DE1190951B - Verfahren zur Herstellung von N-(2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsaeure und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsaeure und deren SalzenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche KL: 12 q-6/02
1190 951
P31707IVb/12q
30. April 1963
15. April 1965
P31707IVb/12q
30. April 1963
15. April 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure (I)
Verfahren zur Herstellung von
N-(2,3-DimethyIphenyl)-anthranilsäureund
N-(2,3-DimethyIphenyl)-anthranilsäureund
deren Salzen
und deren Salzen durch Hydrolyse einer hetero- ίο
cyclischen Verbindung der allgemeinen Formel II
II
worin X eine Gruppe der Formel
ORO O
ORO O
—C—N—C— —C—O—C—
— C — O — CH2
Ri
-C=N-C
CH3
bedeutet, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Alkyl-, Phenyl- oder Phenalkyl-Anmelder:
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich.
(V. St. A.)
(V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Robert Allan Scherrer, Ann Arbor, Mich.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
Kanada vom 18. September 1962 (858 228) --
gruppe, die gegebenenfalls Substituenten tragen können, und Ri Halogen oder einen primären,
sekundären oder tertiären Aminorest bedeutet.
Gemäß der Erfindung stellt man N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure
oder deren Salze durch Hydrolyse einer heterocyclischen Verbindung der vorstehenden Formel her. In den meisten Fällen
wird die Hydrolyse vorzugsweise mit Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd durchgeführt,
obgleich auch andere starke oder mäßig starke Basen, wie Erdalkalihydroxyde und in einigen
Fällen Ammoniak oder ein Amin, verwendet werden können. In besonderen Fällen, z. B. der Hydrolyse
eines Säureanhydrids, kann eine starke Säure, z.B. Salzsäure, verwendet werden. Es ist vorzuziehen,
einen Überschuß an Hydrolysemittel zu verwenden und das Verfahren in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel,
z. B. einem niederen Alkanol, einem Glykol, Wasser oder deren Gemischen, gegebenenfalls zusammen
mit einem nicht hydroxylhaltigen zweiten Lösungsmittel, z. B. einem Glykoläther, durchzu-
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führen. Die erforderliche Reaktionstemperatur hängt etwas von den speziellen verwendeten Reagenzien ab,
aber im allgemeinen genügt eine Temperatur von 80 bis 1500C, daß die Reaktion in zufriedenstellendem
Ausmaß erfolgt. Bei der Hydrolyse eines Säureanhydride kann die Reaktion bei einer Temperatur
von etwa 25 bis 1500C durchgeführt werden. Unter den vorstehenden Bedingungen ist die Hydrolyse
in weniger als 24 Stunden praktisch vollständig. Das Reaktionsprodukt kann direkt oder nach Umwandlung
in die freie Säure oder in ein Salz isoliert werden.
N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen
Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, 2-Hydroxyäthylamin,
Cholin, Ammoniak und Diäthylamin in Salze umgewandelt werden. Die Salze können in die
freie Säure durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure, in wäßriger Lösung umgewandelt
werden.
N-(2,3-DimethyIphenyl)-anthranilsäure und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze sind von pharmazeutischem
Wert und stellen eine neuartige Gruppe von Verbindungen dar zur Linderung von Schmerzen
und zur Bekämpfung von Symptomen, wie sie bei rheumatischen, arthritischen oder anderen Entzündungszuständen
auftreten. Diese Substanzen sind wirksam bei oraler Verabreichung.
B e i s ρ i e 1 1
Eine Lösung von 6,9 g rohem l,3-Di-(2,3-dimethylphenyl)-2,4-(IH,3H)-chinazolindion
in 100 ecm Äthanol erhitzt man mit 37 g 50%iger wäßriger Natronlauge 10 Stunden unter Rückfluß. Das Äthanol
entfernt man im Vakuum, verdünnt das Konzentrat mit 100 ecm Wasser und versetzt die so erhaltene
Lösung langsam unter Rühren mit 140 ecm 6 η-Salzsäure. Die ausfallende N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt; F. 229 bis 2300C. Aus dem
sauren Filtrat kann 2,3-Dimethylphenylanilin-hydrochlorid
als Nebenprodukt gewonnen werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Di-(2,3-dimethylphenyl)-2,4-(1
H,3 H) - chinazolindion kann man wie folgt herstellen: Natrium-2,3-dimethylphenolat
wird durch allmähliche Zugabe von 24 g 2,3-DimethyIphenol zu einer Suspension von 9,6 g
55%igem Natriumhydrid in 90 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther in einem Eisbad hergestellt.
