DE1670391A1

DE1670391A1 - Dikarbonsaeureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670391A1
Application number: DE19661670391
Authority: DE
Inventors: Frankus Dipl-Chem Dr Ernst; Mueckter Dipl-Chem Dr Heinrich; Dipl-Chem Franz Otto
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1965-05-08
Filing date: 1966-10-12
Publication date: 1970-11-05

Description

Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. In dem Patent.... (Patentanmeldung P 15 45 672.1) ,vmrden Verbindungen der allgemeinen Formel in der R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen oder für Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyreste ' oder niedere Alkylreste stehen, R 3 und R4 gleich öder verschieden sind undfür Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte niedere Alk7T1-, Aryloder-Arallc,71reste stehen oder zusammen mit dem-StiQkstoffatom einen gegebenenfalls noch andere Heteroatome enthaltenden und gegebenenfalls substituierten heteroeyclischen 5- oder 6-gliedrigen Rest bedeuten und n für die Zahlen 0, 1 und 2 steht, im 1. ZübatzpatAnt..... (Patent-anmeldunr, P 15 45 706-4) Verbindungen- der' allgemeinen Formel in-der R 1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogehatome, Nitro- oder gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl- und/oder Acyl- oder Sulfonylgruppen substituierte Aminogruppen. oder für Akoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyreste oder niedere Alkylreste stehen, R 3 und R4 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte niedere Alkyl- oder kralkylreste stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Rest bedeuten und n für die Zahlen 1 und 2 steht* und im 2. Zusatzpatent....(Patentanmeldung P 15 45 707.5) Verbindungen der allgemeinen Formel in der R 1 und'R2 gleich oder verschieden sind und fÜr Wasserstoffg Halogenatome, Nitro- oder gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl- und/oder Acyl- oder Sulfonylgruppen substituierte Aminogruppen oder für Alkoxy-, Aryloxya- oder Aralkoxyreste oder niedere Alkylreste steheng R 3 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil bedeutet und R, und R 5 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls aubstituierte niedere Alkyl-, Aryl- oder kralkylreste stehen oder -zusammen mit dem,Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls noch andere Heteroatome enthaltenden und gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Rest bedeuten, und m sowie n gleich oder verschieden sind und für die Zahlan 0, 1 oder 2 stehen, wobei die Summe von m und n d#Ek g4##enj 1 ja 4 oder 3 sein kann, beschriebenw Diese in den älteren Patenten genannten Verbindungen sind u. a. gegenüber Tumoren wirksam.
Bei w ' eiterer Bearbeitungder Aufgabe, die den genannten älteren Patenten zu Grunde liegt, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel ebenfalls gegenÜber Tumoren wirksam sind und andere wertvolle Eigenschaften aufweisen.
n der allgemeinen Formel'I bedeuten R, einen gegebenenfalls substituierten und/oder mit weiteren Ringsystemen verbundenen, über das Stickstoffatom einer -CO-N-00- oder -CO-N-SO 2 -Gruppe mit dem Diearbonsäureimidring verknpUften 5- oder 6-gliedrigen heteroeyclischen.Rest oder eine mit dem Dicarbonsäureimidring über das Stickstoffatom verknpüfte N-Alkyl-, N-Aralkyl- oder N-Aryl-carbon-oder -sulfonamicb -Gruppe, R2 und R 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe, welche Wasserstoffatome und niedere Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylreste umfaßt, m und n gleiche ode-- verschiedene Zahlen und zwar 0, 1 oder 2 , wobei die Summe von m und n 1, 21 oder 3 beträgt" Y eine.einfache Bindung-oder die Gruppe -N-R6, worin

R, einen gegebenenfal7-3 substi liiie-r'ti"en niederen Alkyl-,

Arjr.1- , Aralkylrest -,--der hete-,- Rest bedeutet,

R4 und R, gleiche oder verschiedene Substituenten und zwar gegebenenfalls substituierte niedere Alkyl-, Aralkyl-Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroalkylreste oder heteroeyclische -Reste oder, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls als weiteres Heteroatom noch ein-Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest.
R, kann beispielsweise für einen gegebenenfalls substituierten, in der oben angegebenen Weise an den Dicarbonsäureimidring gebundenen Hydantoin-, Thiazolidin-2,4-dion-, 1,3-Thiazin-2,4-dion, 2,4-Dioxopyrimidinrest oder ähnliche heterocyclische Reste stehen. Vorzugsweise steht Ri -.wenn diese Gruppe einen heterocyclischen Rest bedeutet - für ein mit dem Dicarbonsäureimidring über das N-Atom verbundenes, gegebenenfalls substituiertes aliphatisches, cycbaliphatisches, heterocyclisches oder ein mehrkerniges aromatisches Dikarbonsäure- oder Carbonsäuresulfosäureimid oder für den Rest des Imides einer Dicarbonsäure, deren erste Garboxylgruppe an ein ein- oder mehrkerniges cycloaliphatisches, aromatisches oder -heterocyclisches Ringsystem und deren zweite Carboxylgruppe an einen aliphatischen, zur ersten Carboxygruppe in Nachbarstellung ständigen Rest gebunden ist. Weiterhin kommen auch Reste von Imiden einkerniger aromatischer o-Garboxy-Sulfoaäuren in Betracht. Imidreste, die fÜr R 1 stehen kÖnnen, leiten sich beispielsweise von der Bernsteinsäure, Cyclopentan- oder Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure, Fluoren-9,9-diessigsäure, Naphthalin-1,2-, -2,3- oder -1,8-diearbonsäure, Pyridin-2,3- oder -3,4-diearbönsäure, Imi-dazol- oder Thiazol-4,5-dicarbonsäure, Benzimidazol-4"1:- oder 5,6-diearbonsäure, Chinolin-2,3-, -3,4-, -5,6-, -6,7- oder -7,8-dicarbonsäure, Chinoxalin-2,3-dicarbonsäure, ThJcphen- oder Furan-2,3- oder -314-dicarbonsäure, Benzo-dioxan-2,3-dicarbonsäure, 316-dithia-3,4.5,6-tetrahydro-phthalsäure, 316-Dithia-396-dihydro-phthalsäure, 3,5-Dithia-cyclopentan-1,2-diearbonsäure, o-Benzoe-sulfosäure, Homophthalsäure, 2- oder 4-Garboxymethylnicotinsäure und von Substitutionsprodukten sowie von Hydrierungs- oder Dehydrierungsderivaten der vorstehend genannten, aromatische oder heterocyclisehe Ringe enthaltenden Säuren ab. Weitere geeignete Imidreste ergeben sich aus den Angaben der unten folgenden AusfÜhrungsbeispiele.
' und/oder R können beispielsweise durch Alkyl- und/ '4 5 oder Arylreste, gegeben-nfalls verätherte und/oder veresterte Oxy- oder Mereaptogruppen, tortiäre Aminogruppen, Garboxy..- oder Garbalkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein. Bedeuten.R4 und/oder R 5 heterocycli-# sehe Reste, so können diese beispielsweise für N-Alkylpiperidyl-4-Reste stehen. Bilden R4 und R 5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, so-können sie beispielsweise für die Pyrrolidino-, Piperidino, Morpholino-, Thiomorpholino- oder für eine in 4-Stellung substituierte Piperazinogruppe stehen, beispielsweise für die 4-Methyl-, 4-Benzyl-, 4-(ß-Oxy-äthyl)-, 4-Ace tylpiperazinogruppe oder für ähnliche heterocyclische Gruppen. Die Verbindungen der.Formei I enthalten, zumindest wenn m und n ungleich sind, wenigstens ein asymmetrisch aubstituier* tes Kohlenstoffatom und können dementsprechend in isomeren Formen auftreten. Zum Gegenstand der Erfindung gehört sowohl die Herstellung von razemischen Verbindungen der Formel I bzw. deren Isomerengemischen als auch die Herstellung der reinen Isomeren der Verbindungen der Formel I.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Deriv.ate von cyclischen Imiden haben eine Anzahl äußerst wertvoller pharmazeutisch verwertbarer Wirkungen, Insbesondere haben sie ausgeprägte Wirkungen gegenüber Tumoren, wie.beispielsweine mit folgender Versucheanordnung,gezeigt werden konnte: Gibt.man weiblichen Sprague-Dawley (SD)-Ratten im Alter von 50 - 65 Tagen und im Gewicht von durchschnittlich 160 g eine einmalige Dosis von 20 ms 7,12-Dimethylbenzanthracen in 1 ml SesamÖl mit der Schlundsonde, so entwickeln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Größe man durch Messung feststel len kann. Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebene Art Kammatumoren induziert wurden, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgröße im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren. Be zeichnet man das Proäkt-aus dem größten und dem kleinsten Durchmesser des percutan tastbaren Tumors als Tumorfläche in mm 2 9 sö steigt z.B. bei einem Ausgangswert-von#216,6 mm 2 Tumorfläche als Mittel von 10 Tieren die Tumorfläche bei unbehandelten Tieren in 4 Wochen auf einen Wert von 769 mm 2 an und die TumGranzahl wächst von 1,9 auf 4,6 ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren. (Diese und weitere Werte aus der Beobachtung unbehandelter Kontrollgruppen sind an den ersten sechs Stellen in der folgenden Tabelle aufgeführt). Wurde den Tieren fÜr die Dauer von 4 Wochen ein Futter verabreicht, welches Verbindungen der Formel I in der aus der folgenden Tabelle sich ergebenden Menge enthält, so wurden die sich ebenfalls au - a der Tabelle ergebenden.Resultate erzielt. (Die Angaben der Tabelle stellen jeweils Mittelwerte für Gruppen von 10 Tieren dar. Die Präfsubstanzen wurden als Razemate verwendet).-

