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Verfahren zur Herstellung von neuen Dikarbonsäureimidderivaten, sowie Salzen dieser
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dikarbonsäureimidderivaten der allgemeinen Formel :
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mitin-Nachbarstellung ständigen Rest gebunden ist. Weiterhin kommen auch Reste von Imiden einkerniger aromatischer o-Carboxy-Sulfosäuren in Betracht.
Imidreste, die für R stehen können, leiten sich beispiels-
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oder Cyc1ohexan-l, 2-dicarbonsäure, Fluoren-9, 9-diessig-2-oder 4-Carboxymethylnicotinsäure und von Substitutionsprodukten sowie von Hydrierungs- oder Dehydrierungsderivaten der vorstehend genannten, aromatische oder heterocyclische Ringe enthaltenden Säuren ab. Weitere geeignete Imidreste ergeben sich aus den Angaben der unten folgenden Ausführungsbeispiele.
Stehen Rg und/oder R7 für niedere Alkylreste, so können diese Reste beispielsweise durch gegebenenfalls verätherte und/oder veresterte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch tertiäre Aminogruppen, Carboxyoder Carbalkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert sein. Bilden R und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, so können sie beispielsweise für die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder für eine in 4-Stellung substituierte Piperazinogruppe stehen, beispielsweise für die 4-Methyl-, 4-Benzyl-, 4- (ss-Oxy-äthyl) -, 4-Acetylpiperazinogruppe oder für ähnliche heterocyclische Gruppen.
Die aus Rs und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom gebildeten heterocyclischen Reste können ausserdem durch Alkyl- und/oder Arylreste, durch gegebenenfalls verätherte oder veresterte Oxy- oder Mercaptogruppen oder durch Halogenatome substituiert sein.
Durch Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich bei Mensch und Tier das Endokrinium beeinflussen. Ausgeprägte Wirkungen haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber Tumoren, wie beispielsweise mit folgender Versuchsanordnung gezeigt werden konnte.
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley (SD)-Ratten im Alter von 50 bis 65 Tagen und im Gewicht von durchschnittlich 160 g eine einmalige Dosis von 20 mg Dimethylbenzanthracen in 1 ml Sesamöl mit der Schlundsonde, so entwickeln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Grösse man durch Messung feststellen kann. Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebene Art Mammatumoren induziert wurden, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgrösse im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren. Bezeichnet man das Produkt aus dem grössten und dem kleinsten Durchmesser des percutan tastbaren Tumors als Tumorfläche in mm2, so steigt z.
B. bei einem Ausgangswert von 311 mm2 Tumorfläche als Mittel von 10 Tieren die Tumorfläche bei unbehandelten Tieren in 4 Wochen auf einen Wert von 996,5 mm2 an und die Tumoranzahl wächst von 2, 1 auf 5, 0 ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren. Wurde den Tieren für die Dauer von 4 Wochen ein Futter, das 1,54% I-Morpholinomethyl-3-(3',6'-Dithia- 3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 enthielt (Substanz aus Beispiel 1) verabreicht, so verringerte sich in dieser Zeit die Tumorfläche von 304, 1 mm2 auf 77, 7 mm2 und die Tumoranzahl sank von 2, 2 auf 1, 6 (ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man ein Dicarbonsäureimid der allgemeinen Formel :
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worin Ri bis R5, mund n die vorgenannte Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R R und X die vorgenannte Bedeutung haben oder mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Anwesenheit von Formaldehyd umsetzt. Der Formaldehyd wird vorzugsweise in Form von wässerigen oder alkoholischen Lösungen verwendet. An Stelle von Formaldehyd kann man
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auch Verbindungen verwenden, die Formaldehyd unter den Reaktionsbedingungen zu bilden vermögen.
Solche Verbindungen sind beispielsweise Paraformaldehyd oder Chlormethylmethyläther. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise werden organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äthylenglykolmonoäthyläther oder Ge- ! mische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 80 C, durchgeführt, sie kann jedoch auch bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Man kann stöchiometrische Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III sowie Formaldehyd verwenden, man kann jedoch auch eine oder zwei der drei Komponenten im Überschuss einsetzen.
Die Isolierung der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch mit einem flüssigen Mittel, in dem die Verfahrensprodukte nicht oder nur wenig löslich sind, versetzt. Beispielsweise kann man zur Isolierung der Verfahrensprodukte aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch Alkohol zufügen. Man kann, gegebenenfalls nach Einengen des Reaktionsgemisches, die Reaktionsprodukte durch Kühlen auskristallisieren lassen oder das verwendete Lösungs- oder Verdünnungsmittel durch Destillation entfernen und den Rückstand aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen umkristallisieren. Gewünschtenfalls kann man, sofern die Verbindung der allgemeinen Formel III nicht als Salz verwendet wurde, die resultierenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Salze überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in einer Zweistufenreaktion hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin Rl bis Rs, m und n die vorgenannte Bedeutung haben und Y für eine Oxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Oxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert.
