AT238169B - Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure   und deren Salzen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer   N-substituierten Anthranilsäure   und deren Salzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure   und deren Salzen durch Carbonisierung bestimmter neuer Metalldiphenylaminverbindungen der Formel 
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 worin M und M'gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und für ein Alkalimetall,-MgCl,-MgBr   oder-MgJ   stehen. 



   Erfindungsgemäss wird   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   aus Metalldiphenylaminverbindungen der oben angegebenen Formel dadurch hergestellt, dass solche Metallverbindungen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen mit Kohlendioxyd umgesetzt und anschliessend das Zwischenprodukt mit Säure behandelt wird. Die Reaktion zwischen der Metalldiphenylaminverbindung und Kohlendioxyd wird am besten in einem inerten, nicht hydroxylischen organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, n-Heptan,   Petroläther,   Benzol und Toluol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Raumtemperatur (etwa 250C) oder darunter durchgeführt. Die relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind ebenfalls nicht besonders kritisch.

   Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und um maximale Ausbeuten zu erhalten, verwendet man gewöhnlich einen Überschuss von Kohlendioxyd. Das Kohlendioxyd kann zu der Reaktionsmischung in Form eines Gases zugegeben oder in situ gebildet werden, wie z. B. aus Trockeneis (festes   Cl2).   Die Metalldiphenylaminverbindung kann entweder zu der Reaktionsmischung zugefügt oder in situ gebildet und ohne Isolierung oder Reinigung verwendet werden. Der Einfachheit halber wird das letztere Verfahren bevorzug. 



   Wie oben erwähnt, wird das Zwischenprodukt nachher mit Säure umgesetzt. Zu diesem Zweck kann eine grosse Vielfalt von Säuren verwendet werden. Die   Mineralsäuren,   wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,   Phosphor- und Schwefelsäure,   werden bevorzugt, es können aber ebenso gut die üblichen und billigen organischen Säuren, wie Essigsäure, verwendet werden. Die Ansäuerung wird bevorzugt unter wässerigen Bedingungen durch Behandlung einer wässerigen Lösung des Zwischenproduktes mit Säure durchgeführt, kann aber erwünschtenfalls auch unter wasserfreien Bedingungen erfolgen.

   Wenn bei der Carbonisierung ein Überschuss von Kohlendioxyd verwendet wurde, wird bei der Ansäuerung nicht nur die Carboxylgruppe im Phenylring in die freie Säureform umgewandelt, sondern auch die Carboxylgruppe am AminStickstoff freigesetzt, welche gleichzeitig Kohlendioxyd abgibt, wie im folgenden Schema gezeigt wird : 

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 Bei den bevorzugten Methoden zur Durchführung dieses Arbeitsganges wird entweder das Reaktionslösungsmittel aus   derCarbonisierungsreaktionsmischung abgedampft,   das so erhaltene Zwischenprodukt in Wasser gelöst und die Lösung angesäuert, oder es wird das Zwischenprodukt aus der Carbonisierungsreaktionsmischung mit Wasser extrahiert und der so erhaltene wässerige Extrakt angesäuert. 



   Erwünschtenfalls kann die   N- (2, 3-DimethylphenyI) -anthranilsäure   durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat,   Alkalihydroxyd, Alkaliaiko-   holat, Erdalkalihydroxyd, Ammoniak, Dialkylaminen u. dgl., in ein Salz übergeführt werden. 



     N- (2, 3- Dimethylphenyl) -anthranilsäure und   ihre pharmazeutisch verwendbaren   Salze sind als schmerz-   stillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern   Entzündungszuständen   wertvoll. Diese Stoffe wirken bei oraler Verabreichung. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. 



     Bei spiel l : 5 g 2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin   in   25 ml wasserfreiemÄther   werden zu einer Lösung, die Magnesium und Äthylmagnesiumbromid enthält (bereitet aus 2, 75 g Äthylbromid und 2, 3 g Magnesiumspänen in 85 ml wasserfreiem Äther) zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt und unter Rückfluss gehalten. Der Hauptteil des Äthers wird aus der das N-Magnesiumbromidsalz   von 2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin und   Magnesium enthaltenden Mischung abdestilliert. Dann werden 70 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, die Mischung wird 16 h unter   Rückfluss   erhitzt und dann gekühlt. 



   Die obige Mischung, die das N-Magnesiumbromidsalz von   2- (2', 3'-Dimethylanilino)-phenylma-   gnesiumbromid enthält, wird auf 200 g zerstossenes Trockeneis (festes CO2) gegossen, die Mischung mit einer kleinen Menge trockenem Äther verdünnt und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird aus der Reaktionsmischung, die das Di-brommagnesium- -2',3'-dimethyldiphenylamin-2, N-dicarboxylat enthält, abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther geschüttelt, die Ätherschicht verworfen und die wässerige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   wird gesammelt und aus wässerigem Äthanol   umkristallisiert ; Fp. 229-230 C (eff.).   



