von Salzen umgewandelt werden. Die Salzformen können durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Salzsäure in wässeriger Lösung, in die freie Säure umgewandelt werden.

N- (2. 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungszuständen von Wert. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, wie jeweils im Anschluss an die Beispiele spezifisch erläutert werden wird. Zu den verschiedenen Herstellungsweisen gehören die folgenden :
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o-Stellung zur Carboxylgruppe enthält, mit 2, 3-Dimethylanilin oder einem halogenierten 2. 3-Dimethyl- anilin erhalten werden.
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lendioxyd und Hydrolyse bereitet werden.

Ausgangsmaterialien, die einen Hydroxy- oder Amino-Substituenten an einer Methylgruppe aufweisen, können hergestellt werden, indem ein Natrium- oder Kaliumsalz einer o-halogenierten Benzoesäure mit einem 2, 3-substituiertenAnilinderivat kondensiert wird. Wo der 2- oder 3-Substituent im Anilinderivat eine primäre oder sekundäre Aminomethylgruppe ist, wird vorzugsweise das N-acylierte Derivat verwendet und anschliessend die N-Acylgruppe aus dem Aminomethyl-Substituenten entfernt. Die Hydroxylgruppe kann durch Veresterung und Verätherung weiter umgewandelt werden.

Die N-Nitrosoverbindungen können durch Behandeln von 1- (2', 3'-Dimethylphenyl)-indazolonen mit Kaliumpermanganat in Natriumhydroxydlösung erhalten werden.

Die Benzylester werden durch basisch katalysierte Umsetzung eines Isatosäureanhydridderivats mit Benzylalkohol erhalten.

Die Ausgangsmaterialien können sowohl in roher als auch in gereinigter Form verwendet werden. Erwünschtenfalls können sie auch in situ gebildet und ohne Isolierung verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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l :95loigem Äthanol wird mit 0, 5 g eines 2obigen Palladium-Kohle-Katalysators und 1, 0 g Natriumacetat gemischt, und die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 bei 250C während etwa l 1/4 h (bis die theoretische Menge von Wasserstoff absorbiert ist) geschüttelt. Der
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(2,N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in Äthanol löst, ein Äquivalent wässeriges oder alkoholisches Natriumhydroxyd zufügt und die Mischung im Vakuum eindampft. Das Kalium-, Calcium-, Ammoniumund das 2-Hydroxyäthylaminsalz können in ähnlicher Weise mit Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd, Ammoniak und 2-Hydroxyäihylamin bereitet werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Mischung von 10, 0 g 2, 3-Dimethyl-4-chlortmilin, 15,6 g Kalium-o-brombenzoat, 7, 5 g N-Äthylmorpholin und 0. 5 g Cupribromid in 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird unter Stickostoffatmosphäre 1h auf 120-130 C erhitzt. Die Mischung wird mit 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser verdünnt und gekühlt.

Dann wird die unlöslichen N-(2,3-Dimethyl-4-chlorphenyl)-anthranilsäure gesammelt: Fp. 246-2480C nach Kristallisation aus wässerigem Aceton.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 2,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-5-bromanthramilsäure in 150 ml Te-
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gdas Filtrat zur Trockne eingedampft und die zurückbleibende N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure aus wässerigem Äthanol kristallisiert ; Fp. 229-2300C.

Das Ausgangsmatenal wird wie folgt hergestellt: 10 gwasserfreies Kaliumcarbonat werden in Teilmengen zu einer heissen Lösung von 40 g 2, 5-Dibrombenzoesäure in 100 ml Methanol zugegeben, und die Mischung wird erhitzt :, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Dann wird die Mischung filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei Kalium-2, 5-dibrombenzoat als weisses Pulver erhalten wird.

Eine Mischung von 10 g Kalium-2, 5-dibrombenzoat, 7, 6 g 2,3-Dimethylanilin, 0, 8 g Cupribromid und 25 ml Diäthylenglycoldimethyläther wird gerührt und unter Stickstoff 35 min auf 110-1350C erhitzt.

3 mI konzentrierte Salzsäure werden zugefügt, und die Mischung wird gekühlt. Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)-5-bromanthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 2570C in einem auf 2500C vorgeheizten Bad, nach mehrmaligem Kristallisieren aus wässerigem Äthanol.

