DE897405C - Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 19. NOVEMBER 1953

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 6

φ 21435 IVc 112 p D

Martin Everett Hultquist, Bound Brook, N.J., und Kenneth Leon Howard, Westfield, N. J. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 11. November 1948 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 19. März 1953

Patenterteilung bekanntgemacht am 15. Oktober 1953

Die Priorität der Anmeldungen an den V. St. v. Amerika vom 12. November 1947 und 14. Oktober 1948

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine. Die neuen erfindungsgemäß hergestellten substituierten Piperazine können durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden

Yi Ya

HC CH

^N~~ ^Het)

HC CH

Ys Yi

in der y_1; y₂, y₃ und y₄ Wasserstoff atome oder niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten, R eine Alkyl- oder Oxyalkylgruppe mit ι bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Aralkylgruppe oder eine durch Alkyl- oder Hydroxylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und Het einen 5- oder ogliedrigen, stickstoffhaltigen einkernigen heterocyclischen Rest darstellt, der mit dem N-Atom des Piperazinrings durch ein solches kernständiges Kohlenstoffatom verbunden ist, welches mit einem benachbarten kernständigen Stickstoffatom durch eine Doppelbindung verknüpft ist, sowie der Salze und quaternären Verbindungen dieser Piperazine.

Die mit R bezeichnete Gruppe kann in sehr weiten Grenzen abgeändert werden. Sie kann etwa durch ein Alkyl-Radikal von gewöhnlich 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet werden, z. B. also Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl,

Hexyl u. dgl. Sie kann ein substituiertes Alkyl sein,

z. B. ein Oxyalkyl oder ein Dialkylarninoalkyl u. dgl.

Sie kann endlich auch ein cycloaliphatisches Radikal, wie Cyclohexyl, Äthylcyclohexyl u. dgl., ein Aryl, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, ein halogen- oder oxysubstituiertes Derivat hiervon oder ein Aralkyl, wie Benzyl, Phenyläthyl, Methoxyphenyhnethyl od. dgl., sein.

Die Gruppe Het ist ein 5- oder ögliedriges stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal, das mit dem N-Atom des Piperazinrings durch ein solches kernständiges Kohlenstoffatom verbunden ist, welches mit einem benachbarten kernständigen Stickstoffatom durch eine Doppelbindung verknüpft ist. Jedes der-

15· artige Radikal ist brauchbar, vorausgesetzt, daß sich die Bindung an das Piperazin in einer Nachbarstellung zu einem Heterostickstoff befindet. Beispiele hierfür sind 2-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 2-Pyrazyl, 3-Pyridazyl, 2-Thiazyl und deren alkyl- oder halogen-substituierte heterocyclische Ringderivate.

Erfindungsgemäß erhält man diese substituierten Piperazine dadurch, daß man ein i-substituiertes Piperazin der Formel

HC—-CH

Het

h,

HC CH

in der y^ y₂, y₃, y₄ und Het die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung R-HaI, in der Hai Chlor, Brom oder Jod ist und R die obige Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung von der Art des Äthylenoxyds oder mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt oder daß man ein Piperazin der Formel

Yi y₂

HC CH

-R- n;

:nh

HC-

-CH

y*

mit einem Halogenid Het-Hal umsetzt, in welchem Het die obige Bedeutung hat und das Halogenatom sowie die benachbarten Atome des Restes Het die Gruppierung

Hal —C^

bilden, wonach gegebenenfalls die erhaltenen 1,4-disubstituierten Piperazine in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quaternären Verbindungen übergeführt werden können.

Da die nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen 1,4-disubstituierte Piperazine sind, so ist ihr Ringgebilde gesättigt. Jedoch können zusätzlich zu den 1, 4-Substituenten auch die Kohlenstoffatome des Ringes substituiert werden. Wie bereits in der eingangs genannten allgemeinen Strukturformel angedeutet, können einzelne oder alle Reste V₁, y₂, y₃ und y₄ nicht nur durch Wasserstoff, sondern auch durch niedrigere Alkylgruppen, insbesondere Methyl- und Äthykadikale, gebildet sein. Die Erfindung schließt infolgedessen 1,4-disubstituierte Mono-, Di-, Tri- und Tetraalkylpiperazine ein, z. B. 2-Methyl- oder Äthylpiperazin, 2,5- und 2,6-Dimethyl- und Diäthylpiperazine und Tetramethylpiperazine.