Die Kondensation kann unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer Zweistufenreaktion auch erhalten werden, indem man ein Dicarbonsäureimid der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R6, R7 und X die vorgenannte Bedeutung haben und Z für eine Oxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Oxygruppe steht, zur Reaktion bringt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunktangaben sind durchweg unkorrigiert.
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300 ml einer 40%igen wässerigen Formaldehydlösung hinzu und versetzt anschliessend mit 100 ml Morpholin. Die-gegebenenfalls nach Filtration-klare Lösung wird unter gleichzeitiger Zugabe von Äthylenglykolmonoäthyläther im Vakuum eingeengt. Dabei fällt das l-Morpholinomethyl-3- (3', 6'-dithia- 3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 201 bis 203 C aus. Ausbeute 100 g, das sind 75% der Theorie.
Das vorstehend als Ausgangsmaterial eingesetzte 3- (3', 6'-Dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro) -phthaIimido- piperidindion-2, 6 wurde wie folgt erhalten :
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6 g 3, 6-Dithia-3, 4, 5, 6-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden mit 4, 7 g Glutaminsäure in 100 ml Essigsäureanhydrid 10 min zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen, eventuell nach geringem Einengen, erhält man das α-(3,6-Dithio-3,4,5,6-tetrahydro)-phthalyl-glutaminsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 243 bis 2460 C in einer Ausbeute von 93% der Theorie.
15 g der vorstehenden Verbindung werden mit 1, 5 g Harnstoff vermischt und unter Rühren 15 min auf 250 C erhitzt. Man lässt abkühlen und erhält nach Umkristallisation aus Äthylenglykolmonoäthyläther das bei 266-268 C schmalzende 3- (3', 6'-Dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthaIimido-piperidindion-2, 6 in Form hellgelber bis orangefarbener Nadeln in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Beispiel 2 : 100 g 3- (Endo-cis-3', 6'-endocyclopropylen-A4'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 werden in 500 ml Dioxan aufgeschlämmt und auf 100 C erwärmt. Unter starkem Rühren gibt man tropfenweise 100 ml trockenes N-Methylolmorpholin hinzu. Die-gegebenenfalls nach Filtration-
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Lösung wird im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe(endo-cis-3',6'-endocyclo-propylen-#4'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 149 bis 1500 C in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
Das vorstehend als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-(Endo-cis-3',6'-endocyclopropylen-#4'-tetrahydro)- phthalimido-piperidindion-2, 6 wurde wie folgt erhalten :
190 g Endo-cis-3,6-endocyclopropylen-#4-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden mit 147 g Glutaminsäure in 2000 ml trockenem Pyridin bis zur klaren Lösung erhitzt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2000 ml Essigsäureanhydrid kurz zum Sieden erwärmt. Beim Abkühlen, eventuell nach geringem Einengen, erhält man das α-(Endo-cis-3,6-endocyclopropylen-#4-tetrahydro)- phthalylglutaminsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 227 C in einer Ausbeute von 93% der Theorie.
301 g der vorstehenden Verbindung werden mit 30, 1 g Harnstoff vermischt und unter Rühren 15 min auf 250 C erhitzt. Man lässt abkühlen und erhält nach Umkristallisation aus Äthylenglykolmonoäthyl- äther das bsi 285 C schmelzende 3-(Endo-cis-3',3'-endocyclopropylen-#4'-tetrahydro)-phthalimjido- piperidindion-2, 6 in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
Beispiel 3 : 5 g 3-Succinimido-piperidindion-2,6 werden in 30 ml Äthylenglykolmonoäthyläther - aufgeschlämmt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Unter starkem Rühren gibt man tropfenweise 15 ml einer 30% igen wässerigen Formaldehydlösung hinzu und anschliessend 6 ml Morpholin. Aus der-gege- benenfalls nach Filtration-klaren Lösung erhält man nach Zugabe von Äther 6 g 1-Morpholinomethyl- 3-succinimido-piperidindion-2, 6. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung beträgt nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther 185-1880 C unter Z rsetzung.
Beispiel 4 : 298 g 3-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 und 30 g Paraformaldehyd werden in 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt und auf Rückflusstemperatur erwärmt. Man lässt 85, 2 g Piperidin zutropfen und erhitzt kurze Zeit, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Beim Abkühlen erhält man das 1-Piperidinomethyl-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 207-208 C. Ausbeute 356 g, das sind 90% der Theorie.