Beispiel 3: 10g N-Benzyl-N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in 100 ml Eisessig. der 0. 1 g Palladiumoxydkatalysator enthält, werden in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 3, 16 kg/cm2 8 h bei 700C geschüttelt. Die Mischung wird sodann filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei ein Rück-
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werden in 190 ml Diäthylenglykoldimethyläther suspendiert, worauf unter Rühren und Kühlung im Eisbad 72 g o-Bromphenol während einer Dauer von 1 h zugegeben werden, wobei die Temperatur unter 100C gehalten wird. Dann wird die Mischung auf 400C erwärmt, und es werden 100 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)- -benziminochlorid zugegeben. Die Mischung wird S h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h auf 1000C erhitzt.

Dann wird die Mischung gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobeiN- (2, 3-Dimethylphenyl)- -o-bromphenylbenziminoäther erhalten wird, Fp. 67-69 C nach Kristallisation aus Petroläther. Diese Verbindung wird unter Stickstoffatmosphäre 5 1/2 h bei 200-227 C erhitzt, wobei das Umlagerungsprodukt, N-Benzoyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-o-bromanilin, entsteht, welches dann durch Erhitzen unter Rückfluss mit 2 000 ml Äthanol und 500 g piger Natriumhydroxydlösung während 160 h hydrolysiert wird. Das Äthanol wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 1500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhält 2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin ; Fp. 67-70 C nach Destillation und Kristallisieren aus Heptan und aus Methanol.

Eine Lösung von 27, 6 g dieser Verbindung in 200 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 5, 0 g SO igem Natriumhydrid behandelt, und die Mischung wird aus 1200C erhitzt, bis die Wasb- @ stoffentwicklung beendet ist. Nach Kühlen werden 20 g Benzylchlorid zugegeben. Dann wird die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man N-Benzyl-2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin erhält. Dieses Produkt kann vor seiner Verwendung im nächsten Arbeitsgang destilliert werden.

100 ml Tetrahydrofuran werden in ein trockenes Reaktors gefäss, welches 3, 0 g Magnesiumspäne enthält, destilliert. Es wird ein kleiner Jodkristall zugesetzt, worauf eine Lösung von 18 g N-Benzyl-2-brom-
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zu einem Volumen -von 50 ml konzentriert und mit Wasser verdünnt. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229-230 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. Eine Mischung von 20, 3 g Kalium-o-brombenzoat, 11, 0 g 2-Methyl-3-aminobenzylalkohol. 20 ml Dimethylformamid, 9,3 g N-Äthylmorpholin und 0, 8 g wasserfreiem Cupriacetat wird 4 h auf 1050C erhitzt. Die Mischung wird mit 20 ml 6n-Salzsäure angesäuert und mit 40 mlWasser verdünnt. Nach Kühlen wird die unlösliche N-[2-Methyl-3-(hydroxymethyl)- - phenyl -anthranilsäure gesammelt, mit kaltem SObigem Methanol gewaschen und getrocknet ; Fp. 232 - 2330C nach Kristallisieren aus wässerigem Äthanol und wässerigem Aceton.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 3,0 g N-[2-Methyl-3-(acetoxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure in 100 ml Essigsäure, die 0,3 g eines 20%igen Palladium-Kohle-Katalysators enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 3, 16 kg/cm2 bei 250C etwa 16 h (bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist) geschüttelt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229-2300C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. Eine Lösung von 5,0 g N- [2-Methyl-3- (hydroxyme- thyD-phenyl]-anthranilsäure in 75 ml Eisessig wird unter Rückfluss 30 min erhitzt, gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die unlösliche N- [2-methyl-3-(acetoxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 186-187 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Beispiel 6 : Eine Lösung von 4. 0 g roher N-[2-Methyl-3-(methoxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure in 100 ml Essigsäure, die 0, 4 g eines 20'1eigen Palladium-Kohle-Katalysators enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3, 16 kg/cm2 Druck etwa 16 h (bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist) geschüttelt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229-230 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. 10 g N-[2-Methyl-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure wird in Teilmengen zu einer Suspension von 3, 74 g 50%oigem Natriumhydrid in 50 ml Di- äthylenglykoldimethyläther zugefügt. Die Mischung wird auf 600C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist, und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 28, 4 g Methyljodid werden zugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 25 ml Wasser und 10 g Natriumhydroxyd werden zugegeben, und die Mischung wird 6 h unter Rückfluss erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und schliesslich mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und dann kann die N- (2-Methyl-3- (methoxymethyl)-phenyl' !-anthranilsäure gesammelt werden.

