AT238173B

AT238173B - Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen

Info

Publication number: AT238173B
Application number: AT348963A
Authority: AT
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-09-18
Filing date: 1963-04-30
Publication date: 1965-01-25

Description

Verfahren zur Herstellung von N- (2. 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure und deren Salzen
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worin X eine Gruppe der Formel
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oder

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bedeutet, worin R Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenalkylrest, der gegebenenfalls Substituenten aufweisen kann, ist und R für Halogen oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Aminoradikal steht.

Gemäss der Erfindung werden also N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salze durch Hydrolyse einer heterocyclischen Verbindung der obigen Formel hergestellt. In den meisten Fällen wird die Hydrolyse vorzugsweise mit einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt, obwohl auch andere starke oder mässig starke Basen, wie Erdalkalihydroxyde, und in einigen Fällen Ammoniak oder ein Amin verwendet werden können. In besonderen Fällen, wie bei der Hydrolyse eines Säureanhydrids, kann auch eine starke Säure, wie Salzsäure, verwendet werden.

Vorzugsweise wird einÜberschuss des hydrolysierenden Stoffes verwendet und das Verfahren in einem hydroxylischen Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, einem Glykol, Wasser oder Mischungen daraus, gegebenenfalls mit einem nicht-hydroxylischen Nebenlösungsmittel, wie einem Glykoläther, durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Temperatur hängt etwas von den besonderen verwendeten Reaktionskomponenten ab, aber im allgemeinen geht die Reaktion bei Temperaturen von 80 bis 1500C mit zufriedenstellender Geschwindigkeit vor sich. Im Falle der Hydrolyse eines Säureanhydrids kann die Reaktion bei einer Temperatur von 25 bis 1500C durchgeführt werden. Bei den obigen Bedingungen ist die Hydrolyse in weniger als 24 h im wesentlichen beendet.

Das Reaktionsprodukt kann direkt oder nach Umwandlung in die freie Säure oder in eine Salzform isoliert werden.

N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, 2-Hydroxyäthylamin, Cholin, Ammoniak und Diäthylamin, in eine Vielfalt von Salzen umgewandelt werden. Die Salzformen können durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Salzsäure in wässeriger Lösung in die freie Säure übergeführt werden.

N - (2, 3 -Dimethylphenyl) -anthranilsäure und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungszuständen von Wert. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 6, 9 g rohem 1, 3-Di (2', 3'-dimethylphenyl) -2, 4- (lH, 3H) china- zolindion in 100 ml Äthanol, welches 37 g alge wässerige Natriumhydroxydlösung enthält, wird 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt und das Konzentrat mit 100 ml Wasser verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird langsam unter Rühren zu 140 ml 6n-Salzsäure zugefügt. Die ausgefällte N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol gereinigt ; Fp. 229-2300C.

Aus dem sauren Filtrat kann 2, 3-Dimethylanilinhydrochlorid als Nebenprodukt gewonnen werden.
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3-Di (2', 3' -dimethylphenyl) -2, 4- (lH, 3H) chinazolindion2, 3-DimethylphenolzueinerSuspensionvon9, 6g 55loigemNatriumhydrid in 90 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther in einem Eisbad hergestellt. Die Mischung wird auf 500C erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist, und dann werden 18, 0 g 2, 4-Dichlorchinazolin auf einmal zugegeben. Nach anfänglicher exothermer Reaktion wird die Mischung 5 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung gekühlt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird mit 2500 ml Wasser in 6 Portionen und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das

sich abscheidende Produkt wird mit Petroläther digeriert und kann durch Kristallisation aus wässerigem Äthanol weiter gereinigt werden ; das Produkt ist 2, 4-Di (2', 3'-dimethylphenoxy)-chinazolin ; Fp. 177-178 C. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 8, 9 g dieses Produktes 3 h auf 320 - 3330C erhitzt, wobei man l, 3-Di (2', 3'-dimethylphenyl)-2, 4- (lH, 3H)-chinazolindion, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann, erhält.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 1, 0 g l- (2', 3'-Dimethylphenyl)-2, 4- (lH, 3H) chinazolindion in 20 ml Äthylenglykol, das 4, 0 g tiges Kaliumhydroxyd und 2, 8 ml Wasser enthält, wird 24 h unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser auf 120 ml verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp.. 229 - 2300C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 10g2, 4-Di (2', 3'-dimethyl- phenoxy)-chmazolin in 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 15 ml 2n-Natriumhydroxydlösung verdünnt und kurz auf 500C erwärmt. Es wird Eis und dann Wasser zugefügt, und die alkalische Lösung wird mit Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das unlösliche 2- (2', 3' -Dimethyl- phenoxy)-4- (3H)-chinazolinon wird gesammelt und aus Äthanol kristallisiert ; Fp. 272-273 C. Eine Mischung von 1 g dieses Produktes in 20 ml schwerem Mineralöl wird unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren 2 h auf 328 - 3350C erhitzt.