Das Gemisch erwärmt man auf 500C, bis die Entwicklung von Wasserstoff vollständig ist, und
fügt dann 18,0 g 2,4-Dichlorchinazolin in einer
Portion' hinzu. Nach der anfänglich exothermen Reaktion erwärmt man das Gemisch 5 Stunden
unter Rückfluß. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser und Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen.
Den Äther wäscht man mit 2500 ecm Wasser in sechs Anteilen und mit gesättigter Natriumchloridlösung,
trocknet und engt ein. Das sich abscheidende Produkt, 2,4-Di-(2,3-dimethylphenoxy)-chinazolin
(F. 177 bis 1780C), wird mit Petroläther digeriert und kann weiter durch Kristallisation aus
wäßrigem Äthanol gereinigt werden. Unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt man 8,9 g dieses Produktes
bei 320 bis 3330C 3 Stunden, wobei man 1,3 - Di - (2,3 - dimethylphenyl) - 2,4 - (1 H,3 H) - chinazolindion
der Formel
erhält, das für die Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet ist.
Eine Lösung von 1,0 g l-(2,3-Dimethylphenyl)-2,4-(l H,3 H)-chinazolindion in 20 ecm Äthylenglykol
mit 4,0 g 85°/oigem Natriumhydroxyd und 2,8 ecm Wasser erhitzt man 24 Stunden unter Rückfluß,
verdünnt mit Wasser auf 120 ecm und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure
fängt man auf; F. 229 bis 2300C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.
Das Ausgangsmaterial gewinnt man wie folgt: Eine Lösung von 10 g 2,4-Di-(2,3-dimethylphenoxy)-chinazolin
in 30 ecm Diäthylenglykoldimethyläther verdünnt man in 15 ecm 2 η-Natronlauge und erwärmt
kurz auf 500C. Man gibt dann Eis und Wasser
hinzu und wäscht die alkalische Lösung mit Äther und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Das unlösliche
2 - (2,3 - Dimethylphenoxy) - 4 - (3 H) - chinazolinon wird aufgefangen und aus Äthanol kristallisiert;
F. 272 bis 273° C. Ein Gemisch aus 1 g dieser Verbindung in 20 ecm schwerem Mineralöl erhitzt man
unter Stickstoff unter Rühren 2 Stunden auf 328 bis 335°C. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit
Petroleumäther und fängt das unlösliche 1-(2,3-Dimethylphenyl) - 2,4 - (1 H,3 H) - chinazolindion der
Formel
auf; F. 2700C nach Kristallisation aus Äthanol.
4 - Phenoxy - 2 - (2,3 - dimethylphenoxy) - chinazolin erhitzt man unter Stickstoff und unter Rühren
3 Stunden auf 320 bis 3300C. Die Schmelze, die 3 - Phenyl -1 - (2,3 - dimethylphenyl) - 2,4 - (1 H,3 H)-
chinazolindion der Formel
O
O
CH3
enthält, kühlt man ab und gießt sie in 150 ecm
Äthanol, wobei etwas Äthanol verwendet wird, um das Reaktionsgefäß auszuspülen. 55 g 50%ige Natronlauge
fügt man dann hinzu und erhitzt das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß, konzentriert auf
ein kleines Volumen, verdünnt mit 250 ecm Wasser und säuert mit 6 η-Salzsäure an. Die sich abscheidende
N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert;F.
229 bis 2300C.
Das Ausgangsmaterial stellt man wie folgt her: 15 g 2-Chlor-4-phenoxychinazolin gibt man zu einer
Lösung, die aus 7,3 g 2,3-Dimethylphenol und 2,7 g 55°/oigem Natriumhydrid in 50 ecm Diäthylenglykoldimethyläther
hergestellt wurde. Das Gemisch erhitzt man 5 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit
Eis und Wasser und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und
dampft ein, und den Rückstand behandelt man mit Petroläther. Es ist 4-Phenoxy-2-(2,3-dimethylphenoxy)-chinazolin,
das ohne weitere Reinigung verwendbar ist.