Sie ist ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 10, 0 g N-[2-Methl-3-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-anthranilsäure in 500 ml 90%igem Äthanol. das 3,0 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 3,16 kg/cm2 mit 1 g 20%obigem Palladium-Kohle-Katalysator etwa 16 h (bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist) bei 250C geschüttelt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat sodann auf 200 ml konzentriert, mit Wasser verdünnt und gekühlt. Hierauf wird die

N- (2. 3-DimethylphenyT)-anthranilsäure gesammelt ; Fp. 229-230 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. Eine Mischung von 50 g2-Methyl-3-nitrobenzoesäure in 150 ml Thionylchlorid wird gerührt und 2 h unter Rückfluss erhitzt, und dann wird das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende 2-Methyl- - 3-nitrobenzoylchlorid wird in Teilmengen bei 5-10OC einer gut gerührten Mischung von 50 ml 400/oigem Dimethylamin und 300 ml Äther zugegeben.

Nach 6 h wird die Ätherschicht mit 500 ml zusätzlichem Äther verdünnt, abgetrennt, mit Wasser und mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei N, N-Dimethyl-2-methyl-3-nitrobenzamid erhalten wird ; Fp. 67-690C (aus n-Heptan und dann Äthanol). 42 g dieses Produktes in 200 ml Äthanol, das 3 g Raneynickel-Katalysator enthält, werden in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3, 16 kg/cm2 Druck bei 25 OC geschüttelt.

Sobald die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist, wird die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand von 2-Methyl-3-amino-N, N-dimethylbenzamid erhalten wird : Fp. 74-77oC unkristallisiert. 35 g dieses Produktes werden zu einer gerührten Suspension von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml Äther zugegeben. und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. 8 ml Wasser werden vorsichtig zugegeben, und dann werden 14 ml2n-Natriumhydroxydlösung und 16 ml Wasser zugesetzt. Diese Mischung wird kurz auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann filtriert, wobei eine Ätherwaschflüssigkeit dem Filtrat zugegeben wird.

Die Ätherlösung wird bei vermindertem Druck verdampft, und man erhält als Rückstand 2 - Methyl-3- (dimethylaminomethyl) -anilin, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann : Kp. 82-900C/1, 3 mm.

Eine Mischung von 14, 6 g Kalium-o-brombenzoat, 10 g 2-Methyl-3- (dimethylaminomethy1) -anilin, 10 ml N - Äthylmorpholin und 0, 5 g Cupribromid in 35 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre 3 hunter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen werden 750 ml Wasser und 15 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und die unlösliche N- [2-Methyl-3- (dimethylaminomethyl)-phenyl]-an- thranilsäure wird gesammelt ; Fp. 205-2080C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
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säure wird mit einem Überschuss von Zinkstaub, der unter Kühlen und Sprudeln in kleinen Portionen zugegeben wird, behandelt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird die Mischung filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt.

Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylpheny1) -anthranilsäure wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst. Die alkalische Lösung wird mit Aktivkohle erhitzt, filtriert und das Produkt mit verdünnter Salzsäure umgefällt ; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus bis- (2-Methoxyäthyl)-äther.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. 18,6 g o-Nitrobenzoylchlorid werden zu einer Lösung von 27, 2 g 2, 3-Dimethylphenylhydrazin in 200 ml trockenem Äther zugegeben, und die Mischung wird über Nacht stehen gelassen. Der ausgefällte Feststoff wird gesammelt, mit 1000 ml Wasser gekocht, und dann wird das o-Nitrobenzoesäure-2- (2', 3'-dimethylphenyl) -hydrazid auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Ein Überschuss von Ammoniumsulfidlösung wird zu einer Lösung von 20 g dieses Produktes in 200 ml warmem Äthanol zugefügt. Nach 4 h wird die Mischung bis fast zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit wässerigem Ammoniak basisch gemacht.

Das unlösliche o-Aminobenzoesäure-2-(2',3'-dimethylphenyl)-hydrazid wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine gerührte Lösung von 10 g dieses Produktes in 200 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 5,4 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser behandelt, wobei die Temperatur bei 0-50C gehalten wird. Das'ausgefällte Produkt wird gesammelt und zu 100 ml Äthanol zugegeben. Diese Mischung wird vorsichtig unter Rühren erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist, und dann abgeschreckt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und mit heisser, verdünnter Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird filtriert und mit Salzsäure angesäuert.