Die neuen Verbindungen ändern sich in ihrer physikalischen Beschaffenheit von farblosen oder hellgelben Ölen in solchen Fällen, wo R ein niedrigeres Alkyl ist, bis zu farblosen oder gelben Kristallen für solche Verbindungen, bei denen R Aryl oder Aralkyl ist. Die Verbindungen besitzen einen nur schwachen basischen Charakter. Säureanlagerungssalze sind deshalb im allgemeinen nicht sehr beständig, besonders, wenn R Aryl oder Aralkyl ist. Beständige, wasserlösliche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat oder Sulfat, können aber im allgemeinen aus den Basen hergestellt werden, in denen R durch Alkyl oder Cycloalkyl gebildet ist. Einige bilden sich mit Kristallisationswasser, und manche sind sogar hygroskopisch. In manchen Fällen kann es erwünscht sein, quaternäre Salze zu bilden, z. B. das Methobromid, die entsprechende Äthyljodidverbindung u. dgl. Diese können auf dem üblichen Wege unmittelbar aus der Base hergestellt werden. Die Basen sind nur sehr wenig in Wasser löslich, aber allgemein löslich in Chloroform, Äther, den niedrigeren Alkanolen und in verschiedenem Grad in Naphtha.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer wäßrigen alkalischen Lösung durchgeführt. Für gewöhnlich muß erhitzt und gerührt werden, wobei im allgemeinen Temperaturen von etwa 125 bis 200° Anwendung finden. Die Erhitzung wird genügend lange fortgesetzt, um sicherzustellen, daß die Umsetzung möglichst weitgehend durchgeführt wird. Im allgemeinen dauert der Prozeß 3 bis 20 Stunden, unter Umständen aber auch, je nach der Art der benutzten heterocyclischen Verbindung sowie auch der Größe des Ansatzes und der angewandten Temperaturhöhe, langer oder kürzer. Eine Ausnahme bilden Fälle, in denen halogen-substituierte Pyrimidine benutzt werden, denn Chlor- oder Brompyrimidine reagieren im allgemeinen mit oder ohne Lösungsmittel selbst unter atmosphärischen Bedingungen unter Wärmeentwicklung, sobald die Umsetzung erst einmal eingeleitet ist. Die Isolierung des Verfahrensproduktes ist verhältnismäßig einfach. Bildet das Erzeugnis einen im Reaktionsgemisch unlöslichen Niederschlag, so kann iao es leicht durch Filtration getrennt und durch Destillation oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise verdünntem Alkohol oder Naphtha, gereinigt werden. Fällt das Produkt in Form eines Öles an, so kann es mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Isopropylacetat od. dgl., auf-

genommen werden. Die so erhaltene Lösung kann getrocknet und das Produkt entweder durch Destillation abgetrennt und gereinigt oder durch Ausfällung aus dem Lösungsmittel in Form seines Säureanlagerungssalzes, beispielsweise seines Hydrochlorides, erhalten werden. Dieses Salz kann dann noch durch Umkristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, oder Lösungsmittelgemisch, wie Alkohol-Äther, Alkohol-Isopropylacetat od. dgl., gereinigt werden.

Wo es erwünscht und möglich ist, ein reines beständiges Säuresalz der neuen Verbindungen zu erhalten, kann man die freie Piperazinverbindung in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel lösen, eine praktisch wasserfreie Säure oder Säurelösung zusetzen und die so gebildeten Salze auf einem der üblichen Wege abtrennen. Für ein solches Verfahren brauchbare Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Bromwasserstoffsäure und ähnliche.

Typische Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen in der oben angegebenen allgemeinen Formel V₁, y₂, y₃ und y₄ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind und für R und Het eine der folgenden Gruppen treten:

CH₃

ISO-C₃H₇—

H₂ H₂
,C-C.