Verbindung Menge im Ausgangstumor Tumorfläche Tumorzahl

Futter % Fläche Zahl nach 4 Wo. nach 4 Wo-

(mm 2) (mm 2 ) chen

- 21696 199 769 496

- 311 271 996,5 590

- 43792 21,4 128276 493

- 395 3,1 128894 6,>3

- 216. 198 992 397

- 606 3.x0 16o8 ?q1

a) 1554 30491 212 77,7 196

b) 1753 480 390 149.)o le8

c) 1.)54 607 3,3 24990 le8

d) 1953 608 -312 179,5 1,3

e) 1148 611 3.)0 9294 ig?

a) = 1-Morpholinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetra-

hydro)-phthalimido-piperidindion-2,6.

b) = 1-Piperidinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetra-

hyd-i#o)-phthalimido-piperidindion-2,6.

c) = 1-Morpholinomethyl-4-(3,6'-dithia-3',41,5',6'-tetra-

hydro)-phthalimido-piperidindion-2,6.

d) = 1-Piperidinomethyl-4-(3',61-dithia-3',4',5',61-tetra-

hydro)-phthalimido-piperidindion-2.6.

e) = 1-Pyrrolidinomet4y1-4-(3',61-dithia-3',4',5',61-tetra-

hydro)-phthalimido-piperidindion-2,6.

Weiterhin sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Lage, einen günstigen Einfluß auf das Anwachsen von Transplantaten, d.he von lebendem Gewebe, das von einem Organismus auf einen anderen:Übertragen wurde, auszuüben. Zur Pre fung dieser Wirkung wurden bei Sprague-Dawley-Ratten Transplantationen der Haut --af Tiere der gleichen Spezies durchgeführt und beobachtet, ob bzw. wann die Transplantate nach der Verpflanzung abgestoßen werden. 6 Tage nach der Transplantation waren bei den unbehandelten Tieren 22% der übertra genen Hautstücke noch nicht abgestoßen. Zum @eichen Zeitpunkt waren bei Tieren, denen vom 5. Tag vor der Transplantation an ein Futter, das 1,53 % 1-Piperidinomethyl-3-(3',61-dithia-3'94f,5',61-tetrahydro)-phthalimido-p-iperidindion-2,6 (Razemat) enthielt, angeboten wurde, noch 83 % der übertragenen HautstÜcke nicht abgestoßen. - Diese immunosuppressive Wirkung kann auch eine Erklärung dafür geben, daß durch Verbindungen der allgemeinen Formel I Lepra-Erkrankungen, Strahlenschäden und Autoimmunkrankheiten günstig-beeinflußt werden können.

Durch Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich unter anderem das Endokrinium (Endokrinopathien) beeinflussen.
Bei vielen der Verbindungen der allgemeinen Formel I konnte weiterhin eine starke sedierende Wirkung festgestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere solche; in denen Ri fÜrcbn o-Sulfobenzoesäureimido-Rest steht, m die Zahl. 0 und n die Zahl 2 bedeutet, vermögen außerdem den Blutdruck wesentlich und langanhaltend zu beeinflussen.
Die neuen wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man ein cyclisches'Imid der allgemeinen Formel worin Ri bis R" m und n die vorglenannte Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 7,in RII, R,jund, Y die vorgenannte Bedeutung haben wo,r oder mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Anwesenheitvon Formaldehyd umsetzt. Der Formaldehyd wird vorzugsweise in Form von wässrigen oder alkoholischen Lösungen verwendet. Anstelle von Formaldehyd kann man auch Verbindungen verwenden, die Formaldehycl unter den Reaktionsbedingungen zu bilden vermögen. Solche Verbindungen sind beispielsweise Paraformaldehyd oder Chlormethylmethyläther.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von LÖsungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise werden organische Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, kethylenglycolmonoaethyläther oder Dioxan oder Gemische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z.B. zwi.#chen 500 und 80 0 , durchgeführt, sie kann jedoch auch bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Man kann stÖchiometrische Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III sowie Formaldehyd verwenden, man#kann jedoch auch eine oder zwei der drei Komponenten im Überschuß einsetzen. Die Isolierung der entstandenen Verbindungen der allgemeinen .Formel I kann erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch-mit einem flüssigen Mittel, in dem die Verfahrensprodukte nicht

oder nur wenig löslich sind, versetzt. Beispielsweise kann je

zur Isolierung der Verfahrensprodukte aus einem Alkohol-Wassergemisch Alkohol zufügen, sofern die betreffe nden Procbkte in Alkohol schwer löslich sind. Man kann, gegebenenfalls ,nach Einengen des Reaktionägemisches, die Reaktionsprodukte durch Kühlen auskristallisieren lassen oder das verwendete Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durch Destillation entfernen und den Rückstand aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen umkristallisieren. GewünscUBnfalls kann man sofern die Verbindung der allgemeinen Formel III nicht als Salz verwendet wurde, die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Salze überführen. Die Verbindungen der allgemeinen-Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