Das unlösliche 1- (2', 3'-Dimethylphenyl)-indazolon wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Eine Lösung von 4, 5 g dieses Produktes in 400 ml Wasser, das 0, 8 g Natriumhydroxyd enthält, wird kräftig gerührt, während eine Lösung von 6 g Kaliumpermanganat in 120 ml Wasser während 6 h zugegeben wird. Die Mischung wird 10 h stehen gelassen und dann mit Äthanol behandelt, um überschüssiges Permanganat zu zerstören, und schliesslich filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, und die un-
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rung eine weitere Reduktion ein. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt.

Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229-230OC, nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Beispiel 10 : Eine Mischung von 5 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-N-nitrosoanthranilsäure in 200 ml Äthanol, das 0,5 g Raneynickel-Katalysator enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,5 kg/cm2
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Rückstand N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure erhalten wird ; Fp. 229-2300C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. 18 g 2,3-Dimethylphenol werden portionsweise zu einer gekühlten, gerührten Suspension von 6,9 g 54%igem Natriumhydrid in 75 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Die Mischung wird auf 500C erwärmt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört, und dann werden 25 g 2-Chlor-4-methylchinolin auf einmal zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss 2'h erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, schliesslich mit Eis und Wasser
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Der Ätherextrakt3 h auf 320-3300C erhitzt. Dann wird die Schmelze teilweise gekühlt, mit 300 ml Cyclohexan verdünnt und bei Rückfluss gerührt.

Das unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-4-methylcarbostyril wird gesammelt, Fp. 194-195 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. 2 g dieses Produktes werden in 25 ml Pyridin unter Erwärmen gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml 2n-Natriumhydroxydlösung und dann mit 15 ml Wasser verdünnt. Während einer Dauer von 2 h werden 5, 6g Kaliumpermanganat zugegeben, während die Temperatur durch Kühlung auf 35-400C gehalten wird. Dann wird die Mischung langsam auf Raumtemperatur gekühlt, und nach 18 h wird sie etwas alkalischer gemacht und dann filtriert. Das Filtrat wird zweimal mitÄther gewaschen, mitSalzsäure stark angesäuert und über Nacht stehen gelassen.

Das N- (2, 3-Dimethylphenyl)-isatin wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 188-188, 5 C eine Mischung von 5,0 g dieses Produktes in 50 ml Essigsäure wird auf 50-700Ç erwärmt und bei dieser Temperatur gehalten, während l, 33 gChromtrioxyd portionenweise zugegeben werden. Das sich bildende N- (2, 3-Dime- thylpheny-isatosäureanhydrid wird gesammelt und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. wobei eine weitere Menge desselben Produktes erhalten wird ; Fp. 197-198, 5 C nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol.

Eine Lösung von 4,2 g Benzylalkohol in 15 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 0, 08 g 50% igem Natriumhydrid und dann mit 10,0 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-isatosäureanhydrid behandelt. Die Mischung wird etwa 2 h (bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört) auf 1000C erhitzt. Dann wird die Mischung gekühlt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei als Rückstand der Benzylester der N- (2, 3-Dime- thylphenyl)-anthranilsäure, der ohne weitere Reinigung verwendet werden kann, erhalten wird.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren, zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen, da- EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin X und Y gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und jeweils Halogen darstellen, m und n gleich oder verschieden sind und jeweils einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzen, R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder eineBenzylgruppe bedeutet, R. für Wasserstoff, eine Amino-, subst.

Amino- oder Nitrosogruppe bzw. einen Benzylrest steht, und A und B gleich oder verschieden sind und jeweils Methyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Aminomethyl, Alkoxymethyl oder Acyloxymethyl darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Symbole A und B von Methyl verschieden sein muss, wenn sowohl m als auch n Null, RWasserstoff und RWasserstoff oder einsalzbildendes Kation sind. Halogenatome X bzw. Y und/oder eine Benzylgruppe R und/oder eine Aminogruppe, Nitrosogruppe bzw. Benzylgruppe Rl und/oder Aminogruppen bzw. gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in A bzw. B gegen Wasserstoff ausgetauscht werden, worauf das Reaktionsprodukt als freie Säure oder in Salzform isoliert wird.

2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassderAustauschvonSubstituen- ten gegen Wasserstoff mittels einer katalytischen Hydrierung erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Palladium-Katalysator verwendet wird.