AT238168B - Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen - Google Patents

Description

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   . Verfahren zur Herstellung von   N - (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   und deren Salzen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und deren Salzen. Im besondern bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von   N- (2.

   3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   aus neuen Sulfonsäureverbindungen, die in Form der freien Säure die Formel 
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 haben oder aus einem Salz oder Ester davon, wobei in der Formel R eine Carboxylgruppe oder eine mit einer wässerigen Säure zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe, wie eine Cyano-, Carbalkoxy-, Carbaryloxy-, Carbaralkoxy-,   Carbamoyl- oder Amidinogruppe,   bedeutet, Rl   für   Wasserstoff oder eine durch saure Hydrolyse entfernbare Gruppe, wie eine Acyl-, Carbalkoxy-, Carbamoyl- oder Amidinogruppe, steht und m und n 0 oder 1 ist, wobei mindestens eines der Symbole m und n 1 bedeutet. 



   Erfindungsgemäss wird   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   aus Sulfonsäureverbindungen der oben angegebenen Formel oder aus Salzen oder Estern davon durch Erhitzen solcher Sulfonsäureverbindungen mit wässeriger Mineralsäure hergestellt. Die im erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt verwendeten Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure. Die besten Resultate erhält man mit konzentrierter Salzsäure und   25 - 35 gew. "%iger   Schwefelsäure. Wenn man Schwefelsäure verwendet, ist es ratsam, die Säure in einer Konzentration von nicht mehr als etwa 35   Gel.-%   zu verwenden, weil höhere Konzentrationen der Säure   dazu Anlass   geben können, die gewünschte Anthranilsäure zu dem entsprechenden Acridon zu dehydrieren. Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden.

   Im allgemeinen können Temperaturen zwischen etwa 75 und 1500C angewendet werden. Bei diesen Temperaturen ist die Reaktion gewöhnlich in etwa   1 - 5   h beendet. 



   Die genaue Natur der Gruppen   RundR   ist offenbar nicht kritisch bzw. von besonderer Bedeutung, weil sie in jenen Fällen, in denen diese Gruppen nicht eine Carboxylgruppe bzw. Wasserstoff sind, jeweils im Verlauf der Reaktion durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe und Wasserstoff umgewandelt werden können. Ähnlich wird bei Verwendung eines Salzes der Sulfonsäureverbindung als Ausgangsmaterial diese unter Einwirkung der Mineralsäure in die freie Säure umgewandelt. Wenn als Ausgangsmaterial ein Ester, wie ein Alkylester, der Sulfonsäureverbindung verwendet wird, wird die Estergruppe zur freien Sulfonsäure hydrolysiert, bevor die Sulfonsäuregruppe aus dem Phenylring entfernt wird. Im allgemeinen ist es somit vorzuziehen, die freie Säureform einer Sulfonsäureverbindung als Ausgangsmaterial zu verwenden. 



   Die im oben beschriebenen Verfahren als Endprodukt erhaltene   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranil-   säure kann erwünschtenfalls durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, Alkalialkoholat, Erdalkalihydroxyd, Ammoniak, Dialkylaminen u. dgl. in ein Salz umgewandelt werden. 

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     N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze   sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung rheumatischer, arthritischer und anderer Entzündungserscheinungen wertvoll. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. 



     Beispiel l :   Eine Mischung von 5 g   N-     (2', 3'-Dimethylphenyl) -5-sulfoanthranilsäure   in 100 ml 30   gew.-% iger   Schwefelsäure wird 1 h auf   100 C   erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in zwei Volumina Wasser geleert und die Mischung gekühlt. Die unlösliche   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   wird durch Filtrieren gesammelt und aus wässerigem Methanol umkristallisiert ; Fp.   229 - 2300C (eff.).   



   Erwünschtenfalls kann im obigen Verfahren an Stelle der freien Säure   Äthyl-N- (2', 3'-dimethyl-   phenyl)-5-sulfoanthranilat eingesetzt werden. 



   Beispiel 2 : Eine Mischung von 5 g   N- (2, 3-Dimethyl-4-sulfophenyl)-anthranilsäureundlOOml   konzentrierter Salzsäure wird 1 h unter Rühren auf 100 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in zwei Volumina Wasser geleert, die Mischung gekühlt und die   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   durch Filtrieren gesammelt. Das Produkt wird mit kaltem Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol oder Äthanol umkristallisiert ; Fp.   229 - 2300C (eff.).   