unlösliche N - (2,3 - Dimethylphenyl) - anthranilsäure wird abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol kristallisiert;
F. 229 bis 2300C.
Das Ausgangsmaterial stellt wie folgt her: Eine Lösung von 3,0 g 2 - (2,3 - Dimethylphenoxy)-4-(3
H)-chinazolinon in 50 ecm 1 n-Natriumhydroxyd behandelt man mit 5 ecm Dimethylsulfat
und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das 3 - Methyl - 2 - (2,3 - dimethylphenoxy) - 4(3 H) - chinazolinon
wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ein Gemisch aus 5 g l-(2,3-Dimethylphenyl)-4-pyrrolidino-2-(l H)-chinazolinon der Formel
B e i s ρ i e 1 4
2,2 g 3 - Methyl - 2 - (2,3 - dimethylphenoxy)-4(3 H)-chinäzolinon erhitzt man unter Stickstoff
und unter Rühren 3 Stunden in 5 ecm schwerem Mineralöl auf 320 bis 3350C. Die Mineralöllösung,
die das 3 - Methyl - 1 - (2,3 - dimethylphenyl)-2,4-( 1 H,3 H)-chinazolindion der Formel
60
enthält, gießt man in eine Lösung von 38 g 50%igem Natriumhydroxyd in 100 ecm Äthanol und erhitzt
das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß. Das Äthanol entfernt man im Vakuum, verdünnt das
restliche Gemisch mit Wasser, wäscht mit Petroläther und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die
100 ecm Äthanol und 37 g 50%iger Natronlauge erhitzt
man 24 Stunden unter Rückfluß. Das Äthanol entfernt man im Vakuum und verdünnt den Rückstand
mit Wasser, die wäßrige Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die sich
abscheidende N-(2.3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert;
F. 229 bis 23O0C.
Das Ausgangsmaterial stellt man wie folgt her: 25 g 2.4-Dichlorchinazolin löst man teilweise in
500 ecm siedendem Äther. Das Gemisch kühlt man auf 7°C und gibt 18 g Pyrrolidin in 100 ecm Äther
unter Rühren im Verlauf von 50 Minuten hinzu. Es bildet sich ein weißer, körniger Niederschlag. Das
Gemisch rührt man 1 Stunde bei 7 bis 100C und eine
weitere Stunde bei 10 bis 22°C und nochmals 1 Stunde bei 22°C. Das unlösliche Produkt trennt
man ab, wäscht mit Petroläther, löst in 1200 ecm Eiswasser mit 100 ecm 6 η-Salzsäure und wäscht
zweimal mit Äther. Unter Abkühlung macht man die wäßrige Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch
und trennt das sich abscheidende 2-Chlor-4-pyrrolidinochinazolin
ab; F. 1720C nach Umkristallisation aus Cyclohexanon. 20 g dieser Verbindung
gibt man zu einer Lösung von 14,8 g Natrium-2,3-dimethylphenolat in 100 ecm trockenem
Diäthylenglykoldimethyläther. Das Gemisch erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit
600 ecm Äther. 100 g Eis und 100 ecm Wasser. Die
Ätherlösung trennt man ab, wäscht mit 200 ecm Wasser in sechs Anteilen und dann mit Natriumchloridlösung,
trocknet und dampft ein, wobei man 4 - Pyrrolidino - 2 - (2,3 - dimethylphenoxy) - chinazolin
erhält; F. 125°C, nach Kristallisation aus Cyclohexanon und wäßrigem Äthanol. 4 g dieser Verbindung
gibt man zu 15 ecm schwerem Mineralöl und erhitzt das Gemisch unter Stickstoff und unter
Rühren 2 Stunden auf 320 bis 3250C. Die Mineralöllösung
kühlt man ab und verdünnt mit Petroläther. Das sich abscheidende l-(2,3-Dimethylphenyl)-4-pyrrolidino-2-(l
H)-chinazolin wird isoliert. Es ist ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet.
Ein Gemisch von 1 g 5,1 l-Bis-(2,3-dimethylphenyl)-dibenzo-[b,f]-[l,5]-diazocin-6,12-dion
der Formel
CH3
CH3
1 g Kaliumhydroxyd und 10 ecm Äthylenglykol erhitzt man 24 Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch
kühlt man ab, verdünnt mit Wasser, filtriert, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und erhitzt
5 Minuten auf dem Dampfbad. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird isoliert;
F. 229 bis 2300C nach Kristallisation aus Äthanol. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
0,9 g einer Suspension aus 54% Natriumhydrid und 46% Mineralöl verrührt man mit 10 ecm trockenem
Bis-(2-methoxyäthyl)-äther und kühlt das Gemisch in einem Eisbad. In kleinen Mengen gibt man 2,5 g
2,3-Dimethylphenol hinzu und rührt das Gemisch mehrere Minuten bei Raumtemperatur und dann in
warmem Wasser, bis eine vollständige Lösung erhalten wird und die Wasserstoffentwicklung aufgehört
hat. Die Lösung kühlt man auf Raumtemperatur ab, gibt 2,75 g 6,12-DichIordibenzo-[b,f]-[l ,5]-diazocin
in kleinen Anteilen hinzu und rührt das Gemisch 1 Stunde und erhitzt dann 17 Stunden auf dem
Dampfbad. Die anfallende Lösung gießt man in 200 ecm Wasser und zieht das Gemisch mit Benzol
aus. Den Benzolextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet, dampft ein und digeriert den Rückstand
mit Petroläther. Das feste 5,12-Bis-(2,3-dimethylphenoxy)-dibenzo-[b,f]-[l,5]-diazocin
wird isoliert; F. 210 bis 215°C. Dieses Produkt wird dann durch Erhitzen während 2V2 Stunden unter Stickstoff auf
250 bis 2900C in 5,ll-Bis-(2,3-dimethylphenyl)-dibenzo-[b,f]-[l,5]-diazocin-6,12-dion
umgelagert.