R

12

(CH)m - Co 'l#

R OH N OH 2 - Z IV

(OH) - Co

n

3

worin R 1 bis R 3e m und n die vorgenannte Bedeutung haben und Z für eine Oxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Oxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert. Die Kondensation kann in Gegenwart eines organischen- Lösungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung der bei der Reaktion entstehenden Verbindung H - Z7 oder in Gegenwart eines zur Bindung der Verbindung H - Z ge4 neten Stoffes.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kÖnnen auch erhalten%erden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R 49 R 57 1 und Z die vorgenannte Bedeutung haben zur Reaktion bringt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines organischen LÖsungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung der bei der Reaktion entstehenden Verbindung H - Z, oder in Gegenwart eines zur Bindung der Verbindung H - Z geeigneten Stoffe&. Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Verbindungen der Formel fkönnen gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt werden. Für die therapeutische Anwendung der Verbindungen ist aber deren Überführung in Salze nicht erforderlich.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form kann man, wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien verfahren oder die zunächst in razemischer Form erhaltenen Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise trennen.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IV und V kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind durchweg uhkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurde nicht auf optimale Ausbeuten hingearbeitet.

Beispiel 1 100 g 3-(3',6'-Dithia-3',41,51,61-tetrahydro)-phthalimidopiperidindion-2,6 werden in 2 000 ml Dioxan aufgeschlämmt und auf 100 0 C erwärmt. 'Unte'r starkem Rühren gibt man tropfen-1 weise 300 ml einer 40 967igen wässrigen Formaldehydiösung hinzu und versetzt anschließend mit 100 ml Morpholin. Diegegebenenfalls nach Filtration - klare Lösung,wird unter gleichzeitiger Zugabe von Athylenglykolmonoäthyläther im Vakuum eingeengt. Dabei fällt das 1-Morpholinomethyl-3-(3'.61-dithia-3',4',51,6'-tetrahydro)-ph-thalimido-piperidindion-2,6 in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 201 -2030C aus. Ausbeute 100 g, das sind 75 % der Theorie. Beispiel 2 298 g 3-(3',6'-Dithiar3',4',5,6'-tetrahydro)-plithalimido-D:#peridindion-2,6 und 30 g Paraformaldehyd werden in 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt unA a-..11 RÜckf.i#G-te.mperatur erwärmt. Man lUßt 8592 g Pipf.ridin zutropfen un#-, erhitzt kurze Zeil- bis 't

vollständige LÖsung eingetreten ist. Beim Abkühlen erhält man

das 1-PiperidinomethY1-3-(3'961-dithia-3'941,5',61-tetrahydro)

phthalimido-piperidindion-2,6 in Form gelber Kristalle vom

Schmelzpunkt 207 - 2080 C. Ausbeute 356 das sind 90*% der

Theorie.

Beispiel 3

Man verfährt wie in Beispiel 2 und erhält aus 298 9 3-(3',61-

Dithia-3'-,41,5',61-tetrahydro)-ph-h alimido-piperidindion-2,6,

30 g Paraförmaldehyd und 71,12 g Pyrrolidin das 1-Pyrrolidino.

methyl-3-(3',61-clithia-3',41,51,61-tetrahydro)-phthalimido-

piperidindion-2,6 in Form gelber-Kristalle vom Schmelzpunkt

1900C. Ausbeute 324 gl das sind 85 % der Theorie.

Das in den vorstehenden Beispielen 1 3 als Ausgangsmaterial

eingesetzte 3-(3',61-Dithia-3',41,5',6'-tetrahydro)-phthalimi.

#do-piperidindion-2,6 wurde wie folgt. erhalten:

6 9 3,6--Dithia-3,4,5,6-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden

mit 4,7 g Glutaminsäure in 100 ml Pyridin 6 Stunden zum Rück-

fluß erhitzt. Die gegebenenfalls nach Filtration klare LÖsung

wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit

100 ml Essigsäureanh#drid 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt.

Beim Abkühlen, evtl. nach geringem Einengen, erhält man das.

a-(3,6-Dithia-3,4,5,6-tetrahydro)-phthalyl-glutaminsäure-

anh7drid vom Schmelzpunkt 243 24600 in einer Ausbeute von

93 % der Theorie.

15 S der vorstehenden Verbindung werden mit 195 g Harnstoff

vermischt und unter Rühren 15 Minuten auf 250 0 erhitzt. Man

läßt abkühlen -und erhält nach Unkristallination aus

Aethylenglykolmonoäthyläth-er das bei 266 -,268 0 G schmelzende

3-(31.61-Dithia-3',41,5',61-tetrahydro)-phthalimido-piperi-

dindion-2,6 in Form hellgelber bis orangefarbener Nadel,# in

einer Ausbeute von 70 % der Theorie.

Beispiel 4

50 g 4-(3'161-Dithia-3',41,5',61-tetrahydro)-phthalimido-pipe

ridindion-2,16-werden mit 300 ml Äthylenglykolmonoäthyläther-

zum Rückfluß erhitzt. Unter Rühren läßt man 80 g.N-Methylol-

morpholin zutropfen. Aus der gegebenenfalls nach Filtration

klaren Lösung erhält man beim Abkühlen das 1-Morpholinomethyl

4-(31,61-dithia-3',41,5',61-tetrahydro)-phthalimido-piperidin

dion-;-2,6 in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt,192 - 1.931

G unter Zersetzung in einer Ausbeute von 75 % der Theorie.

Beispiel 5

Man verfährt wie in Beispiel 4 und erhält aus 50 g 4-(3',6'-

Dithia-3',4',5'.,6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion#-2,6

und 80 g N-Methylolpiperidin'-das 1-Piperidinomethyl-4--(31.61-

dithia-3',4',5',6.'-tetrahydro)-#hthalimido-piperidindion-2,6

in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 161 1620C unter

Zersetzung. Ausbeute 80 % der Theorie.

Beispiel 6

50 g-4-(3',61-Dithia-3',4j,5',6'-tetrahydro)-ph-thallmido-

piperidindion-2,6 werden.in 500 mIabsolutem, Dioxan aufge-

schlämmt und auf 50 o' erwärmt', Unter Rühren läßt man 80 g

N-Methylolpyrrolidin, gelöst in 200 ml Dioxan, zutropfen. Au#

der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung kristalli-

siert beim Stehen das 1-Pyrrolidinomethyl-4-(3',61-dithia-

31 41,5',61-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 in Po=

0

gelb.er Kristalle vom Schmelzpunkt 153 unter Zersetzung.

Das in den Beispielen 4 6 als Ausgangsmaterial eingesetzte

4-(31.61-Dithia-31,4f-,51-,61-tetrahydro)-phthalimido-

piperidindion-2,6 würde wie folgt erhalten4-.