H₉C

CH-

-C-C
H₂ H₂

HOCH,

Het

Het

CH₃-

CH.-

— CH,-

n-C₅H_n—

HOCH₉CH,

(CHg)₂NCH₂CH₂-

CH₃-

CH₃-

Het

-N

-N

Es hat sich gezeigt, daß die neuen Verbindungen in verschiedener Hinsicht von pharmakologischer Bedeutung sind. Bei vielen von ihnen konnte eine antispasmische Wirkung, insbesondere gegen neurotropische Krampfzustände, festgestellt werden. Von noch größerer Bedeutung sind die besonders guten analgetischen Eigenschaften, die man bei einer Anzahl dieser Verbindungen festgestellt hat.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen, durch die jedoch die Erfindung in keiner Weise beschränkt werden soll. Alle Angaben sind als Gewichtsangaben zu verstehen, soweit nicht Gegenteiliges gesagt wird.

Beispiel 1 i-Phenyl-4-(2-pyridyl)-piperazin

Man stellt zunächst i-Phenylpiperazin in Form eines Öles durch Behandlung von 39 Teilen i-Phenylpiperazin-Dihydrochlorid (Pollard und MacDowell, J. A. C. S.j 56, 2199 [1934]) mit einem Überschuß einer 33 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd

her. Zu diesem Öl gibt man 14 Teile 2-Brompyridin und 45 Teile einer i7,5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd und erhitzt diese Suspension in einem Autoklav 6 Stunden lang bei 150⁰. Das erhaltene i-Phenyl-4-(2-pyridyl)-piperazin schmilzt nach dreimaliger Unikristallisation aus verdünntem Alkohol bei 108 bis 109⁰.

Beispiel 2 i-Phenyl-4-(2^pyrazinyl)-piperazin

Eine Suspension aus 194 Teilen i-Phenylpiperazin, 92 Teilen 2-Chlorpyrazin und 140 Teilen einer 20°/^gen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd wird unter Schütteln 5 Stunden lang auf 200⁰ erhitzt. Das feste, ungereinigte Reaktionsprodukt wird in 4000 Teilen Alkohol aufgenommen, filtriert und das Fütrat mit einer gleichen Wassermenge versetzt, um das Produkt auszufällen, welches destilliert wird (Kp. 198 bis 200⁰ bei 2 mm). Das gelbgefärbte Destillat wird durch Umkristanisation aus Alkohol als hellgelber Kristallkörper gewonnen, der bei 119 bis 120° schmilzt.

Beispiel 3
i-Phenyl-4-(2-pyrimidyl)-piperazin

Zu 48,6 Teilen i-Phenylpiperazin setzt man 23 Teile 2-Chlorpyrimidin. Das Reaktionsgemisch erhitzt sich spontan, so daß eine Kühlung mit Eiswasser notwendig ist. Das Reaktionsprodukt wird in 400 Teilen 5 n-Chlorwasserstoffsäure gelöst, filtriert und das Filtrat dann mit 100 Teilen einer 50°/_Oigen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd behandelt, wobei sich eine feste Substanz abscheidet. Dieser feste Körper wird nach seiner Destillation (Kp. 180 bis 214⁰ C bei 6 mm) durch Kristallisation aus Alkohol als eine weiße kristalline Masse vom Schmelzpunkt 82 bis 83,2° erhalten.

Beispiel 4

i-Phenyl-4-(5-chlor-2-pyrimidyl)-piperazin _7g

Zu 8r Teilen i-Phenylpiperazin setzt man 30 Teile 2,5-Dichlorpyrimidin. Die Umsetzung beginnt sofort spontan und kann durch Kühlung mit Eiswasser gemäßigt werden. Das Reaktionsprodukt wird in heißer, verdünnter Salzsäure gelöst, die 50% Äthanol enthält. Bei der Abkühlung scheidet sich das Hydrochlorid ab, welches bei 245 bis 248⁰ schmilzt. Das Hydrochlorid wird in heißem, mit Wasser verdünntem Äthanol gelöst und mit Natriumhydroxyd behandelt, wobei sich die Base ausscheidet. Diese wird aus heißem Naphtha, wie es in der Firnis- und Lackfabrikation gebraucht wird, umkristallisiert und bildet einen weißen Stoff, der bei 116,6 bis 117,5° schmilzt.