   Beispiel 3 : Eine Mischung, bestehend aus 5   g N-Benzoyl-2'-carbomethoxy-3'-sulfo-2, 3-di-   methyldiphenylamin und 125 ml   30   gew. -%iger Schwefelsäure wird 2 h unter Rühren auf 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit zwei Volumina Wasser verdünnt, gekühlt und dann wird die unlösliche   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   durch Filtrieren gesammelt und durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol gereinigt ; Fp.   229 - 2300C (eff.).   



   Beispiel 4 : Eine Mischung, bestehend   aus 5 g 2'-Cyano-2, 3-dimethyl-6-sulfodiphenylamin und   100 ml konzentrierter Salzsäure, wird 2 h unter Rühren auf   1000C   erhitzt. Die Reaktionsmischung wird 
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 Filtrieren gesammelt und aus Äthanol oder wässerigem Äthanol umkristallisiert ; Fp.   229 - 2300C (eff.).   



   Erwünschtenfalls kann im obigen Verfahren   2'-Carbamoyl-2, 3-dimethyl-5-sulfodiphenylamin   an Stelle des 2'-Cyano-2, 3-dimethyl-6-sulfodiphenylamins eingesetzt werden. 



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Sulfonsäureverbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Zum Beispiel können die Substanzen, in denen   R Wasserstoff   ist, durch Umsetzen eines entsprechend o-substituierten Halogenbenzols mit einem 2, 3-Dimethylanilin, welches eine Sulfonsäuregruppe enthält, oder durch Umsetzung eines o-substituierten Halogenbenzols, welches auch eine Sulfonsäuregruppe enthält, mit 2, 3-Dimethylanilin hergestellt werden. Es wird ein Alkalisalz der sauren Reaktionsteilnehmer verwendet, und die Reaktion wird in Gegenwart eines Kupfer enthaltenden Katalysators, wie   Cupribromid,   und eines Protonenakzeptors, wie Kaliumcarbonat oder ein tertiäres Amin, wie N-Äthylmorpholin und Dimethylanilin, durchgeführt.

   Die Anwendung dieser Methode wird durch die Bereitung der N- (2',3'-Dimethylphenyl)-5-sulfoanthranilsäure, des in Beispiel 1 verwendeten Ausgangsmaterials, illustriert. 



   Eine Mischung von   12.   1   g 2, 3-Dimethylanilin,   35,7 g des Kaliumsalzes der 2-Brom-5-sulfobenzoesäure,   13, 8   g Kaliumcarbonat und 0, 5 g Cupribromid in 30 ml Diäthylenglykoldiäthyläther wird 1 h bei 1300C in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Mischung wird sodann gekühlt und zuerst mit 60 ml konzentrierter Salzsäure und dann mit 60 ml Wasser behandelt. Die unlösliche   N-   (2', 3'-Dimethylphenyl)-5-sulfoanthranilsäure wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. 



   Die Ausgangsmaterialien, in denen    Rl   eine hydrolysierbare Gruppe, wie eine Acylgruppe, ist, können durch Acylierung der entsprechenden Substanz, in der Rl Wasserstoff ist, bereitet werden. Wo Rl eine Carbalkoxygruppe ist, kann man solche Verbindungen durch Umsetzung des entsprechenden Stoffes, in dem Rl Wasserstoff ist, mit einem Carbalkoxyhalogenid erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Sulfonsäureverbindung der Formel EMI2.2 <Desc/Clms Page number 3> worin R eine Carboxylgruppe oder eine mit einer wässerigen Säure zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe ist, Rl für Wasserstoff oder eine durch saure Hydrolyse entfernbare Gruppe steht, und m und n 0 oder 1 bedeuten, wobei wenigstens eines der Symbole m und n 1 bedeutet, oder ein Salz oder Ester davon mit einer wässerigen Mineralsäure erhitzt und gegebenenfalls die so erhaltene N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Alkalisieren (Behandeln mit einer Base) in ein Salz umgewandelt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als wässerige Mineralsäure konzen- EMI3.1

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 75 und 1500C durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die freie Säureform der Sulfonsäureverbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und R eine Carboxylgruppe, Rl Wasserstoff und eines von den Symbolen m oder n 1 bedeutet, während das andere für 0 steht.