75 g B-Aminoglutarsäure und 95 9 316-Dithia-3,4,5,6-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden mit 750 ml Pyridin 7 Stunden zum RÜckfluß erhitzt. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand-wird mit 500 ml Essigsäurea#nhydrid-versetzt und 10 Minuten zum-Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das ß-(3-,6-Dithia---3,4,5,6-tetrahydro)-phthalyl-glutaminsäureanhydrid in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 230 0 C unter Zersetzung.

90 g der vorstehenden Verbindungen werden mit 700 ml Dioxan auf RÜckflußtemperatur erhitzt, Unter starkem Rühren leitet man solange einen trockenen Ammoniakstrom ein', bis eine filtrierte Lösung mit Ammoniakgas keinen Niederschlag mehr ergibt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Wasser. Nach Zusatz von 18 %iger Salzsäure erhält man das ß-(3,6-Dithia-3,4,5,6-tetrahydro)-phthalyl-glutamin vom Schmelz punkt - 141 - 14400.
100 g der vorstehenden Verbindung werden in einem Gemisch von 600 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Thionylchlorid bis zur klaren Lösung erhitzt. Man erwärmt eine Stunde nach und erhält so das 4-(3-'-,61-dithia-3',41,5',61-tetrahydro)-phthal-0 imido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 266 - 274 C unter Zersetzung.
Beispiel 7 50 9 3-(o-Sulgobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 werd:en in 500 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt und bis zur RÜckfl'U.2-temperatur erhitzt. Unter Rühren läßt man 100 ml N-Methylolmorpholin, gelöst in 200 ml absolutem Dioxan, zutropfen' ' ' Nach Ab- kühlen und Zusatz von Äther erhält man aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung das 1-Morpholinomet#y1-3-(o-sulfo. benzoesäure)-imido-piperidindion-216 in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 210 0 in einer Ausbeute von 84 % der Theorie*.- Beispiel 8 Man verfährt wie in Beispiel 7 und erhält aus 50 3-(0-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 und 100 ml N-Methylolpiperidin das 1-Piperidinomethyl-3-(o-sulfobenzoesäure)-imidopiperidindion-2,'6 in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 165 - 1670C. Ausbeute 71 % der Theorie.
Beispiel 9 Man verfährt wie in Beispiel 7 und erhält aus 5 9 3-(0-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 und 10 ml N-Methylg,#-pyrrolidin das I-:Pyrrdlidinomethyl-3-(o-sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 153 - 154()C. Ausbeute 64 % der Theorie.
Das in den Beispielen 7 bis 9 als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 wurde wir folgt erhalten: 41 g Saccharin-Natrium und 53,4 g a-Brom-glutarsäurediäthylester werden'in 200 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und 20 Minuten auf 1300C erhitzt. Man läßt abkühlen. Durch Verdünnen mit 600 ml Eiswasser erhält man cx-(o-Sulfobenzoesäure)-imidoglutarsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 62 - 640C in einer Ausbeute von 84-% der Theorie.
62 g der vorstehenden Verbindung werden mit 300 ml konzentrierter-Salzsäure 1,5 Stunden auf 8000 erwärmt. Man läßt abkühlen und erhält die cc-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäu":ce von Schmelzpunkt 216 - 2210C in einer Ausbeute von 56 % der Theorie 11 g der vorstehenden Verbindung werden in einer Mischung von 40 ml Essigsäure-anhydrid und 4,2 g Thionylchlorid 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Bei Abkühlen erhält man das ot-(o-Sulfobenzoesäure)-imidoglutarsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 266 - 27200 in einer Ausbeute von 80 % der Theorie. 10 g der vorstehenden Verbindung werden in 100 ml absolutem Dioxan gelöst.. Unter starkem Rühren,-später unter Erwarmung 0 auf 80 M. 90. C, leitet man solange einen trockenen Amüioniakstrom ein, bis eine filtrierte Lösung mit A:mmoniäkgas keinen Niederschlag mehr gibt. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst. Nach Zusatz von konzentrierter Salzsäure erhält man das .U-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-g,lutai-säureamid vom Schmelzpunkt 221 - 22300 in einer Ausbeute von 72 % der Theorie.-187 g der vorstehenden Verbindung werden in einer Mischung von 614 ml Essigsäureanhydrid und 73,5 ml Thionylchlorid 1,5 Stunden- auf 1009C erwärmt. Beim--Abkühlen erhält man das 3'(o-Su-lfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 vom Öchmelzpunkt 266 0 C unter Zersetzung. Ausbeute 47'% der Theorie. Beispiel 10 5 9 3-Succinimido-piperidindion-2,6 werden in 30 ml Äthylenglykolmon,oäthyläther aufgeschlämmt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Unter starkem RÜhren gibt man tropfenweise 15 ml einer 30 %igen wässrigen Formaldehydlösung hinzu undanschließend 6 ml Morpholin. Aus der - gegebenenfalls nach-Filtration - klaren Lösung erhält man nach-Zugabe von Äther 6 g 1-Morpholinomethyl-3-succinimido-piperidindion-2,6.

Der Schmelzpunkt dieser Verbindung beträgt nach Umkristallisation aus.Dioxan/Ät-her 185 188 0 C unter-Zersetzung. Beispiel 11 100 9 3-(Endc5-cis-31,61,-endocyclopropylen-,- -tetrahydro)-phthalimido-biperidindion-2,6 werden in 500 ml Dioxan auf-0 geschlämmt und auf 100 C - erwärmt. Unter st-arkem Rühren gibt man trolfenweise 100 ml trockenes N-Methylolmorpholin hinzu. Die - gegebenenfallo nach Füt.ration - klare Lösung wird, im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Äther erhält man das 1-Morpholinomethyl-3-(endo-eis-31,61-endocyclo-propylen- tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 149 - 15000 in einer Ausbeute von 75 % der Theorie.

Das vorstehend als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-(Endo-

cis-31,61-endocyclopropylen- -tetrahydro)-phthalimido-

piperidindion-2,6 wurde wie folgt erhalten:

190 g Endo-dis-3,6-endocyclopropylen-, -tetrahydrophthal-

säureanhydrid werden mit 147 g Glutaminsäure in -2 000 ml

trockenem Pyridin bis zur klaren Lösung erhitzt. Nach Ab-

destillation des Lösungsmittels wird der Rückstand mit

2 000 ml Essigsäureanhydrid kurz zum Sieden erwärmt. Beim

Abkühlen, evtl. nach geringem Einengen, erhält man das

a-(Endo-cis-3,6-endocyclopropylen- -tetrahydro)-phthalyl-

glutaminsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 227 0 0 in-einer Aus-

beute von 95 % der Theorie. 301 g der vorstehenden Verbindung

werden mit-30,1 g Harnstoff vermischt und unter RÜhren 15

Minuten auf 250 0 0 erhitzt. Man läßt abkühlen und erhält

nach Umkristallisation aus Äthylenglykolmonoäthyläther das

bei 2850C schmelzende 3-(Endo-eis-31,61-endocyclopropylen-

-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 in einer

Ausbeute von 90 % der Theorie.