Beispiel 5 : Man verfährt wie in Beispiel 4 und erhält aus 298 g 3-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)- phthalimido-piperidindion-2, 6, 30 g Paraformaldehyd und 71, 12 g Pyrrolidin das 1-pyrrolidinomethyl-
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punkt 1900 C. Ausbeute 324 g, das sind 85% der Theorie.
Beispiel 6 : 386 g 3-(3',4'-[9",10"-Dihydroanthrylen-9",10"])-succinimido-piperidindion-2,6 und 30 g Paraformaldehyd werden in 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt und auf Rückflusstemperatur erwärmt. Man lässt 87 g Morpholin langsam zutropfen und erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Beim Abkühlen erhält man das 1-Morpholinomethyl-3-(3',4'-[9",10"-Dihydroanthrylen-9",10"])-succinimido- piperidindion-2, 6 in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 80 C unter Zersetzung. Ausbeute 195 g, das sind 40% der Theorie.
Das vorstehend als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-(3',4'-[9",10"-Dihydroanthrylen-9",10"])-succin- imido-piperidindion-2, 6 wurde wie folgt erhalten :
276 g oc-, K'- (9, 10-Dihydroanthrylen- [9, 10])-bernsteinsäureanhydrid und 147 g Glutaminsäure werden in 2000 ml y-Picolin 6 h lang unter Rühren auf Rückflusstempeiatur erhitzt. Nach Abtrennen der nicht umgesetzten Glutaminsäure wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Nach Kochen des Rückstandes in 6030 ml Essigsäureanhydrid erhält man durch Kühlen das α-(3,4-[9",10"-Dihydroanthrylen- 9", 10"]) -succinylglutaminsäureanhydrid in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 283-284 C in einer Ausbeute von 300 g, das sind 75% der Theorie.
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das bei 279-281 C schmelzende 3-(3',4'-]9",10"-Dihydroanthrylen-9",10"])-succinimido-piperidindion-72,6 in einer Ausbeute von 40% der Theorie.
Beispiel 7 : 50 g 4-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2,6 werden mit
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(3', 6'-dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 in. Form1620 C unter Zersetzung. Ausbeute 80% der Theorie.
Beispiel 9 : 50 g 4- (3', 6'-Dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro) -phthalimido-piperidindion-2, 6 werden in 500 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt und auf 50 C erwärmt. Unter Rühren lässt man 80 g N-Methylolpyrrolidin, gelöst in 200 ml Dioxan, zutropfen. Aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung
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Pyrrolidinomethyl-4- (3', 6' -dithia-3', 4', 5', 6' -tetrahydro) -phthalimido-pi-hydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 wurde wie folgt erhalten :
75 g ss-Aminoglutarsäure und 95 g 3, 6-Dithia-3, 4, 5, 6-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden mit 750 ml Pyridin 7 h zum Rückfluss erhitzt. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 10 min zum Rückfluss erhitzt.
Beim Abkühlen erhält man das ss- (3, 6-Dithia-3, 4, 5, 6-tetrahydro) -phthalyl-glutamin- säureanhydrid in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 230 C unter Zersetzung.
90 g der vorstehenden Verbindung werden mit 700 ml Dioxan auf Rückflusstemperatur erhitzt. Unter starkem Rühren leitet man solange einen trockenen Ammoniakstrom ein, bis eine filtrierte Lösung mit Ammoniakgas keinen Niederschlag mehr ergibt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Wasser. Nach Zusatz von 18%iger Salzsäure erhält man das ss- (3, 6-Dithia-3, 4, 5, 6-tetra- hydro-phthalyl-glutamin) vom Schmelzpunkt 141-144 C.
100 g der vorstehenden Verbindung werden in einem Gemisch von 600 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Thionylchlorid bis zur klaren Lösung erhitzt. Man erwärmt 1 h nach und erhält so das 4- (3', 6'-Di- thia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 vom Schmelzpunkt 266-274 C unter Zersetzung.
Beispiel 10 : 5 g 3-Naphthal-(1',8')-imido-piperidindion-2,6 werden mit 50 ml Dioxan aufgeschlämmt.
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Beispiel 11 : Man verfährt wie in Beispiel 10 und erhält aus 5 g 3-Naphthal-(1',8')-imido-piperidindion-2,6 und 10 g N-Mthylol-piperidin das 1-Piperidinomethyl-3-naphthal-(1',8')-imido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 212-214 C.