Nach Kühlen wird die Mischung mit Petroläther verdünnt, und das unlösliche 1- (2', 3'-Dimethylphenyl)-2, 4- (lH, 3H)-chinazolindion wird gesammelt ; Fp. 2700C nach Kristallisation aus Äthanol.

Beispiel 3 : 10g4-Phenoxy-2- (2, 3'-dimethylphenoxg-chinazolinwerdenunterStickstoffatmo- sphäre unter Rühren 3 h auf 320 - 3300C erhitzt. Die Schmelze, die 3-Phenyl-l- (2', 3'-dimethyl-
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Äthanol zum Spülen des Reaktionsgefässes verwendet wird. 55 g tige wässerige Natriumhydroxydlösung werden zugegeben, und die Mischung wird 24 h unter Rückfluss erhitzt, auf ein kleines Volumen konzentriert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidende N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus wässerigem Äthanol kristallisiert ; Fp. 229-2300C.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. 15 g 2-Chlor-4-phenoxychinazolin werden zu einer Lösung, bereitet aus 7, 3 g 2, 3 -Dimethylphenol und 2, 7 g 55% gem Natriumhydrid in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther, zugefügt. Die Mischung wird 5 h unter Rückfluss erhitzt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, und der Rückstand wird mit Petroläther digeriert ; es ist das 4-Phenoxy-2-(2',3'-dimethylphenoxy)-chinazolin, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Beispiel 4: 2,2 g 3-Methyl-2-(2',3'-dimethylphenoxy)-4(3H)-chinazolinon wird in 5 ml schwerem Mineralöl 3 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf 320 - 3350C erhitzt. Die das 3-Methyl-l- (2', 3'-dimethylphenyl)-2, 4- (lH, 3H)-chinazolindion enthaltende Mineralöllösung wird in eine Lösung von 38 g zuiger wässeriger Natriumhydroxydlösung in 100 ml Äthanol gegossen und die Mischung 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, und die zurückbleibende Mischung wird mit Wasser verdünnt, mit Petroläther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
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(2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäurekristallisiert ; Fp. 229-230 C.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt.. Eine Lösung von 3, 0 2-(2',3'-Dimethyl- phenoxy)-4(3H)-chinazolinon in 50 ml n-Natriumhydroxydlösung wird mit 5ml Dimethylsulfat behandelt und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Das 3-Methyl-3- (2', 3'-dimethylphenoxy)-4 (3H)-chinazolinon
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100 ml Äthanol und 37 g 50loger wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, wobei man eine wässerige Lösung erhält, die nun filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die sich abscheidende N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus wässerigem Äthanol kristallisiert ; Fp. 229-2300C.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. 25 g 2, 4-Dichlorchinazolin werden in 500 ml siedendem Äther teilweise gelöst. Die Mischung wird auf 7 C gekühlt, worauf 18 g Pyrrolidin in 100 ml Äther während eines Zeitraumes von 50 min unter Rühren zugegeben werden. Es bildet sich ein weicher, körniger Niederschlag. Die Mischung wird 1 h bei 7-10 C, eine weitere Stunde bei 10 - 220C und wieder eine Stunde bei 220C gerührt. Das unlösliche Produkt wird gesammelt, mit Petroläther gewaschen,

in 1200 ml Eiswasser, das 100 ml 6n-Salzsäure enthält, gelöst und zweimal mit Äther gewaschen.

Unter Kühlen wird die wässerige Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende 2-Chlor-4-pyrrolidinochinazolin wird gesammelt ; Fp. 1720C nach Kristallisation aus Cyclohexan. 20 g dieses Produktes werden zu einer Lösung von 14, 8 g Natrium-2, 3-dimethylphenolat in 100 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss 3 h erhitzt und dann mit 600 ml Äther, 100 g Eis und 100 ml Wasser verdünnt.

Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 2000 ml Wasser in 6 Portionen und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei 4-Pyrrolidino-2- (2', 3'-dimethylphenoxy)-chinazolin erhalten wird ; Fp. 1250C nach Kristallisation aus Cyclohexan und wässerigem Äthanol. 4 g dieses Produktes werden zu 15 ml schwerem Mineralöl zugefügt, und die Mischung wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 2 h auf 320 - 3250C erhitzt. Die Mineralöllösung wird gekühlt und mit Petroläther verdünnt, und dann wird das sich abscheidende 1- (2', 3'-Dimethylphenyl)-4-pyrrolidino-2 (1H)-chinazolinon gesammelt. Es kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Beispiel 6 : Eine Mischung von 1 g 5, 11-bis (2, 3-Dimethylphenyl)-dibenzo [b, fl [1, 51-di- azocin -6, 12-dion, 1 g Kaliumhydroxyd und 10 ml Äthylenglykol wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert, und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 5 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranil- säure wird gesammelt ; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus Äthanol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. Eine Suspension von 0, 9 g 54% gem Natriumhydrid (in Mineralöl dispergiert) in 10 ml trockenem bis (2-Methoxyäthyl)-äther wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt. 2, 5 g 2, 3-Dimethylphenol werden in kleinen Portionen zugegeben, und die Mischung wird mehrere Minuten beiRaumtemperatur und dann in einem warmenWasserbad gerührt, bis eine vollkommene Lösung erreicht ist und die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und 2, 75g 6, 12-Dichlordibenzo [b, f] [l, 5]-diazocin werden in kleinen Mengen zugegeben. Dann wird die Mischung 1 h gerührt und schliesslich 17 h auf einem Dampfbad erhitzt.

Die erhaltene Lösung wird in 200 ml Wasser gegossen und die Mischung wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, und der Rückstand wird mit Petroläther digeriert.

Das feste Produkt, 6, 12-bis (2, 3-Dimethylphenoxy) dibenzo- [b, f] [1, 5] diazocin, wird gesammelt ; Fp. 210-2150C. DiesesProduktwirdsodannzu5, 11-bis (2, 3-Dimethylphenyl)-dibenzo-Eb, f] [1, 5ldi- azocin-6, 12-dion umgelagert, indem es unter Stickstoffatmosphäre 2 1/2 h auf 250 - 2900C erhitzt wird.
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auf 50 -700C erwärmt, und diese Temperatur wird beibehalten, während 1, 33 g Chromtrioxyd portionenweise zugegeben werden. Das sich bildende N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäurehydrid wird gesammelt, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, wobei eine weitere Menge desselben Produktes erhalten wird ; Fp. 197 - 1980C nach Kristallisation aus Äthanol.

Das rohe Produkt in 50 ml Äthanol wird mit 10 g 50'figer Natriumhydroxydlösung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidende N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus Äthanol. Dasselbe Produkt erhält man durch Hydrolysieren des N-(2,3-Dimethylphenyl)-is atosäureanhydrids in einer unter Rückfluss befindlichen Mischung von 25 ml Diäthylenglykolidimethyläther und 10 ml6n -Salz- säure.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. 18 g 2, 3-Dimethylphenol werden portionenweise zu einer gekühlten, gerührten Suspension von 6, 9 g 54'0igem Natriumhydrid in 75 ml Diäthylenglykol-
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Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit mehreren Portionen Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, und man erhält 2- (2', 3'-Dimethylphenoxy)-4-methylchinolin ; Fp. 123 - 1240C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. 47, 8 g dieses Produktes werden in Stickstoffatmosphäre 3 h auf 320-3300C erhitzt, dann wird die Schmelze teilweise gekühlt, mit 300 ml Cyclohexan verdünnt und unter Rückfluss gerührt.

Das unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)-4-methylcarbostyril wird gesammelt ; Fp. 194 - 1950C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. 2 g dieses Produktes werden in 25 ml Pyridin unter Wärmen gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml 2n-Natriumhydroxydlösung und dann mit 15 ml Wasser verdünnt. Während einer zweistündigen Periode werden 5, 6 g Kaliumpermanganat zugegeben, während die Temperatur durch Kühlen bei 35 - 400C gehalten wird. Die Mischung wird langsam

auf Raumtemperatur abgekühlt, und nach 18 h wird sie etwas alkalischer gemacht und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Äther gewaschen, mit Salzsäure stark angesäuert und über Nacht stehen gelassen. Das N- (2, 3-Dimethylphenyl)-isatin wird gesammelt ; Fp. 1880C nach Kristallisation aus Äthanol.