Beispiel 12

386 s 3-(3',41-(gtt,1011-Dihydroanthrylen-911,1011»-succin-

imido-piperidindion-2,6 und 30 g Paraformaldehyd werden in

1000 ml Dioxan aufgeschlä ' mmt-und auf Rückflußtemperatur

erwärmt. Man läßt 87 S Morpholin langsam zutropfen und er-

hitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Beim Abkühlen

erhält man das 1-Morpholinomethyl-3-(3',41-(911,10#l-Dihydro-

antlirylen-911,10''-»-succinimido-piperidindion-2,6 in Form

weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 89 - 91 0 0 unter Zersetzung.

Ausbeute 479 S, das sind 98 % der Theorie.

Das vorstehend als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-(3',41-

(991,1011-Dihydroanthrylen-911,101"»-succinimi#do-piperidin-

dion-2,6 wurde wie folgt erhalten:

276 g-a,al-(9110-Dihydroanthrylen-(9,10»-bernsteinsäure-

anhydrid, und 147 g Glutaminsäure werden in 2 000 ml y-Picolin

6 Stunden lang unter RÜhr en auf Rückflußtempefatur erhitzt.

Nach Abtrennen der nicht umgesetzten Glutaminsäure wird das

Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Nach Kochen des RÜck-

standes in 6-000 ml Essigsäureanhydrid erhält man durch Kühlen

das a-(3,4-(911,1011-Dihydroanthrylen-911,1011»-succinyl-

glutaminsäureanhydrid in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt

283 - 28400 in einer Ausbeute von 300 g, das sind 75 % der

Theorie.

38 g der vorstehenden Verbindung werden mit 3 g Harnstoff

vermischt und unter RÜhren 15 Minuten auf 250 0 G erhitzt. Man

läßt abkühlen lind erhält nach Umkristallisation aus Äthylen-

glykolmonoäthyläther das bei 279 0 - 28100 schmelzende 3-(3',4'-

(918,1011-Dihydroanthrylen-c)11,1011»-succinimido-piperidiüion

2,6 in einer Ausbeute von 40 % der Theorie-,

Beispiel 13

5 9 3-Naphthal-(11,81)-imido-piperidindion-2-,6 werden mit

50 ml Dioxan aufgeschlämmt. Unter Erwärmen läßt man 8 g N-Meth-j

lolmorpholin, gelöst in 20 ml Dioxan, zutropfen. Aus der

gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung erhält man bei

Abkühlen nach Zusatz von Äther.das 1-Morpholinomethyl-3-naphthl,

(11,81)-imido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt-226-2280C.

Beispiel 14

Man verfährt wie in Beispiel 13 und erhält aus 5 9 3-Naphthal-

(11,81)-imido-piperidindion-2,6 und 10 g N-Methylol-piperidin

das 1-Piperidinomethyl-3-naphthal-(11,81)-imido-piperidindion

0

-2,6 vom Schmelzpunkt 212 214 0.

Beispiel 15

Man verfährt wie in Beispiel 13 und. erhält aus 5 9 3-Naphthal-

(11,8-1)-imido-piperidindion-g6 und 10 g N-Methylol-pyrrolidin

das.1,-Pyr-r-olidinomethy#1-3-naphthal-(11."81)-imido-pipQridindion-

2,-6 vom Schmelzpunkt -160 --16500.-

Das,in den Beispie.len 13 15 als Ausgangsmaterial einge-

setzte 3-Naphthal-(1',8-#)-imido-piperidindion-2,6 vom Schmelz-

punkt 345 - 3500C erhält män analog der Herstellung der in den

anderen Beispielen beschriebenen Ausgangsmaterialien aus dem

Anhydrid der Naphthalindicarbonsäure-1,8 und Glutaminsäure.

Beispiel 16

!5 9 3-.Diäthylacetamido-piperidindion-216 vom Schmelzpunkt

192 --1940C werden in 50 ml Dioxan gelöst. Unter. leichtem Er-

wärmen.läßt man 10 g N-Methylolmorpholin, gelöst in 20 ml

Dioxan, zutropfen, man läßt 1 Stunde nachreagieren und ent-

fernt das LÖsungsmittel durch'Destillation im Vakuum. Der Rück-

stand wird in Toluol gelöst und ergibt nach Zusatz von Petrol-

äther das bei 124 - 127 0 C 'schmelzende 1-Morpholinomethyl-3-

diäthyl-acetamido-piperidindion-2,6 in einer-Ausbe ute von 8011o

der Theorie.

Beispiel 17 -Man verfährt wie in Beispiel 16 und erhält aus 3-Diäthylacetami do-piperidindion-2,6 und N-Methylolpiperidin das nach Umkri-0 stallisation aus Ligroin bei 80 bis 84 C schmelzende 1-Piperidino-methyl-7,;-diäthylacetamido-piperidindio.n-2,6 in einer Ausbeute von 71 % der Theorie.

-Beispiel 18

g 3-Benzamido-piperidindion-216.vom Schmelzpunkt 219 - 2210 C

werden in 50 ml Dioxan gelözt. Unter leichtem Erwärmen läßt

man 10 g N-Iietl-i-yl.olmorpholin, gelöst in 20 ml Dioxan,

zutropfen. Man läßt eine Stunde nachreagieren und entfernt

das Lösungs-mittel durch Destillation im Vakuum. De'r Rück-

-,tand wIrd -in Dioxan--gelÖsti, Nach-Zusatz von Äther erhält

man das bei. 174 - 17500 F--,chmel-z(--nde 1-Morptiolinomethyl-3-

benzami.do-f.)i.I)c-.,.#l(3-i.ndi,on-2,6. - -

.Beispiel 19

Man verfährt wie in eeispiel-18 und erhält aus 3-Benzamido-

piperidindion-2,6 und N-Methylolpiperidin das bei 168 - 1710 C

schmelzende 1-Piperidinomethyl-3-benzamido-piperidindion-2,6.

Beispiel 20

5 9 3-(NI-Acetyl)-ureido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpu nkt-

232 - 233 0 0 werden in 50 ml Dioxan gelöst. Man erwärmt auf

Rückflußtemperatur und läßt 10 g N-Methylolmorpholin, gelöst

in 20 ml Dioxan, zutropfen. Nach einer Stunde wird das LÖ-

sungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der RÜckstand, wird in

Dioxan gelöst. Nach Zusatz von-Äther erhält man das bei

167 - 16800 schmelzende 1-Morpholinomethyl-3-(N'-acetyl)-

-ureido-piperidindion-2,6.

Beispiel 21

26,2 9 3- -Tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 und

3 g Paraformaldehyd werden mit 100 ml Dioxan aufgeschlämmt

und auf RÜckflußtlemperatur erwärmt. Unter RÜhren läßt man

817 g Morpholin zutropfen und erhitzt noch einige Minuten.

Die gegebenen-falls nach Filtration klare Lösung wird mit

100 ml Petroläther versetzt. Beim Stehen erhält man das

1-Morpholinomethyl-3-# -tetrahydro)-phthalimido-piperidindion.