Beispiel 12 : Man verfährt wie in Beispiel 10 und erhält aus 5 g Naphthal- (1', 8') -imido-piperidin-
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Glutaminsäure.
Beispiel 13 : 50 g 3-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2,6 werden in 500 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt und bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Unter Rühren lässt man 100 ml N-Methylolmorpholin, gelöst in 200 ml absolutem Dioxan, zutropfen. Nach Abkühlen und Zusatz von Äther erhält man aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung das l-Morpholinomethyl-3- (o-sulfo- benzoesäure)-imido-piperidindion-2, 6 in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 210 C in einer Ausbeute von 84% der Theorie.
Beispiel 14 : Man verfährt wie in Beispiel 13 und erhält aus 50 g 3- (0-Sulfobenzoesäure) -imido- piperidindion-2, 6 und 100 ml N-Methylolpiperidin das l-Piperidinomethyl-3- (o-sulfobenzoesäure) - imido-piperidindion-2, 6 in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 165-167 C. Ausbeute 71% der Theorie.
Beispiel 15 : Man verfährt wie in Beispiel 13 und erhält aus 5 g 3- (o-Sulfobenzoesäure)-imido- piperidindion-2, 6 und 10 ml N-Methylolpyrrolidin das 1-Pyrrolidinomethyl-3-(o-sulfobenzoesäure)- imido-piperidindion-2, 6 in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 153-154 C. Ausbeute 64% der Theorie.
Das in den Beispielen 13 bis 15 als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2, 6 wurde wie folgt erhalten :
41 g Saccharin-Natrium und 53, 4 g x-Brom-glutarsäurediäthylester werden in 200 ml absolutem
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lässt Abkühlen und erhält die α-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäure vom Schmelzpunkt 216-221 C in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
11 g der vorstehenden Verbindung werden in einer Mischung von 40 ml Essigsäureanhydrid und 4, 2 g Thionylchlorid 5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Bei Abkühlen erhält man das a- (o-Salfo-
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Beispiel 27 : 11, 3 g 4- (3', 6'-Dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 werden mit 100 ml ablsolutem Toluol aufgeschlämmt, mit 5, 6 g N- (N-Mehtyl-N-hydroxymethylamino)-morpholin versetzt und 30 min unter Rühren auf 100 C erwärmt. Nach Filtration von etwa ungelöstem Ausgangspiperidindion wird die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Kühlung mit 200 ml absolutem Äther versetzt.
Nach Zusatz von Petroläther erhält man das l- (N-Methyl-N-morpholino)-amino- methyl-4- (3', 6'-dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 155-163 C unter Zersetzung.
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28 : 3 g 4- (3'-6'-Dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 61, 7 g 35%iger wässeriger Formaldehydlösung und 2, 3 g 4-Methylamino-morpholin versetzt, gut vermischt und kurz auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit heissem Toluol
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der Theorie, identisch mit dem nach Beispiel 27 erhaltenen Produkt.
Beispiel 29 : 6, 0 g 4- (3', 6'-Dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-piperidindion-2, 6 werden mit 7, 0 g 4- (N-n-Propyl-N-hydroxymethyl-amino) -morpholin und 100 ml Toluol versetzt und 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Filtration von etwa ungelöstem Ausgangsprodukt wird die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 100 ml Diisopropyläther versetzt. Beim Abkühlen erhält man das 1- (N-n-Propyl- N-morpholino) -aminomethyl-4- (3', 6' -dithia-3', 4', 5', 6' -tetrahydro) -phthalimido- piperidindion-2, 6 in einer Ausbeute von 74% der Theorie. Schmelzpunkt 172-176 C.
Beispiel 30 : 6, 0 g 4- (3', 6'-Dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro) -phthalimido-piperidindion-2, 6 werden mit 6, 4 g 2-Methyl-4- (N-methyl-N-hydroxymethylamino)-morpholin und 100 ml Toluol versetzt und 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Filtration von etwa ungelöstem Ausgangsprodukt wird die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 100 ml Diisopropyläther versetzt. Beim Ab-
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Ausbeute von 58% der Theorie.
Beispiel 31 : 5, 9 g 3- (0-Sulfobenzoesäure) -imido-piperidindion-2, 6 werden in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt, mit 7, 0 g n- (N-n-Propyl-N-hydroxymethylamino)-morpholin versetzt und 90 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Dioxan gelöst. Auf Zusatz von Diisopropyläther und Petroläther erhält man das l- (N-n-Propyl-N-morpholino)-aminomethyl-3- (o-sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2, 6 vom Schmelzpunkt 142 C in einer Ausbeute von 78% der Theorie.
