AT238174B - Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen

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AT238174B AT349163A AT349163A AT238174B AT 238174 B AT238174 B AT 238174B AT 349163 A AT349163 A AT 349163A AT 349163 A AT349163 A AT 349163A AT 238174 B AT238174 B AT 238174B
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   Verfahren zur Herstellung von   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure   und deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und deren Salzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dime- 
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 im einzelnen erläutert ist, Das Reaktionsprodukt liegt gewöhnlich in Form der freien Säure vor und kann direkt als freie Säure oder nach Umwandlung in eine Salzform isoliert werden. In Fällen, in denen das Reaktionsprodukt in einer Salzform vorliegt, kann es direkt in dieser Form oder nach Umwandlung in die freie Säure isoliert werden. 



     N- (2. 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   kann durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, 2-Hydroxyäthylamin, Cholin, Ammoniak und   Diäthylamin,   in eine Vielfalt von Salzen umgewandelt werden. Die Salzformen können durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure in wässeriger Lösung, in die freie Säure übergeführt werden. 



     N- (2, 3-Dimemylphenyl)-anthranilsäure   und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungszuständen wertvoll. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l : 2g N- (o-Carboxyphenyl)-N- (2, 3-dimethylphenyl)-oxaminsäure   werden 15 min, oder bis die Gasblasenbildung beendet ist, in einem Ölbad bei 170 C erhitzt. Das Produkt,   N- (2,   3-Dimethyl-   phenyl)-anthranilsäure,   wird aus wässerigem Äthanol   kristallisiert ; Fp. 229-230 C.   



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt bereitet. Eine Suspension von Natrium-2,3-dimethylphenolat wird durch'allmähliche Zugabe von 32 g 2, 3-Dimethylphenol zu einer Suspension von 12, 6 g   54% igem   Natriumhydrid (in Mineralöl dispergiert) in 400 ml 1 : 1-Dimethylformamid-Äthylenglykoldimethyläther hergestellt. Die Mischung wird während der Zugabe auf etwa   250C   gehalten und dann auf   500C   erwärmt, worauf 40,9 g 2-Chlorchinolin zugefügt werden. Dann wird die Mischung 11   h unter Rückfluss   erhitzt, anschliessend gekühlt, mit Wasser und Eis verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit kalter 0,5 n-Natriumhydroxydlösung, viermal mit Wasser und mit Natriumchloridlösung gewaschen.

   Dann wird er getrocknet und verdampft und man erhält   2- (2'. 3'-Dimethylphenoxy (-chinolin :   
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 dieses Produktes in 25 ml schwerem Mineralöl wird unter Stickstoffatmosphäre 4 h auf 325-3300C erhitzt, (Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem man in ähnlicher Weise eine Schmelze des Ausgangsmaterials erhitzt. ) Das Produkt wird mit 600 ml siedendem Cyclohexan extrahiert und gewonnen, indem man die Lösung konzentriert und das Produkt filtriert. Es ist das   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -carbo-   styril ; Fp.   167 - 1680C   nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

   Eine Lösung von 2, 5 g dieses Produktes in 35 ml Pyridin wird mit 40 ml Wasser verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und dann mit 5,9 g Kaliumpermanganat, das während einer Zeit von 40 min bei   0-200C   in vier Portionen zugegeben wird, behandelt. Dann wird die Mischung 18 h bei   30C   gehalten und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  Das   überschüssige   Kaliumpermanganat wird mit Methanol entfärbt. Die Mischung wird mit Wasser und 2 n-Natriumhydroxydlösung verdünnt. Dann wird eine Filterhilfe zugefügt und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen und die wässerige Phase wird angesäuert. Eine kleine Menge einer gummiartigen festen Masse, die sich zuerst abscheidet, wird verworfen, und das sich nach weiterem Stehen als weisse, körnige Festmasse abscheidende Hauptprodukt wird gesammelt. Es ist N- (o-Carboxyphenyl)- 
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 200 ml Wasser wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das unlösliche Produkt,   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -an-   thranilsäure, wird durch Filtrieren der heissen Mischung gesammelt ; Fp. 229-2300C. 
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 10 ml Wasser verdünnt, und das feste Produkt wird gesammelt.

   Dieses feste Produkt wird getrocknet und mit 250 ml Äther extrahiert, worauf der Ätherextrakt filtriert und eingedampft wird, wobei N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure erhalten wird ; Fp.   229-2300C   nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. 



   Die nach Extraktion mit Äther ungelöst zurückbleibende Substanz ist   N-Formyl-N- (2,   3-dimethyl-   phenyl)-anthranilsäure,   Fp.   211-212 C,   die, wie in einem andern Beispiel beschrieben wird, durch Erhitzen in   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure   umgewandelt werden kann. 



   B e i s p i e l 4: 1 g N-Formyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure wird in einem Ölbad 20 min auf 1950C erhitzt, während welcher Zeit es schmilzt und aufschäumt. Das Produkt,   N- (2, 3-Dimethyl-   
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   unter Rückfluss oder in Diäthylenglykoldimethyläther während 40 h, bei IOGOC. 



  Das Natriumsalz von N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure kann dadurch hergestellt werden, dass   

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   N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure   in Äthanol gelöst, ein Äquivalent von wässerigem oder alkoholischem Natriumhydroxyd zugefügt und die Mischung im Vakuum eingedampft wird. In ähnlicher Weise können das Kalium-, Calcium-, Ammonium- und 2-Hydroxyäthylaminsalz aus Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd, Ammoniak und   2-Hydroxyäthylamin   hergestellt werden. 