2,6 vom Schmelzpunkt 77 - 81 0 0.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-( '-Tetrahydro)-phthal-

imido-piperidindion-2ß vom Schmelzpunkt 191 - 193 0 0 wurde

analog den vorstehenden Beispielen-aus -Tetrahydro-phthal-

s#lureanhydr-id und Glutaminsäure erhalten.

Beispiel 22

6 9 3-(3',61-Dithia-3',4',5',6'-te trahydro)-phthalimido-piperi-

dindion-2,6 werden mit 50 ml Chloroform versetzt. Man läßt

5,9 g 4--(N- .,Meth-.yl-N-hydroxymethyl)-am.ino-morpholin -zutropf en

und-erwärmt 30 Minuten auf 1000 0. Die gegebenenfalls nach Fil-

tration klare Lösung wird mit Natriumsulfat behandelt und

mit 50 ml Äther versetzt. Das 1-(N-Met4yl-N-morpholino)-amino-

metilyl-3-(31,61-dithia-3',41,5',61-tetrahydro)-phthalimido-pi-

peridindion-2,6 kristallisiert in Form Selber Kristalle vom

Schmelzpunkt 195 - 2000C unter Zersetzung. Ausbeute 81 % der

Theorie.

Beispiel 23

Man verfährt wie in Beispiel 22 und erhält mit 1-Methyl-l-hy-

droxymethyl-2,2-pentamethylen-hydrazin das 1-(N-Methyl-N-

piperidino)-aminomethyl-3-(3',61-dithia-31,41,5',61-tetrah-ydro)

phthalimido-piperidind#ion-2,6 in Form gelber Kristalle vom

0

Schmelzpunkt 173 - 177 unter Zersetzung. Ausbeute 84 % der

Theorie.

Beispiel 24

Man verfährt wie in Beispiel,22 und erhält mit 1,1,2-Trime-

thyl-2-hydroxymethyl-hydrazin das 1-(N-Methyl-N-dimethylamino)-

aminomethyl-3-(31,61-dithia-31,41,5',61-tetra#ydro)-phthal-

imido-piperidindion-2,6 in Form gelber Kristalle vom Schmelz-

punkt 150 - 1590 unter Zersetzung. Ausbeute 64 % der Theorie.

Beis-Piel 25

Man verfährt wie in Beispiel 22 und erhält mit 1-Methyl-4-

(N-methyl-N-hydroxymethyl)-amino-piperazin das 1-(N-Methyl-N-

(1-metJiyl)-piperazino)-amiilomethyl-3-(31,61-dithia-3'141,5',6'-

tetrahydro)-phthalimidd-piperidindion-2,6 in Form gelber

Kristalle vom Schmelzpunkt 145 - 156 0 unter Zersetzung.

Ausbeute 63 % der Theorie.

Bei221el 26

11t3 g 4..(3#,61-Dithia-3l,41,5#,6f-tetrahydro)-phthalimido-

piper idindion-216 werden in 100 ml absolutem Toluol suspendiert

und unter Rühren mit 5,6 g 4-(N-Mothyl-N-hydroxyme'Uhyl)-

amino-morpholin versetzt. Anschließend wird 30 Minuten auf

0

100 erwärmt. Die gegebenenfalls nach Filtration klare LÖsuiig-

wird mit Natriumsulfat geklärt und mit 200 ml absolutem Äther-'-

versetzt. Nach Zugabe von 50 ml Petroläther erhält man das

1-(N-methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3-(3 ',6'-dithia-w3',4';5'.

6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidin.dion-2,6 in Form gelber

-Kristalle vom Schmelzpunkt 155 - 16' 0 unter Zersetzung nach-

Umkristallisation aus Toluol/Äther. Ausbeute 75 % der Theorie.

Beispiel 27

1113 g 4-(31,61-Dithia-3',41,5',6'-tetrah-ydro)-phthalimido-

piperidindion-2,6 werden mit 100 ml absolutem Toluol aufge-

schlämmt, mit 5,6 g N-(N-Meth-,1-N-hydroxymethylamino)-morphol-b

versetzt und 30 RÜhren auf 100 0 C erwärmt.

Nach Filtration von etwa ungelöstem Ausgangspiperidindion wird

die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, fi-ltriert und unter

Kühlung mit 200 ml absolutem Äther versetzt. Nach Zusatz von

Petroläther erhält man das 1-(N-Methyl-N-morpholino)-aminome-

-bliyl-4-(3'161-di-bhia-#t 14' 5f 6'-tetrahydro)-phthalimido-

piperidindion-2,6 in Form gelber Kristalle vom Jchmelzpunkt

155 - 1630 0 unter Zersetzung.

Beispiel 28

3 g 4--(3 ',61-Dithia-3',4',5',61-tetrahydro)-phthalimido-piDeri-

dindion-2,6 werden mit 1,7 9 35 %iger wässriger Formaldeh-,ydlö-

sung und 2, g z#-Methylamino-niorpholin versetzt, gut vermi.scht

und kurz auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsge-

misch wird mit heißem Toluol extrahiert. Aus der ToluollÖsung

erhält man analog Beispiel: 27 das 1-(N-Meth-,yl-N-morpholino)---"

aminomethyl-z#-(3',61-di-bhia-3',41,5',61-tetrahydro)-phtlialimi-

do-piperidindiQn-2,6 in einer Ausbeute von 88 % der Theoriel

#identL.1-.ch mit dem nach Beispiel 27 erhaltenen Produkt.

Beispiel 29

Geo 9 lk-(3 1 6t-Dithia-3',41,5',61-tetrahydro)-phthal-.Lmido-p.i-

peridindion--#1,C3 werden mit 7,0 g 4--(N-n-Propyl-ii-hydro,%-.3rme-thyl-

-aiilino)-morpholin und 1100 m1 Toluol versetzt und 30 Minuten auf

Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Filtration von etwa unge-

lÖstem A:#usgangsprodukt wird die Lösung-mit Natriumsulfat

getrocknet, filtriert und mit 100 ml Diisopropyläther ver-

setzt. Beim Abkühlen erhält man das 1-(N-n-Propyl-N-morpholino:

aminom'ethyl-4-(3',6'-dithia-3-',4',5',61-tetra.h-ydro)-phthal-

imido-piperidindion-2,6 in einer Ausbeute von 74 % der Theorie.

Schmelzpunkt 172 - 176 0 C.

Beispiel_30

610 g 4-(3',61-Dithia-31,41,5',6'-tetrahydro)-phthalimido-

piperidindio.n-2,6 werden mit 6,4 g 2-Methyl-4-(N-methyl-N-

hydroxymethyl-amino)-morpholin und 100 ml Toluol versetzt und

30 Minuten auf RÜckflußtemperatur erhitzt. Nach Filtration von

etwa ungelöstem Ausgangsprodukt wird die Lösung mit Natrium-

sulfat getr-ocknet, filtriert und mit 100 ml Diisopropyläther

versetzt. Beim Abkühlen erhält man das 1-EN-Methyl-N-(2''-

methyl)-morpholinol-aminomethyl-4-(3',6'-dithia-3',4',51761-

tetrah-.ydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt

153 - 1580C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 58 %-der

Theorie.