Beispiel 5 i-Methyl-4- (2-pyridyl) -piperazin-Dihydrochlorid

Zu 95 Teilen i-Methylpiperazin-Dihydrochlorid-Monohydrat und 50 Teilen 2-Brompyridin gibt man eine Lösung von 65 Teilen Natriumhydroxyd in 235 Teilen Wasser. Die Mischung wird 20 Stunden lang auf 150⁰ in einem Autoklav erhitzt, abgekühlt und die gekühlte Lösung dann mit Äther extrahiert. Das Äthergemisch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Behandlung der ätherischen Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff führt man die Abscheidung von i-Methyl-4-(2-pyridyl)-piperazin-Dihydrochlorid herbei. Dieses Dihydrochlorid wird durch Umkristallisation aus Alkohol als Hemihydrat gewonnen, das bei 242 bis 260° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6

i-Methyl-4-(2-pyrazinyl)-piperazin-Dihydrochlorid Eine Suspension von 9,6 Teilen Chlorpyrazin in einer Lösung, die zuvor aus 19 Teilen i-Methylpiperazin-Dihydrochlorid-Monohydrat in 115 Teilen einer 3O⁰/₀igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung hergestellt wurde, wird in einem Autoklav 16 Stunden lang auf 200° erhitzt und dann abgekühlt. Die abgekühlte alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt. Dabei fällt ein gelbbraun gefärbtes Dihydrochlorid aus. Das Salz schmilzt bei 243 bis 245°.

lao Beispiel 7

i-Methyl-4-(2-pyrimidyl)-piperazin-Dihydrochlorid Zu einer Lösung von 125 Teilen i-Methylpiperazin-Dihydrochlorid-Monohydrat in 690 Teilen einer i3,8°/oigen Natriumhydroxydlösung werden bei 70⁰ über einen Zeitraum von 15 Minuten verteilt 57 Teile

2-Chlorpyrimidin zugegeben. Die Mischung wird unter Umrühren ι Stunde lang auf 95 bis 98° erhitzt und gekühlt. Es bildet sich ein ölartiges Produkt, das von der wäßrigen Schicht abgetrennt wird. Es wird in absolutem Äther aufgenommen und daraus durch Zusatz trockenen Chlorwasserstoffes im Überschuß wieder ausgefällt. Schließlich wird das Hydrochlorid aus Alkohol umkristallisiert. Es schmilzt unter Zersetzung in dem Bereich von 266 bis 284⁰.
10

Beispiel 8

i-Methyl-4-(2-thiazolyl)-piperazin-Dihydrochlorid

40 Teile 2-Chlorthiazol werden in einer Lösung von 95 Teilen i-Methylpiperazin-Dihydrochlorid-Monohydrat in 300 Teilen einer 22°/_oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung suspendiert. Die Mischung wird 5 Stunden lang bei 150⁰ in einem Autoklav erhitzt. Das Produkt wird filtriert und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Der Äther wird aus dem Extrakt ausgetrieben und der Rückstand destilliert. Die bei einem Druck von 3 mm bei 140 bis 141 ° siedende Fraktion wird gesammelt, in Äthanol gelöst, mit Chlorwasserstoff behandelt und das entstehende Salz gesammelt. Das Hydrochlorid wird bei ungefähr 242⁰ weich und schmilzt bei 245 bis 247⁰.

Beispiel 9
i-Benzyl-4-(2-thiazolyl)-piperazin-Hydrochlorid

Zu 75 Teilen Wasser werden 160 Teile einer 5o°/₀igen Natriumhydroxydlösung, 80 Teile 2-Chlorthiazol und 164 Teile i-Benzylpiperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklav bei 150⁰ 5 Stunden lang erhitzt. Man setzt ausreichend Wasser zu, um die Salze zu lösen. Die sich abtrennende Ölschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Öl wird in 55 Teilen absolutem Äthylalkohol gelöst und wasserfreier Chlorwasserstoff eingeführt, bis die Reaktion gegen Congorotpapier sauer ist. Das fertige Erzeugnis kann nach seiner Abtrennung durch Filtration aus n-Propylalkohol umkristallisiert werden (Schmelzpunkt 250⁰).