Ein Gemisch von 5,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatin in 50 ecm Essigsäure erwärmt man auf 50 bis
70° C und hält bei dieser Temperatur, während man 1,33 g Chromtrioxyd in Anteilen hinzugibt. Das sich
bildende N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatoinanhydrid der Formel
CH3
20 wird abgetrennt, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, um eine weitere Menge dieses Produktes
zu erhalten; F. 197 bis 198°C nach Kristallisation aus Äthanol. Das rohe Produkt erhitzt man 1 Stunde
in 50 ecm Äthanol unter Rückfluß und mit 10 g 50%igem Natriumhydroxyd. Das Gemisch engt man
auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die sich abscheidende
N - (2,3 - Dimethylphenyl) - anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 230°C (nach Kristallisation
aus Äthanol). Das gleiche Produkt erhält man durch Hydrolyse von N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatoinsäureanhydrid
unter Erhitzen unter Rückfluß in einem Gemisch von 25 ecm Diäthylenglykoldimethyläther
und 10 ecm 6 n-Salzsäure.
Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt herstellen: 18 g 2,3-Dimethylphenol gibt man in Anteilen
unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 6,9 g 54%igem Natriumhydrid in 75 ecm
Diäthylenglykoldimethyläther. Das Gemisch erwärmt man auf 500C, bis die Entwicklung von
Wasserstoff aufhört, und gibt dann 25 g 2-Chlor-4-methylchinolin
auf einmal zu. Das Gemisch erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß, läßt bei Raumtemperatur
über Nacht stehen, verdünnt mit Eis und Wasser und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt
wäscht man mit mehreren Teilmengen Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man 2-(2,3-Dimethylphenoxy)-4-methylchinolin
erhält; F. 123 bis 124°C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol. 47,8 g
dieses Produktes erhitzt man 3 Stunden unter Stickstoff auf 320 bis 3300C, kühlt die Schmelze teilweise
ab, verdünnt mit 300 ecm Cyclohexan und rührt unter Rückfluß. Das unlösliche N-(2,3-Dimethylpheny])-4-methylcarbostyryl
trennt man ab; F. 194 bis 195 0C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.
2 g dieses Produktes löst man unter Erwärmen in 25 ecm Pyridin und verdünnt die Lösung mit 10 ecm
2 η-Natronlauge und dann mit 15 ecm Wasser. Im
(10 Verlaufe von 2 Stunden führt man 5,6 g Kaliumpermanganat hinzu, wobei man die Temperatur
unter Rühren bei 35 bis 400C hält. Das Gemisch kühlt man langsam auf Raumtemperatur ab und
macht es nach 18 Stunden etwas stärker basisch und filtriert. Das Filtrat wäscht man zweimal mit Äther,
säuert stark mit Salzsäure an und läßt über Nacht stehen. Das N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatin wird isoliert;
F. 1880C nach Kristallisation aus Äthanol.
Eine Lösung von 1 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-1,2-dihydro-4
H-3,1 -benzoxazin-4-on der Formel
25
30
35
40
in 2 ecm absolutem Äthanol behandelt man mit 10 ecm konzentriertem wäßrigem Ammoniak und
erhitzt 30 Minuten etwas unter dem Siedepunkt, oder bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung
säuert man mit verdünnter Salzsäure an und kühlt ab und isoliert die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure;
F. 229 bis 2300C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.
Das Natriumsalz von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann hergestellt werden durch Auflösen
von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in Äthanol, Zugabe eines Äquivalents wäßriger oder
alkoholischer Natronlauge und Eindampfen des Gemisches im Vakuum.