Beispiel 31 5,9 g 3-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 werden in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt, mit 7,0 g 4-(N-n-Propyl-N-h-ydroxymethylamino)-morpholin versetzt' und 90 Minutein auf RÜckflußtemperatur erhitzt. Die gegeb"enenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Dioxan gelöst. Auf Zusatz von Diisopropyläther und Petroläther erhält man das 1-(N-n-Propyl-IJ-morpholino)-aminomethyl-3-(o-sulfobenzoesäure)-0 imido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 14-2 0 in einer Ausbeute von 78 % der Theorie.

Beispiel 32

Anal.oß Beispiel 31 erhäl.t man bei Verwendung von 2-Methyl-4-

(N-iaethyl.-1,1-Ii--,rdr,ox,ymethylamino)-morplioli-n das 1-1,'.'N-methyl.-N-

U

(2'-methyl)-morpholinol-aminomethyl-3-(o--sulfobenzoesaure)-imido-piperidindion-2,6 VOM Schmelzpunkt 171 - 174 0 unter Zersetzung in einer Ausbeute von 70 % der Theorie.

Beispiel, 33 2,9 g 3-(o-Sulfobenzo'esäure)-imido-piperidindion-2,6 werden mit 1,7 g 35 %iger wässriger FormaldehydlÖsung und 2,3 g 4-Methylaminomorpholin versetzt, gut vermischt und kurz auf dem Wasserbad erwärmt. Man läßt abkühlen und löt in Dioxan. Bei Zusatz von Diisopropyläther erhält man das 1-(N-Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3-(o-sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 184 - 1860C in einer Ausbeute von 66 % der Theorie,-

Beispiel L4

5 9 3-(31 61-Dithia-31,41 5',61-tetrahydro)-Phthalimido-pyrro-

lidindion-2,5 werden mit 40 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt

und auf 4000 erwärmt. Unter Rühren läßt man 10 m1 N-Methylol-

pyrrolidin, gelöst in 10. ml Dioxan, zutropf en. Die klare Lösung

wird mit 50 ml absolutem Äther verdünnt'und mit Petroläther

bis zur beginnenden Opaleszenz versetzt. Beim.Kühlen erhält

man das 1-Pyrrolidinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',41,5',6'-tetra-

h-",dro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt 178 -

180 0 C in Form hellgelber Kristalle.

Beisl#ie

5 g 1-Methylol-3-(31-,61-dithia-31,4-1,5',6'-tetrahydro)-phtlial-

imido-pyrrolidindion-2,5 werden in 40 ml absolutem Dioxange-

0

löst, auf 40 0 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von

1,13 ml. Pyrrolidin in 10 ml Dioxan versetzt. Die klare Lösung

wird mit 50 ml absolutem Äther verdünnt und mit Petroläther

bis zur beginnenden Opaleszenz versetzt. Beim KÜhlen erhält man-

das 1-P- rrolidinometh-.T1-3-(3',61-dithia-31,41,51 61-tetrahydro)

-phthal-I.mido-pyrrolidindion-2,5 identisch mit dem nach Bei-

spiel 311 erhältlichen Produkt.

Beis2iel j6

Analog Beispiel 34 erhält man unter Verwendung Von N-Methylol-

morpholin das 1-Morpholinometh-yl-3-(31,61-dithia-3t,4',5#,68-

tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 vom-Schmelzpunkt

150 - 15300 in Form hellgelber Kristalle.

Beispiel 37

Analog Beispiel 35 erhält man unter Verwendung von Morpholin

das 1-MorpholinomethY1-3-(3'16'-dithia-31541,5'961-tetrahydro)-

phthalimido-pyrrolidindion-2,5 identisch mit dem nach Beispiel

36 erhältlichen Produkt.

Beis2iel 38

34 g 1-Methylol-3-(3',61-dithia-31,4195'161-tetrahydro)-phthal-

imido-pyrrolidindion-2,5 werden in 100 ml absolutem Äthanol

gelöst und mit 1,2 g 4-Methylaminomorpholin versetzt. Die LÖ-

sung wird 30 Minuten auf RÜckflußtemperatur erhitzt und an-

schließend im Vakuum-eingeengt. Der Rückstand wird in Xylol

gelöst und mit Äther verdünnt. Nach Zusatz von Petroläther

erhält man das 1-(N-Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3-(3',6'-

dithia-3',41,5',61-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-

2,5 vom Schmelzpunkt 92 980 0 unter Zersetzung.

Die in den Beispielen 34 38 verwendeten-Pyrrolidindione er-

hält man auf folgende Weise:

260 9 3,6-Dithia-3,4,5,6-tetrahydro-phthalsäureanhydrid, 184 g

Asparaginsäure und 2.600 ml abs.Pyridin werden unter RÜhren

10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird heiß filtriert

und 1.000 ml Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Beim Ab-

kühlen,kristallisiert das Pyridinealz der N-(,3',61-Dithia-31,

41,5,1761-tetrahydro)-phtha#yl-asparaginsäure in Form hellgelbei

Nadeln aus. Man saugt das Pyridinsalz ab, wäscht mit Äther nach

und erhitzt das trockene Salz so lange auf 1-30 - 135 00e bis

kein Pyridin mehr abdestilliert. Der Rückstand wird mit I.'kO0

ml Acetanhydrid 10 Minuten zum RUckfluß erhit-,st. lur 127jag)#ib#,

von Petrol,'-ither erhillt#man dan

t#trahydro)"phthalyl-asparaginsäureanhydrid in Form gelber Kri-

0

stalle vom Schmelzpunkt 216 0.

264 g der vorgenannten Verbindung vierden mit 27,8 g Harnstoff

vermischt und 1 5 Minuten auf 210 0 C.erhitzt. Nach Abkählen und

Umkristallisation aus Wasser erhält man das 3-(3',6'-Dithia-

3 t 4f,5,61-tetrah-ydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 in Form

gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 2440 C.

10 g der vorstehenden Verbindung werden in 100 ml absolutem

Äthanol aufgeschlämmt und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man

läßt 25 ml 35 %ige wässrige Formaldehydlösung zutropfen. Beim-

.Abkühlen-erhält man das 1-Methylol-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-

tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 in-Forin gelber

Kristalle vom Schmelzpunkt 171 - 17CC-

Claims

Patentans- rüche

1) Dj-kprbonsqureimidderivate als 3. Zusp-tz zum Patent . (Pnt(-,ntnnmel(1,-ing P 15 45 672.1) der allgemeinen Formel