Beispiel 10
i-Benzyl-4-(2-pyrazinyl)-piperazin

Zu 75 Teilen Wasser setzt man 164 Teile i-Benzylpiperazin, 92 Teile 2-Chlorpyrazin und 160 Teile einer 5°%ig^en Natriumhydroxydlösung. Das Reaktionsgemisch wird im Autoklav 5 Stunden bei 200° erhitzt. Nach der Abkühlung gibt man 1000 Teile Wasser zu und extrahiert das Produkt mit 840 Teilen Äther. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende Öl kristallisiert nach Zufügung von 150 Teilen Petroläther (Schmelzpunkt 83 Ws 83,5°).

Beispiel 11

i- (4-Chlorphenyl) -4- (2-pyrazinyl) -piperazin
Zu 160 Teilen einer 25°/₀igen Natriumhydroxydlösung gibt man 116,5 Teile i-(4-Chlorphenyl)-piperazin-Hydrochlorid und 46 Teile 2-Chlorpyrazin. Das Gemisch wird in einem Schüttelautoklav 5 Stunden auf 200° erhitzt. Nach der Abkühlung wird die schwere Paste mit 640 Teilen kochendem Methanol extrahiert und mit Diatomeenerde geklärt. Das Rohprodukt, welches sich aus dieser Lösung bei der Abkühlung kristallförmig abscheidet, kann aus Benzol und Petroläther umkristallisiert werden (Schmelzpunkt in bis ii2°).

Beispiel 12 i- (4-Chlorphenyl) -4-(2-thiazolyl) -piperazin

Zu 8,15 Teilen i-(4-Chlorphenyl)-piperazin-Hydrochlorid, 17,9 Teilen 2-Chlorthiazol und 60 Teilen einer 50°/_Oigen Natronlauge werden in einem Autoklav 60 Teile Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf 150° erhitzt, abgekühlt und die flüssige Phase abgegossen. Der feste Rückstand wird portionsweise mit 240 Teilen Methanol extrahiert. Das feste Produkt, das aus dem abgekühlten Methanolauszug auskristallisiert, wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit aktiver Holzkohle entfärbt, nitriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Ätzalkalien wieder ausgefällt. Nach einer weiteren Reinigung durch Umkristallisation aus einem Benzol-Petroläthergemisch schmilzt dieses Piperazin bei 119 bis 120⁰.

In den voraufgegangenen Beispielen wurde die gleiche Methode angewandt, d. h. Einführung eines heterocyclischen Substituenten in 4-Stellung in ein in i-Stellung substituiertes Piperazin; dies ist jedoch nicht die einzige Methode, die man im Rahmen der Erfindung benutzen kann. Zum Beispiel ist es ebenso praktisch, ein Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl in die 4-Stellung eines i-heterocyclischen Piperazins einzuführen. Die besonderen Reaktionsbedingungen hängen jeweils von der Art des einzuführenden Substituenten ab. Beispielsweise kann eine Methylgruppe entweder durch reduktive Alkylierung oder eine direkte Methylierung eingeführt werden. In gleicher Weise können andere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylradikale durch direkte Alkylierung angelagert werden. Je nach dem angewandten Verfahren kann dies in einem alkoholischen oder in einem wäßrigen alkalischen Medium durchgeführt werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen derartige Verfahren.

110 Beispiel 13

i-(2-Pyridyl)-4-(2-oxyäthyl)-piperazin-Dihydrochlorid

Zu 25,5 Teilen i-(2-Pyridyl)-piperazin in 50 Volumteilen Methanol gibt man 7,9 Teile Äthylenoxyd. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei an, und man läßt die Mischung stehen, bis sie aus sich heraus abgekühlt ist. Alkoholischer Chlorwasserstoff wird zugefügt, bis die Mischung sauer ist. Der ausfallende feste Körper wird aufgenommen, mit Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Er kann zusätzlich durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt werden. In diesem Zustand erweicht er bei 241 bis 245 ° und zersetzt sich bei 250°; nach dem Analysenergebnis handelt es sich um das ¹/₄-Hydrat des Dihydrochlorids.