Das Ausgangsmaterial gewinnt man wie folgt: 5,5 g 2-Brom-2',3'-dimethyldiphenylamin in 30 ecm
wasserfreiem Äther gibt man zu einem Gemisch, das Magnesium und Äthylmagnesiumbromid enthält,
hergestellt aus 3,03 g Äthylbromid und 2,53 g Magnesiumstäben in 100 ecm wasserfreiem Äther,
rührt das Gemisch und erhitzt es über Nacht unter Rückfluß unter StickstofTatmosphäre. Die Hauptmenge
des Äthers entfernt man durch Destillation aus dem Gemisch, welches Magnesium und das
N-Magnesiumbromidsalz von 2-Brom-2',3'-dimethyldiphenylamin
enthält. Man gibt 80 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran hinzu und erhitzt das Gemisch
16 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab, wobei man eine Lösung erhält, die das N-Magnesiumbromidsalz
von 2 - (2',3' - Dimethylanilino) - phenylmagnesiumbromid
enthält. Man leitet Formaldehyd aus der Depolymerisation von 5,0 g Paraformaldehyd über
diese Lösung bei 350C und hält die Temperatur noch 1 Stunde nach Beendigung der Zugabe bei
35°C. Das Reaktionsgemisch trennt man durch Dekantieren von etwa vorhandenem Magnesium,
verdünnt mit 20 ecm Wasser, säuert mit 6 n-Salzsäure
an und rührt 1 Stunde bei 40 bis 50° C. Dann verdünnt man mit weiterem Wasser und zieht mit
Äther aus, trocknet den Ätherextrakt und dampft ihn ein, wobei man 2-Hydroxymethyl-2',3'-dimethyldiphenylamin
erhält; F. 65 bis 670C nach Kristallisation
aus Hexan. Eine Lösung von 20 g dieses Produktes in 100 ecm Äthanol behandelt man mit 40 g
37%igem Formaldehyd in wäßrigem Methanol und rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur
und 3 Stunden bei 6O0C. Das Gemisch kühlt man ab und trennt das unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazin
ab; F. 61 bis 63°C nach Kristallisation aus Heptan. Ein Gemisch von 1,0 g dieses Produktes, 5 ecm Pyridin und 2 ecm
Wasser hält man bei 30°C, wobei man im Verlaufe von 2 Stunden 1,7 g Kaliumpermanganat hinzugibt.
Das Gemisch läßt man über Nacht stehen und gibt weitere 2 ecm Pyridin hinzu und rührt nochmals
2 Stunden. Das vorhandene Mangandioxyd filtriert man ab. verdünnt das Filtrat mit Wasser und zieht
mit Äther aus. Die Ätherlösung wäscht man mit 1,5 g Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung
und Natriumchloridlösung. Sie wird dann getrocknet und eingedampft, wobei man N-(2,3-Dimethylphenyl)
- 1,2 - dihydro - 4 H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on erhält; F. 82 bis 830C nach Kristallisation aus
Cyclohexan.
Die bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe kann man auf zahlreichen
Wegen herstellen, wie insbesondere in den vorstehenden Beispielen erläutert ist. Zu den anwendbaren
Herstellungsweisen gehört auch die Einführung von einer oder mehreren 2,3-Dimethylphenoxygruppen
in einen Chinazolin- oder Dibenzodiazozinkern mit nachfolgender Umlagerung der 2,3-Dimethylphenylgruppe
an ein benachbartes Stickstoffatom durch Erhitzen, indem man N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatin
zum Säureanhydrid oxydiert oder N - (2,3 - Dimethylphenyl) - 1,2 - dihydro - 4H,3,1-benzoxazin
zu N- (2,3 - Dimethyl) - 1,2 - dihydro-4 H-3,1-benzoxazin-4-on oxydiert. Die Ausgangsmaterialien
können sowohl in roher wie in gereinigter Form verwendet werden, sie können auch in situ
hergestellt und verwendet werden ohne Isolierung, falls es gewünscht ist. Verfahren zur Herstellung der
Ausgangsstoffe werden hier nicht beansprucht.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure
und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen
Formel I
55
hydrolysiert, worin X eine Gruppe der Formel
ORO
Il I Il
—c—ν—c—
ο ο
c—o—c—
O Ri O
C —O —CH3- -C = N-C-
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IO
darstellt, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Alkyl-, Phenyl- oder
Phenalkylgruppe, die gegebenenfalls Substituenten aufweisen können, und Ri Halogen oder eine
primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse unter
alkalischen Bedingungen durchführt und das erhaltene Salz der N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure
durch Ansäuern in N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit
Alkalihydroxyd in einem wäßrigen Alkanol durchführt und das anfallende Alkalisalz der
N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Ansäuern in N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure
überführt.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist eine Prioritätsrechts-Ubertragungserklärung ausgelegt worden.
509 539/384 4.65 ® Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006522119A (ja) * | 2003-03-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキナゾリン |
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