dpdiirch gekennzeichnet, daß R 1 für einen regebenenfall-q r-iib- und/odell- mit weiteren Rin#Tq7#r.-,teier 11,r--r-t"inder.i-n, ii'-,-r das Stickstoffatom einer -CO-N-00- oder -(-,'0-N-SO 2- Gruppe mit dem Dicarbon-,41ireimi-dri-ng. verknü-nften 5- oder C-rliedriren heteroc7cli-schen Rest oder fHr eine mit (:, em Dicarbons,#ureimidrinr- Über das #'-3tickstoff,#tom -verknüpf- to N-Alk.-,yl-, N-Aral-kyl- oder N-Ar71--carbon- od.er #:,oilfonami- do-('T-riip-pe R 2 lind R-" iTIAich oder verschieden !-ind lind WnsserFitoffatome, geg(-benpnfallq substi:hiierte iind/oder dii-ch. Heterontome inter.br(#cht-n(, Ar,?lk-.T1-. AT,-ri- oder niedere Alk- ylreste bed,#uten, TII lind n frInich oder verrc-hieden sind lind für die Zablen 0. 1 oder 2 rtphen, wobei.. die i3iimme von m iin(3 n oder 3 betrigt, Y für eine einfache Bindunr oder für die Giruppe -T-I-R (-i stelit. worin R 6 einen gerebenenfalls substitliierten niederen Alk71-, Arvl-. Aralkylrest oder heteror.yc3is("hen f#(e53i-, bedelitet, lind q, 4 lind R 5 Fleich oder verschieden iiind und für gegebenen- All-yl-, Ar,-ilkvl-, Ar-.%7"--, lieteroalkyl-ri--ste oder heterocyclische Reste oder" zusammenFenommen mit dem Stickstoffatom, an Fie r-,rblindgn r-.ind, für einen rereben(-nfalls alE-1 weitprep Tieteroatom noch ein Sebwefel- oder Stick- #!toffatom entbaltenden, öd(##-r, #7,-f-Iierlrifren Rest stehen,

sowie Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren.
2) Dikarbonsäureimidderivate der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß H 2 und H, Gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-atome, gegebenenfalls substituierte und/oder durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder niedere Alkylreste bedeuten, m und n gleich oder verschieden sind und für die Zahlen 01 1 oder 2 stehen, wobei die Summe von m und n 11 2 öder 3 beträgt, Y für eine einfache Bindung oder fÜr die Gruppe -N-R steht, worin R einen gegebenenfalls substituierten # 6 , 6' niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest oder heterocyclischen Rest bedeutet, und R"_ und R 5 gleich oder verschieden sind und fÜr gegebenen--falls substituierte niedere Alkyl-, Aralkyl-", Ar-,y-l-,- Cycloalkyl-, Heteroalk-,#,-lreste oder heterocyclische Reste oder, zusammengenommen mit dem z3'tickstoffatom, an das sie gebunden sind,für einen gegebenenfalls als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstof-F.-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls IC>ubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, sowie Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Oäuren. Dikarbonsäureimidderivate der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß R 2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, gegebenenfalls sübstituierte und/oder durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder niedere Alkyl-reste bedeuten, m und n gleich oder verschieden sind und,für die Zahlen 01 1 oder 2 stehen, wobei die Summe von m und xi 11 2 oder 3 beträgt, Y für eine einfache Bindung oder fÜr die Gruppe -N-R6 steht, worin R, einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest oder heterocyclischen Rest bedeutet, und R4 und R 5 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituierte niedere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroalkylreste oder heterocyclische Reste oder, zusammengenommen mit dem ötickstoffatoi, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls sub.stituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, sowie Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren. 4) Dikarbonsäureimidderivate der ällgemeinen Rrmel dadurch gekennzeichnete daß R2 und R, gleich od er - verschie- den sind und Wasserstoffatomee gegebenenfalls substituierte und/oderdurch Heteroatome unterbrochene Cycloalkyl-, Aral- kyl-, Aryl- oder niedere Alkylreste bedeuten, m und n gleich oder verschieden sind und fÜr die Zahlen 01 1 oder 2 stehen, wobei die Summe von m und n 1, 2 oder 3 beträgt, und R4 und R 5 gleich oder verschieden sind und für gegebenen- falls substituierte niedere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroalkylreste oder heterocyclische Reste oder, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff-,- Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls substituier- ten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest stehen, sowie Salze dieser Verbindungen mit. organischen oder anor- ganischen Säuren. 5) 1-MorpholinomethYl-,3-(3'16'-dithia-3',4195',61-tetrahydro)- phthalimido-piperidindion-2.6. 6) 1-Morpholinomethyl-4-(3',61-dithia-3',41,5',6'--betrahydro)- phthalimido-piporidindion-2,6. 7) 1-Morpholinomethyl-3-(o-sulfobenz#msäure)-imido-piperidin- dion-216. 8) 1-Morpholinomethyl-4-(o-sulfobenzoesäure)-imido-piperidin- dion-2,6. 9) 1-(N-Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3-(3',61-dithia- 3 t,41,5",61--betrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6. 10) 1-(N-Methyl-N-morpholino)-ami-nome-th-,yl-3-(o-sulfobenzoe- säure)-imido-piperidindion-2,6.

11) Verfahren zur Herstellung von Dikarbonsäureimidderivaten der allgemeinen Formel in der R 1 für einen gegebenenfalls substituierten und/oder mit weiteren Ringsystemen verbundenen, über das Stickstoffatom einer.-e0-N-CO- oder -CO-N-SO 2-Gruppe mit dem Dicarbonsäureimidring verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroeyelischen Rest oder für eine mit dem Dicarbonsäureimidring Über das Stickstoffatom verknüpfte N-Alkyl-, N-Aralkyl- oder N-Aryl-carbon- oder sulfonamido-Gruppe steht, R 2 und H, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,-gegebenenfalls substituierte und/oder durch Hetero13tome unterbrochene Cycloalkyl-' Aralkyl-, Aryl- oder niedere Alkylreste bedeuten, m und n gleich oder verschieden sind und für die Zahl-01 1 öder 2 stehen,-wobei die Summe von m und n 1, 2 oder 3 beträgt, Y für eine einfache Bindung oder fÜr die Gruppe -N-R 6 steht, worin R 6 einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest oder heterocyclischen Rest bedeutet, und R 4 und R 5 gleich oder verschieden sind und fÜr gegebenen- falls substituierte niedere Alkyl-, Ara.Lkyl-, Aryl-, Cycloalk-,i-l-, Heteroalkylreste oder h("terocyclische Reste oder, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an dar, sie [-#bunden sind, für einen gegebenenfalls als wei- Üeres Heteroatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder G-Lickstoffatoin enthaltenden', g ,ebenenf alls substituier- ten 5- od(.---i- 6-gliedrigen 1)o-I#ero(."yclischen Rest stehen,

sowie Salzen dieser Verbindungen mit organischen oder anor. ganischen Säuren als Zusatz zum Patent.... (Patentammeldung P 15 45 672.-1 dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine--Verbindung der.allgemeinen Formei R 12 R CH ""#,(CH)m CO NH II -----(CH) CO R worin R 1 bis RY m und n die vorgenannte Bedeutung

haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R4, R und Y die.vorgenannte Bedeutung haben 5 oder mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen, Formel III zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln in Anwesenheit von Formaldehyd oder in Anwesenheit von Substanzen, die unter den Reaktionsbedingungen Formalde ,hyd zu bilden vermÖgen, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R 1 bis R., m und n die vorgenannte Bedeutung haben uüd*Z für eine Oxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Oxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III bzw. deren Salz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin 442 R 57 Y und Z die vorgenannte Bedeutung haben zur Reaktion bringt und die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Säuren in Salze überfUhrt.