Beispiel 8 : EineLösung von 1 g N- (2, 3-Dimethylphenyl) -1, 2-dihydro-4H-3, l-benzoxazin-4-on in 2 ml absolutem Äthanol wird mit 10 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak behandelt und 30 min, oder bis eine klare Lösung erhalten wird, auf eine Temperatur von etwas unter dem Siedepunkt erhitzt. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und gekühlt, und die unlösliche N- (2, 3-Dimethyl- phenyl)-anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
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Natriumhydroxyd zufügt und die Mischung im Vakuum verdampft.

Das Kalium-, Calcium-, Ammoniumund 2-Hydroxyäthylamin-Salz kann in ähnlicher Weise mit Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd, Ammoniak und 2-Hydroxyäthylamin hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. 5, 5 g 2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin in 30 ml wasserfreiem Äther werden zu einer Mischung zugefügt, die Magnesium und Äthylmagnesium- bromid (bereitet aus 3, 03 g Äthylbromid und 2, 53 g Magnesiumspänen in 100 ml wasserfreiem Äther) enthält, und die Mischung wird über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rückfluss erhitzt.

Ein Grossteil des Äthers wird durch Destillation aus der Mischung, die Magnesium und das N-Magnesiumbromid-Salz von 2-Brom-2', 3'-dimethyldiphenylamin enthält, entfernt. 80 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden zugefügt, und die Mischung wird 16 h unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt, wobei man eine Lösung erhält, die das N-Magnesiumbromid-Salz von 2- (2', 3'-Dimethyl- anilino)-phenylmagnesiumbromid enthält. Durch Depolymerisation von 5, 0 g Paraformaldehyd erhaltener Formaldehyd wird bei 350C über diese Lösung geleitet und die Temperatur nach der Beendigung der Zugabe 1 h lang bei 350C gehalten.

Dann wird die Reaktionsmischung durch Abdekantieren von etwa vor- handenem Magnesium getrennt, mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 6n-Salzsäure angesäuert und bei 40 - 500C 1 h gerührt. Dann wird sie mit zusätzlichem Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird getrocknet und verdampft, wobei 2-Hydroxymethyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin erhalten wird ; Fp. 65 - 670C nach Kristallisation aus Hexan. Eine Lösung von 20 g dieses Produktes in 100 ml
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Kristallisation aus Heptan. Eine Mischung von 1, 0 g dieses Produktes, 5 ml Pyridin und 2 ml Wasser wird bei etwa 300C gehalten, während 1, 7 g Kaliumpermanganat während einer Zeit von 2 h zugefügt werden.

Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen, und dann werden weitere 2 ml Pyridin zugefügt, und die Mischung wird weitere 2 h gerührt. Das vorhandene Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 1, 5 n-Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie getrocknet und verdampft, und man erhält N-(2,3-Dimethylphenyl)-1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazin-4-on; Fp. 82-83 C nach Kristallisation aus Cyclohexan.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, wie in den vorstehenden Beispielen spezifisch erläutert wurde. Unter den verschiedenen Herstellungsweisen sollen genannt werden : die Einführung einer oder mehrer 2, 3-Dimethylphenoxygruppen in einen Chinazolin- oder Dibenzodiazocinkern mit anschliessender Umlagerung der 2, 3-Dimethylphenylgruppe zu einem benachbarten Stickstoffatom durch Erhitzen : Oxydieren von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-isatin zu einem Säureanhydrid ; oder Oxydieren von N- (2, 3-Dimethylphenyl)- - 1, 2 -dihydro -4 H -3, l-benzoxazin zu N-(2,3-Dimethylphenyl)-1,20dihydro-4H-3,1-benzoxazin-4-on.

Die Ausgangsmaterialien können sowohl in roher als auch in gereinigter Form verwendet werden ; sie können erwünschtenfalls auch in situ gebildet und ohne Isolierung verwendet werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine heterocyclische Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin X eine Gruppe der Formel EMI6.2 oder EMI6.3 ist, wobei R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls Substituenten aufweisen kann, und Ri Halogen oder eine Aminogruppe bzw. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, hydrolysiert wird. EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> Alkalihydroxyd in einem wässerigen Alkanol durchgeführt und das so hergestellte Alkalisalz der N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Ansäuern in N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure umgewandelt wird.