   Beispiel 5 : 5 g des tert. Butylesters der   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure   werden mit   0, 1g   p-Toluolsulfonsäure gemischt und auf   1000C   erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist, Das Produkt, N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure, wird aus wässerigem Äthanol kristallisiert ; Fp. 229-2300C. 



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. 20 g einer   540/oigen Natriumhydrid-Mineralöl-Di-   spersion werden in   190 ml Di thylenglykoldimethyläther   suspendiert, und unter Rühren und Kühlen im Eisbad werden 72 g o-Bromphenol werdend einer Periode von 1 h zugegeben, wobei die Temperatur unter   100C   gehalten wird. Die Mischung wird auf 400C erwärmt, und es werden 100 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-   - benziminochlorid zugefügt.   Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und 1 h auf 1000C erhitzt.

   Dann wird sie gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei   N- (2, 3-Dimethylphenyl)-o-bromphenylbenz-   iminoäther erhalten wird ; Fp. 67-690C nach Kristallisation aus Petroläther. Diese Verbindung wird unter Stickstoffatmosphäre 5 1/2 h auf 200-227 C erhitzt, wobei das Umlagerungsprodukt, N-Benzoyl-N- -(2,3-dimethylphenyl)-o-bromanillin, erhalten wird, welches dann durch 160stündiges Erhitzen unter   Rückfluss   mit 2000 ml Äthanol und 500 g   5   oiger Natriumhydroxydlösung   hydrolysiert wird. Das Äthanol wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 1500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.

   Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, und man erhält   2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin ;   Fp.   67-700C   nach Destillation und Kristallisation aus Heptan und aus Methanol. Eine Lösung von 27,6 g dieser Verbindung in 200 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 5,0 g   5 Obigem Natriumhydrid   behandelt, und die Mischung wird auf   1200C   erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Nach Kühlen werden 20 g Benzylchlorid zugegeben, und die Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei   N-Benzyl-2-brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin   zurückbleibt.

   Dieses Produkt kann vor der Verwendung im nächsten Arbeitsgang destilliert werden. 



   100 ml Tetrahydrofuran werden in ein trockenes Reaktionsgefäss, in welchem sich 3, 0 g Magnesiumspäne befinden, destilliert. Es werden ein kleiner Jodkristall und anschliessend eine Lösung von 18 g   N-Benzyl-2-brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin   in   50 ml Tetrahydrofuran zugelligt.   Die Mischung wird gerührt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt Die Lösung wird auf 200 g pulverisiertes festes Kohlendioxyd gegossen und auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Das Tetrahydrofuran wird durch Destillation entfernt, und es werden verdünntes Natriumhydroxyd und Äther zugefügt. Die Mischung wird filtriert, und die wässerige Schicht wird abgetrennt und angesäuert, wobei N-Benzyl-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure erhalten wird ; Fp. 159-1610C nach Kristallisationen aus einer Benzol-Heptan-Mischung und aus wässerigem Äthanol.

   Eine Mischung von 20 g dieses Produktes, 100 ml Dioxan, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 100 ml Isobutylen (in einem Bad aus festem Kohlendioxyd und Aceton kondensiert) wird bei Raumtemperatur in einem Druckkessel 24 h geschüttelt. Dann wird das Gefäss abgeschreckt und geöffnet und der Inhalt in eine Mischung von Eis,   500   ml 3   n-Natriumhydroxydlösung   und Äther gegossen. 



  Die Ätherlösung wird mit Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei der tert. Butylester der N-Benzyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure erhalten wird. Eine Lösung von 12 h dieses Produktes in 200 ml Methanol, das 1, 0 g   2obigen   Palladium-auf-Kohle-Katalysator enthält, wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 3 at geschüttelt, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Die Mischung wird filtriert und eingedampft, und man erhält den tert. Butylester der N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure, 
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   Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, wie in den vorstehenden Beispielen spezifisch erläutert wurde. Zu den verschiedenen Herstellungsweisen gehören die folgenden: Natrium-2,3-dimethylphenolat wird mit 2-Chlor-   chinolinzu2- (2, 3-Dimethylphenoxy)-chinolin   umgesetzt. Eine Umlagerung durch Erhitzen zu N- (2, 3-Dimethylphenyl)-carbostyril mit anschliessender Oxydation führt zu N-   (o-Carboxyphenyl)-N- (2, 3-dimethyl-     phenyl)-oxaminsäure.   Durch Erhitzen dieser Verbindung in Diäthylenglykoldimethyläther erhält man 

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 (2. 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäureOlefin, wie Isobutylen, mit anschliessender Entfernung der Benzylgruppe mit Wasserstoff und einem Palladiumkatalysator hergestellt werden.

   Die Ausgangsmaterialien können sowohl in roher als auch in gereinigter Form eingesetzt werden. Sie können erwünschtenfalls auch in situ gebildet und ohne Isolierung verwendet werden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 
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 worin R Wasserstoff oder tertiäres Alkyl und   Ei     Wasserstoff,-CHO oder-COCOOH bedeuten   und R und   R   so gewählt werden, dass nicht beide Wasserstoff sind, einer thermischen Zersetzung unterworfen wird.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet und R1 für-CHO oder-COCOOH steht und die thermische Zersetzung bei 90-200 C durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R tert. Butyl bedeutet und R Wasserstoff ist und die thermische Zersetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators bei 90-2000C durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Zersetzungsprodukt anschliessend in ein Salz oder in die freie Säureform umgewandelt wird.
AT349163A 1962-09-18 1963-04-30 Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen AT238174B (de)

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