Beispiel 14

ι- (2-Dimethylaminoäthyl) -4- (2-pyridyl) piperazin-Hydrochlorid

Zu 25,5 Teilen x-(2-Pyridyl)-piperazin und 32 Teilen Natriumcarbonat in 100 Volumteilen siedendem Benzol gibt man langsam 34 Teile Dimethylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid. Man kocht am Rückflußkühler 6 Stunden und filtriert das Reaktionsgemisch heiß.

Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterläßt das Filtrat ein Öl. Dieses wird mit einer äquivalenten Menge Chlorwasserstoff in Alkohol behandelt und durch anschließende Zugabe von Äther in ein festes Hydrochlorid verwandelt. Nach Umkristallisation

aus einem Alkohol-Äther-Gemisch schmilzt dieses Monohydrochlorid bei 184 bis 186,5°.

Beispiel 15
i, 2, 5-Trimethyl-4-(2-pyridyl)-piperazin

Zu einer Lösung von 36 Teilen i-(2-Pyridyl)-2, 5-dimethylpiperazin in 31 Teilen a.o%iger Ameisensäure, die auf 8o° erhitzt ist, werden allmählich 24 Teile einer 35 %ig^en wäßrigen Formaldehydlösung zugesetzt.

Die Temperatur des Heizbades wird langsam auf 140° C gesteigert und auf dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Man läßt dann über einen Zeitraum von 4 Stunden das Lösungsmittel abdestillieren, wobei die Badtemperatur allmählich auf 200° gesteigert wird.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Ätzalkali alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach der Trocknung wird der Äther durch Destillation entfernt, die neue Verbindung bleibt als Öl zurück. Dieses kann auf üblichem Weg in Anlagerungssalze übergeführt werden. Das Citrat z. B. wird bei 115 bis 124° weich und zersetzt sich bei 140 bis 146⁰.

Claims (7)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine der allgemeinen Formel

   HC CH

   R—n:

   —Het

   HC-—CH

   I I y₃ Yi

   in der y₁₍ y₂, Ys und y₄ Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten, R eine Alkyl- oder Oxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Aralkylgruppe oder eine durch Alkyl- oder Hydroxylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und Het einen 5- oder ögliedrigen, stickstoffhaltigen einkernigen heterocyclischen Rest darstellt, der mit dem N-Atom des Piperazinrings durch ein solches kernständiges Kohlenstoffatom verbunden ist, welches mit einem benachbarten kernständigen Stickstoffatom durch eine Doppelbindung verknüpft ist, sowie der Salze und quaternären Verbindungen dieser Piperazine, dadurch gekennzeichnet, daß man ein i-substituiertes Piperazin der Formel

   Yi Yz

   HC CH '

   Het — N^ /NH,

   HC-CH

   in der y_x, y₂, y₃, y₄ und Het die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung R-HaI, in der Hai Chlor, Brom oder Jod ist und R die obige Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung von der Art des Äthylenoxyds oder mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt oder daß man ein Piperazin der Formel

   HC CH

   R—n:

   :nh

   HC CH

   I I y₃ y₄

   mit einem Halogenid Het-Hal umsetzt, in welchem Het die obige Bedeutung hat und das Halogenatom sowie die benachbarten Atome des Restes Het die Gruppierung

   ,N

   Hai —C;

   bilden, wonach gegebenenfalls die erhaltenen I, 4-disubstituierten Piperazine in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quaternären Verbindungen übergeführt werden können.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Bindemittels für Halogenwasserstoffe durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Alkalihydroxyd durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem alkoholischen Medium durchgeführt wird, das Carbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen enthält.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Umsetzungsmedium ein basisches

   organisches Lösungsmittel wie Chinolin oder Pyridin Anwendung findet.
6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen ι bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Temperaturbereich zwischen 125 und 200°, vorzugsweise unter Rühren durchgeführt wird.
7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen, die den heterocyclischen Rest Het enthalten, solche benutzt werden, in denen Het einen Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl- oder Thiazolylrest darstellt.

   © 5569 11.