AT238175B - Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und deren Salzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dime- thylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
EMI1.1
worin A Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
EMI1.2
bedeutet, wobei R, R1 und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, der gegebenenfalls Substituenten aufweisen kann.
Mit Ausnahme von bestimmten Sonderfällen, wie im nachfolgenden Beispiel 1 erläutert wird, scheint kein Teil der Gruppe A im Endprodukt auf und daher ist das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein zusätzlicher Substituenten verhältnismässig bedeutungslos.
Erfindungsgemäss werden N - (2. 3 - Dimethylphenyl) -anthranilsäure und deren Salze durch Hydrolyse einer Verbindung der vorstehenden Formel hergestellt. Im allgemeinen können bei der Durchführung der Hydrolyse entweder saure oder alkalische Mittel verwendet werden, doch wird das bevorzugte Reagens in starkem Masse von der spezifischen Natur der Gruppe A bestimmt. Alkalische Mittel, insbesondere Alka-
EMI1.3
des erfindungsgemässen Verfahrens umfassen niedrige Alkanole, wie Äthanol, Glykole, Glykoläther, Tetrahydrofuran, Pyridin und Mischungen derselben. Auch Wasser ist ein zufriedenstellendes Lösungsmittel, u. zw. in jenen Fällen, in denen das Ausgangsmaterial genügend löslich ist.
Die für die Reaktion erforderliche Temperatur hängt etwas von der Natur der Gruppe A sowie von dem besonderen hydrolysierenden
<Desc/Clms Page number 2>
Mittel, das verwendet wird, ab. Im allgemeinen wird jedoch eine Temperatur von 40 bis 1500C angewendet, wobei eine Temperatur im Bereich von 75 bis 1200C in den meisten Fällen bevorzugt wird. Die für die Vollendung der Reaktion erforderliche Zeit variiert von etwa 30 min bis 48 h. Das Reaktionsprodukt kann direkt oder nach Umwandlung in die freie Säure oder in eine Salzform isoliert werden.
N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, 2-Hydroxyäthylamin, Cholin, Ammoniak und Diäthylamin in eine Vielzahl von Salzen umgewandelt werden. Die Salzformen können durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure in wässeriger Lösung in die freie Säure übergeführt werden.
N (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung von. rheumatischen arthritischen und andern Entzündungszustän- den wertvoll. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel l : Eine Mischung von 2, 0g N, N'-bis (2, 3-Dimethylphenyl) N, N'-bis (o-methoxy- carbonylphenyl)-oxamid, 8,6 g 50%obigem Natriumhydroxyd und 18,2 ml absolutem Äthanol wird 4 h unter Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen. Eine kleine Menge von unlöslichem Material wird durch
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Äthanol und aus Äthanol.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden. Eine gerührte Lösung von 85 g 2,3-Dimethylanilin, 500 ml Benzol und 70,7 g Triäthylamin wird mit 44,4 g Oxalsäurechlorid in 400 ml Benzol behandelt, wobei die Zugabe sehr langsam und mit Vorsicht erfolgt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann wird das unlösliche Produkt gesammelt, wieder in heissem Wasser suspendiert, um Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen und wieder gesammelt. Das Produkt ist N, N'-bis (2, 3 - Dimethylphenyl) - oxamid ; Fp. 233-2350C. Eine Mischung von 25 g dieses Produktes, 100 ml Toluol und 45 g Phosphorpentachlorid wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird mit einer Cyclohexan-Petroläther-Mischung trituriert.
Der Rückstand von N, N'-bis (2, 3-Dimethylphenyl)-oximidoylchloridwird gesammelt ; Fp. 144-147 C.
Unter Kühlen im Eisbad werden 20,8 g Methylsalicylat zu einer gerührten Mischung von 50 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther und 7, 2 g 55% igem Natriumhydrid zugefügt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beinahe aufgehört hat, werden 22, 8 g N, N'-bis (2, 3-Dimethylphenyl)-oximidoylchlorid zugefügt, und die Mischung wird 1 h bei 1150C erhitzt, dann gekühlt, in verdünnte Natriumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser und mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand von o-Methoxycarbonylphenyl-N, N'-bis (2, 3-dimethylphenyl)-oximidat erhalten wird.
Dieses Produkt wird durch Erhitzen auf 2500C während 30 min in einer Stickstoffatmosphäre zu N, N'-bis (2, 3-Di- methylphenyl)-N, N'-bis (o-methoxycarbonylphenyl)-oxamid umgelagert, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 3gN- (o-Carboxyphenyl)-N- (2, 3-Dimethylphenyl)-oxaminsäurein 30 ml Äthanol, welches 11 g 50% igues Natriumhydroxyd enthält, wird unter Rückfluss 2 h erhitzt, dann gekühlt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Suspension von Natrium-2, 3-dimethylphenolat wird durch allmähliche Zugabe von 32 g 2,3-Dimethylphenol zu einer Suspension von 12,6 g igem Natriumhydrid (dispergiert in Mineralöl) in 400 ml 1 : 1-Dimethylformamid-Äthylenglykoldimethyläther hergestellt. Die Mischung wird während der Zugabe bei etwa 250C gehalten und dann auf 500C erwärmt. Dann werden 40, 9 g 2-Chlorchinolin zugefügt, und die Mischung wird 11 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird anschliessend gekühlt, mit Eis und Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit kalter 0, 5 n-Natriumhydroxydlösung, viermal mit Wasser und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen.