   Beispiel 2 : 5 g   2'-Brom-2, 3-dimethyldiphenylamin   in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung, die Magnesium und Äthylmagnesiumbromid enthält (bereitet aus   2, 75   g Äthylbromid und 2, 3 g Magnesiumspänen in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran) zugegeben, und die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Stickstoffatmosphäre unter   Rückfluss   gehalten und dann gekühlt. 



   Die obige Mischung, die das N-Magnesiumbromidsalz des   2- (2', 3'-Dimethylanilino)-phenylma-   gnesiumbromids enthält, wird auf 200 g zerkleinertes festes Kohlendioxyd gegossen, die Reaktionsmischung mit einer kleinen Menge trockenem Äther verdünnt und auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Die organischen Lösungsmittel werden durch Destillation entfernt, dann der Rückstand in warmem Wasser oder verdünnter   Natriumhydroxydlösung   gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, worauf die   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   gesammelt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert   wird ; Fp. 229-2300C (eff.).   



   An Stelle der Verwendung von festem Kohlendioxyd im obigen Verfahren kann man einen Überschuss von trockenem gasförmigem Kohlendioxyd in die Lösung des Magnesiumbromid-Ausgangsmaterials mehrere Stunden einleiten, während die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt wird. Die Reaktionsmischung wird sodann auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und das Verfahren wie oben beschrieben zu Ende geführt. 



   Beispiel 3 : 10 g 2-Brom-2',3'-dimethyldiphenylamin in 75 ml wasserfreiem Äther werden zu 43 ml einer kalten   23.   eigen   Lösung von Butyllithium in n-Heptan unter trockener Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird 1 h bei   OOC   gerührt, wobei das gewünschte   N-Lithium-2- (2', 3'-dimethyl-     anilino)-phenyllithium entsteht.    
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 zerkleinertes festes Kohlendioxyd gegossen und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Das   Di-lithium-2', 3'-dimethyldiphenylamin-2,   N-dicarboxylat wird mit Wasser oder verdünnter 

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   Natriumhydroxydlösung   aus der Reaktionsmischung extrahiert. Dann wird die wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.

   Die   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   wird gesammelt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; Fp.   229-2300C     (eff.).   



   An Stelle der Verwendung von festem Kohlendioxyd im obigen Verfahren kann man einen Überschuss von trockenem gasförmigem Kohlendioxyd in die Heptan-Äther-Lösung des Lithium-Ausgangsmaterials einleiten. 
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 Natriumhydroxyd zugibt und die Mischung im Vakuum eindampft. Andere Salze, wie das Calciumsalz, können in gleicher Weise unter Verwendung des entsprechenden Metallhydroxyds hergestellt werden. 



   . Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Metalldiphenylaminverbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Sie können   z.   B. gemäss den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden. Ausgangsmaterialien, in denen M und M'verschieden sind, können bereitet werden, indem man   2-Halogen-2', 3'-dimethyldiphenylamin,   vorzugsweise   2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin,   mit einem Alkaliamid, wie Kaliumamid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umsetzt.

   die Mischung zur Entfernung von Ammoniak konzentriert, mit Tetrahydrofuran verdünnt und dann das so erhaltene   N-Alkali-2-Brom-2',     3'-dimethyldiphenylamin     mit Magnesium zu N- Alkali-2- (2", 3'-dimethylanilino) -phenylmagnesiumhalogenid   oder mit Butyllithium zu   N-Alkali-2- (2', 3'-dimethylanilino)-phenyllithium   umsetzt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure   und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Metalldiphenylaminverbindung der Formel 
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 worin M und M'gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und für ein   Alkalimetall,-MgCI,-MgBr     oder"'MgJ   stehen, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen mit Kohlendioxyd umgesetzt und das Zwischenprodukt anschliessend mit einer Säure umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die so erhaltene N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Alkalisieren in ein Salz umgewandelt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Kohlendioxyd in einem inerten, nicht hydroxylischen organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses von Kohlendioxyd durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Magnesiumhalogenidsalz eines 2- (2', 3'-Dimethylanilino) -phenylmagnesiumhalogenids unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in einem inerten, nicht hydroxylischen organischen Lösungsmittel mit einem Überschuss von Kohlendioxyd umgesetzt und das Zwischenprodukt anschliessend unter wässerigen Bedingungen mit einer Mineralsäure zur Reaktion gebracht wird. EMI3.3 freien Bedingungen in einem inerten, nicht hydroxylischen organischen Lösungsmittel mit einem Überschuss von Kohlendioxyd umgesetzt und das Zwischenprodukt anschliessend unter wässerigen Bedingungen mit einer Mineralsäure zur Reaktion gebracht wird.