Beispiel 32 : Analog Beispiel 31 erhält man bei Verwendung von 2-Methyl-4- (N-methyl-N-hydroxy- methylamino)-morpholin das l-[N-Methyl- N- (2'-methyl) -morpholino ]-aminomethyl- 3- (o-sulfobenzoe- säure)-imido-piperidindion-2, 6 vom Schmelzpunkt 171-1740 C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Beispiel 33 : 2, 9 g 3- (o-Sulfobenzoesäure)-imido-piperidindion-2, 6 werden mit 1, 7 g 35%iger wässeriger Formaldehydlösung und 2, 3 g 4-Methylamino-morpholin versetzt, gut vermischt und kurz auf dem Wasserbad erwärmt. Man lässt abkühlen und löst in Dioxan. Bei Zusatz von Diisopropyläther erhält
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Beispiel 34 : 5 g 3-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 werden mit 40 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt und auf 40 C erwärmt. Unter Rühren lässt man 10 m1 N-Methylolpyrrolidin, gelöst in 10 ml Dioxan, zutropfen. Die klare Lösung wird mit 50 ml absolutem Äther verdünnt
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werden in 40 ml absolutem Dioxan gelöst, auf 40 C erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 1, 13 ml Pyrrolidin in 10 ml Dioxan versetzt. Die klare Lösung wird mit 50 ml absolutem Äther ver-
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(3', 6'-dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2, identischmethyl-3- (3', 6'-dithia-3', 4', 5', 6-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5, identisch mit dem nach Beispiel 36 erhältlichen Produkt.
Beispiel 38 : 3, 1 g 1-Methylol-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 1, 2 g 4-Methylaminomorpholin versetzt. Die Lösung wird 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
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wird in Xylol gelöst und mit Äther verdünnt. Nach Zusatz von Petroläther erhält man das l- (N-Methyl- N-morpholino) -aminomethyl-3- (3', 6'-dithia-3', 4', 5', 6'-tetrahydro) -phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 vom
Schmelzpunkt 95-98 C unter Zersetzung.
Die in den Beispielen 34 bis 38 verwendeten Pyrrolidindione erhält man auf folgende Weise : ; 260 g 3,6-Dithia-3,4,5,6-tetrahydro-phthalsäureanhydrid, 184 g Asparaginsäure und 2600 ml absolutem
Pyridin werden unter Rühren 10 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird heiss filtriert und 1000 ml
Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Beim Abkühlen kristallisiert das Pyridinsalz der N- (3', 6'-Di- thia-3',4',5',6'-tetrarhydro)-phthalyl-asparaginsäure in Form hellgelber Nadeln aus. Man saugt das Pyridin- salz ab, wäscht mit Äther nach und erhitzt das trockene Salz so lange auf 130-135 C, bis kein Pyridin mehr abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1400 ml Acetanhydrid 10 min zum Rückfluss erhitzt.
Auf
Zugabe von Petroläther erhält man das N-(3',6'-Dithia-3',4',5',5'-tetrahydro)-phthalyl-asparaginsäure- anhydrid in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 2160 C.
264 g der vorgenannten Verbindung werden mit 27, 8 g Harnstoff vermischt und 15 min auf 210 C erhitzt. Nach Abkühlen und Umkristallisation aus Wasser erhält man das 3-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-
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tetrahydro) -phthalimido-pyrrolidindion-2, 5Rückflusstemperatur erwärmt. Man lässt 25 ml 35% ige wässerige Formaldehydlösung zutropfen. Beim Abkühlen erhält man das 1-Methylol-3-(3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-pyrrolidindion-2,5
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werden in 20 ml absolutem Dioxan suspendiert und mit 1, 6 ml 38%iger wässeriger Formaldehydlösung versetzt. Man lässt 1, 8 g Morpholin zutropfen und erwärmt 10 min auf dem siedenden Wasserbad. Nach Abdestillation des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Toluol gelöst und durch Zugabe von Diisopropyläther-Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält so das 1-Morpholino-methyl-3- (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydro)-phthalimido-4-methyl-pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt 169 bis 173 C.
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in 260 ml absolutem Pyridin 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Filtration von etwa ungelösten Anteilen wird das Pyridin durch Destillation im Vakuum möglichst vollständig entfernt. Der Rückstand wird mit 140 ml Acetanhydrid 10 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und mit Kohle geklärt. Auf Zusatz von Diisopropyläther erhält man das N-(3',6'-Dithia-3',4',5',6'-tetrrahydro)-phthalyl-3-methyl-asparaginsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 167, 5-171 C unter Zersetzung.
14, 8 g der vorstehenden Verbindung werden mit 3 g Harnstoff vermischt und 20 min auf 180 C erhitzt.
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