Dann wird er getrocknet und eingedampft, und man erhält 2-(2',3'-Dimethylphenoxy)-chinolin; Fp. 72 - 73 C nach Kristallisationen aus Heptan und aus wässerigem Methanol. Eine Mischung von 23,7 g dieses Produktes in 25 ml schwerem Mineralöl wird unter Stickstoffatmosphäre 4 h auf 325 - 3300C erhitzt. (Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem eine Schmelze des Ausgangsmaterials in ähnlicher Weise erhitzt wird.) Das Produkt wird in 600 ml siedendem Cyclohexan gelöst und durch Kühlen der Lösung und Entfer-
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nen des Produktes durch Filtrieren gewonnen. Das Produkt. ist N- (2, 3-Dimethylphenyl)-carbostyril ; Fp. 167 bis 1680C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Eine Lösung von 2,5 g dieses Produktes in 35 ml
Pyridin wird mit 40 ml Wasser verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und dann mit 5,9 g Kaliumpermanganat, welches in vier Portionen während einer Periode von 40 min zwischen 0 und 20 C zugefügt wird, behan- delt. Dann wird die Mischung 18 h bei 30C gehalten und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Kaliumpermanganat wird mit Methanol entfärbt. Die Mischung wird mit Wasser und 2n-Na- triumhydroxydlösung verdünnt, dann wird eine Filterhilfe zugefügt und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen und die wässerige Phase angesäuert.
Eine kleine Menge des sich zuerst abschei- denden gummiartigen Feststoffes wird verworfen, und das sich bei weiterem Stehen als weisse, körnige
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unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und durch ein Bett aus einer Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wird mit 6n-Salzsäure angesäuert und die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
24,2 g 2,3-Dimethylanilin werden während einer Zeit von 45 min zu einer gerührten Mischung von 25 g Thiophosgen und 350 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt und das ölige Produkt wird durch Zugabe einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und das Methylenchlorid wird durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird dampfdestilliert, wobei etwa 2000 ml Wasser verwendet werden. Das Produkt, 2, 3-Dimethylphenylisothiocyanat, wird aus dem Destillat durch Extrahieren mit Tetrachlorkohlenstoff gewonnen ; Fp. 22-230C. 26,7 g dieses Produktes werden in einem gleichen Volumen Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf unter Rühren 23,2 g Chlor allmählich zugegeben werden. Die Mischung wird weitere 2 h gerührt, über Nacht stehen gelassen und destilliert.
Eine Fraktion, die aus N- (2, 3-Dimethylphenyl)-iminocarbonyldichlorid besteht, wird bei 127-130 C/16-17 mm gesammelt.
Eine Suspension von 1, 1 g 54'obigem Natriumhydrid, 15 ml Diäthylenglykoldimethyläther und 3,2 g Methylsalicylat wird gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, dann werden 2, 14 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-iminocarbonyldichlorid zugegeben, und die Mischung wird bei 115 0C 1 1/2 h erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, dann in kalte verdünnte Natriumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird abgetrennt, mehrere Male mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei bis (o-Methoxycarbonyl- phenyl)-N- (2, 3-dimethylphenyl)-iminocarbonat als Öl erhalten wird, welches nicht weiter gereinigt zu werden braucht. 4,5 g dieses rohen Produktes in einer kleinen Menge Mineralöl werden in Stickstoffat-
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den kann.
Beispiel 4 : Eine Mischung von 7, 5g rohem Methyl-N- (2, 3-dimethylphenyl)-N- (o-methoxy- carbonylphenyl-carbamat, 16,7 g 500/obigem Natriumhydroxyd und 35 ml absolutem Äthanol wird 3 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und durch ein Bett aus einer Filterhilfe filtriert. Das
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(2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäuregesammelt ; Fp. 229 - 2300C nach mehreren Kristallisationen aus wässerigem Äthanol.
Das Natriumsalz der N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure kann durch Lösen der N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in Äthanol, Zufügen eines Äquivalentes einer wässerigen oder alkoholischen Natriumhydroxydlösung und Verdampfen der Mischung im Vakuum hergestellt werden. In ähnlicher Weise können das Kalium7, Calcium-, Ammonium- und 2-Hydroxyäthylaminsalz mit Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd, Ammoniak und 2-Hydroxyäthylamin erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial wird wie, folgt erhalten :
10 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-iminocarbonyldichlorid werden zu einer Mischung von Natrium- - o-methoxycarbonylphenolat, bereitet aus 7, 54 g Methylsalicylat und 2,25 g 54loigem Natriumhydrid, in 35 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur, dann 3 h bei 600C und schliesslich 10 min bei 1000C gerührt. Die Mischung, welche o-Meth-
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Die Mischung wird im Vakuum bis fast zur Trockne verdampft, und der Rückstand des rohen Methyl- - o-methoxycarbonylphenyl-N- (2, 3-dimethylphenyl)-iminocarbonats wird mit einem gleichen Volumen Mineralöl gemischt und in einer Stickstoffatmosphäre 3 h auf 2250C erhitzt. Dann wird die Mischung gekühlt und mit Petrol äther verdünnt, und die flüssige Phase wird durch Dekantieren entfernt. Der Rückstand ist Methyl-N- (2, 3-dimethylphenyl)-N- (o-methoxycarbonylphenyl)-carbamat, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
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16 hunter Rückfluss erhitzt und dann mit Wasser verdünnt, filtriert und mit 6 n-Salzsäure angesäuert.
Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Während eines Zeitraumes von 4 h werden bei 550C 15 g 2, 3-Dimethylanilin zu einer gerührten Mischung von 18, 5 g N, N-Diäthylcarbamoylchlorid und 12, 5 g Triäthylamin in 50 ml Benzol zugefügt.
Die Mischung wird gekühlt und das unlösliche Triäthylaminhydrochlorid wird durch Filtrieren entfernt.
Das Benzolfiltrat wird mit 2n-Natriumhydroxydlösung, mit Wasser und mit 3n-Salzsäure gewaschen und dann getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Es wird Petroläther zugegeben und dann der unlöslicheN- (2, 3-Dimethylphenyl)-N', N'-diäthylharnstoffgesammelt ; Fp. 104-1090C. EineMischung von 5 g dieses Produktes, 4, 7 g Phosphorpentachlorid und 12 ml Benzol wird 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend wird die Mischung unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne konzentriert. Zurückbleibendes Phosphoroxychlorid wird durch Destillation mit weiteren Portionen Benzol entfernt.
Der Rückstand, N, N - Diäthyl-N'- (2, 3 - dimethylphenyl) -1-chlorformamidin, wird in 10 ml Diäthylenglykoldimethyl äther gelöst und zu einer Reaktionsmischung zugefügt, die durch langsame Zugabe von 3,44 g Methylsalicylat zu 1, 2g 54' igem Natriumhydrid in 15 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 100C und anschliessendes Erwärmen auf 500C hergestellt wurde. Diese Mischung wird dann 1 h auf 1200C erhitzt, dann gekühlt, mit Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mehrere Male mit Wasser, dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei N, N-Diäthyl-N'-(2,3-dimethylphenyl)-1-(o-methoxycarbonylphenoxy)- - formamidin in Form eines bernsteinfarbenen Öles als Rückstand erhalten wird. Dieses Produkt wird durch
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30 minauf205 Cin eineräthylharnstoff eingesetzt und die Hydrolyse 16 h unter Rückfluss in Äthylenglykol, welches wässeriges Kaliumhydroxyd enthält, durchgeführt werden. Das Ausgangsmaterial wird aus N, N-Diphenylcarbamoylchlorid in der oben beschriebenen Reaktionsreihe erhalten.
Beispiel 6: Eine Lösung von 1 g N-Formyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure in 10 ml Äthanol, welches 3 g 50% igues Natriumhydroxyd enthält, wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)- - anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229-230 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. Die N-Formylverbindung kann durch 10stündiges Erhitzen unter Rückfluss in wässeriger Essigsäure, die einen Gehalt von Salzsäure aufweist, zu demselben Produkt hydrolysiert werden.
5 g (o-Carboxyphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-oxaminsäure, hergestellt wie in Beispiel 2, in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläther werden40 h auf - 1000C erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt, worauf das feste Produkt gesammelt wird. Dieser Feststoff wird getrocknet und mit 250 ml Äther extrahiert. Das in Äther unlösliche Material wird durch Filtrieren gesammelt. Es ist N-Formyl-N- (2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure;Fp.211-212 C.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können auf verschiedenen
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nen durch pyrolytische Umlagerung substituierter Oximidsäureester hergestellt werden. N, N-disubstituierte Oxaminsäuren können durch Oxydation eines N-substituierten Carbostyrils hergestellt werden. Substituierte Carbaminsäureester können durch pyrolytische Umlagerung substituierter Iminocarbonsäureester hergestellt werden. N, N, N', N'-tetrasubstituierte Harnstoffe können durch pyrolytische Umlagerung von Formamidinderivaten erhalten werden.
N, N, N'-trisubstituierte Harnstoffe können durch milde Hydrolyse von 2, 4 (1H, 3H) - Chinazolindionverbindungen erhalten werden. N-Formyl-N- (2, 3-dimethylphenyl)-
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- anthranilsäure kann durchDecarboxylierung vonN- (o-Carboxyphenyl)-N- (2, 3-dimethylphenyl)-oxamin- säure hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien können sowohl in roher als auch in gereinigter Form verwendet werden. Sie können gegebenenfalls auch in situ gebildet und ohne Isolierung verwendet werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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worin A Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, wobei R, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, die gegebenenfalls Substituenten aufweisen können, hydrolysiert wird.
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ID=4171148
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| AT349263A AT238175B (de) | 1962-09-18 | 1963-04-30 | Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen |
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-
1963
- 1963-04-30 AT AT349263A patent/AT238175B/de active
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