DE1695093A1 - Neue Imidazolderivate - Google Patents

Neue Imidazolderivate

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DE1695093A1
DE1695093A1 DE19661695093 DE1695093A DE1695093A1 DE 1695093 A1 DE1695093 A1 DE 1695093A1 DE 19661695093 DE19661695093 DE 19661695093 DE 1695093 A DE1695093 A DE 1695093A DE 1695093 A1 DE1695093 A1 DE 1695093A1
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low molecular
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DE19661695093
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Doebel Karl Johann
Gagneux Andre Robert
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Novartis AG
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JR Geigy AG
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Description

D 4-2339/GC 191*
J.R. G E I G Y A.G. , BASEL, SCHWEIZ
Λ F· Zumstoirt 8βη· ■ Dr- B. Assmann 16 9 50 93
R1KoOnI3-U1Cr0Cr - DhI P i«9.R. Holzhauer Dr. F. Zum:;., ..ι j .n.
8 Möη ch 1 η V BrfiLhausslraB. 4/III Neue vollständige Anmaldungsunterlaoon
NEUE IMIDAZOLDERIVATE ■
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate mit 'wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, Arzneimittel, welche diese neuen Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1
Il '·
I«
JL ν
iund deren tautomere Formen
i - -
in welcher
1 eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine unabhängig voneinander durch niedermolekulare Alkylgruppen, durch niedermolekulare Alkoxygruppen, durch Halogenatome oder durch Trifluormethylgruppen ein- oder
! zweifach substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridyl-[· gruppe,
•R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkyl-, . gruppe und
|r_ ein Wasserstoffatom, eine unabhängig voneinander durch ·:·. niedermolekulare Alkylgruppen, durch niedermolekulare ! Alkoxygruppen» durch Trifluormethylgruppen oder durch Halogenatome ein·=· oder zweifach substituierte monocar- · .bocyelische Arylgruppe oder, falls R^ eine Pyridylgruppe
bedeutet, auch eine niedermolekulare Alkylgruppe sein 009850/2 108
sein kann, unter der Bedingung, d&ss eines der Symbole R« und R.J verschieden von Wasserstoff ist, wenn R.. die Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellt, und R3 verschieden von
: Wasserstoff ist, wenn R, eine Älkylgruppe darstellt, bedeuten,
sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen analgetische, anti-inflammatorische und anti-pyretische Eigenschaften.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R2 ausser Wasserstoff eine höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltende Älkylgruppe sein, z. B. eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe.
R, kann eine wie oben fUr R~ angegebene Älkylgruppe, ferner eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, ferner eine unsubstituierte oder durch Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl ein- oder zweifach substituierte Phenylgruppe, d. h. eine o-, m-, p-Tolylgruppe, eine 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Xylylgruppe, eine o-, m- oder p-Methoxyphenyl- oder Aethoxyphenylgruppe, eine
o-, m- oder p-Fluor-, Chlor-, Broraphenylgruppe, eine .2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-Dichlor- oder Difluorphenylgruppe, !eine 2-Methyl-4~fluorphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl-, eine 2-
Chlor-4-methylphenylgruppe, eine o-, m- oder p-Trifluormethylgruppe, eine 2-Chlor-3-trifluormethyl-, eine 2-Chlor-4-trifluormethyloder eine 3-Trifluormethyl-4-chlorphenylgruppe. sein.
Wenn R, eine Pyrkiylgruppe ist, kann R' ausser den oben angegebenen substituierten Phenylgruppen zusätzlich eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.Butyl-, Isobutyl- oder tert,Butylgruppe bedeuten.
;·λ
009850/2108
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
R1 - NH - C - NH - CH - C - R, I Il
oder deren tautomere Formen
in-welcher
R,, Hp und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und C=X eine Carbonylgruppe oder eine funktioneile Gruppe, welche durch Hydrolyse oder durch Oxidation in eine Carbonylgruppe umgewandelt werden kann, bedeutet,
entweder als solche oder in situ hergestellt, in Lösung erwärmt.
In der einfachsten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel II in situ erzeugt und der Ringschluss zu den Imidazolderlvaten ohne Isolierung eines Zwischenproduktes durchgeführt. So kann man ein Amin der allgemeinen Formel III
R1- NH2 (III)
009850/2 108
-H-
in welcher "R, die oben angegebenen Bedeutungen hat1,69bO93 mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI,
= C=^N-CH-C-R,
Il 3 (VI)
H2 X
und deren tautomere Formen
in welcher Ryi R3 und C=X die oben angegebenen Bedeutung haben, umsetzt. Diese Reaktion wird in geeigneten Lösungsmitteln, insbesondere in niederen Alkanolen, Basen etc. z.B. Isopropanol oder Pyridin, anfänglich unter Kühlung, durchgeführt.
Eine Modifikation zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II besteht darin, dass man ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel VII,
R1 - N = C = S (VII)
in welcher R,. die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
-CH-C-R,
(VIII)
R2 X
und deren tautomeren Formen
in welcher R2, R3 und C=X die oben angegebenen Bedeutung haben, umsetzt. Diese Reaktionsbedingungen sind ähnlich den bei der ersten Verfahrensanordnung beschriebenen.
Falls C=X eine Carboxylgruppe bedeutet, kann der Ringschluss zu Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt durch Erwärmen der Reaktionslösung vorgenommen werden. In andern Fällen, wo C = X eine geschützte Carbony!funktion, z.B. ein Acetal oder ein Ketal, bedeutet, insbesondere ein Diäthylacetal oder ein
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"w lJ;;'·2 ' BAD
1,2- oder 1,3-Glykolketal, wird die Schutzgruppe im Verlauf des Verfahrens hydrolytisch abgespalten. Das kann durch Zusatz von Säuren, insbesondere Mineralsäuren, zum Reaktionsgemisch erfolgen. Durch Erwärmung auf 50-150°, meistens zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches kann die Hydrolyse der Schutzgruppen und gleichzeitig der Ringschluss zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I beschleunigt werden. In Fällen, wo C=X in Form einer oxidierbaren Gruppe, z.B. in Form eines sekundären . Alkohols vorliegt, kann sie durch Oxidation, z.B. nach der Methode von Oppenauer, d.h. mittels niederen Ketonen z.B. Aceton oder Cyclohexanon in Anwesenheit von Aluminiumalkoholate!! der den Ketonen entsprechenden Alkohole, z.B. Isopropanol oder bzw. Cyclohexanol, oxidiert werden. Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein Amin der oben definierten allgemeinen Formel III und ein a-Isonitrosoketon der allgemeinen Formel IV,
R C - C - R0 '
0" N - OH
und dessen tautomere Formen,
in welcher R2 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und das Reaktionsgemisch mit einem Reagens behandelt, welches Hydrosulfid-Ionen abgibt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln wie z.B. niedern Alkanolen, Acetonitril, etc. durchgeführt. Der Formaldehyd wird vorzugsweise als wässrige Lösung oder als Paraformaldehyd zugefügt. Die drei Komponenten werden entweder alle zugleich gemischt oder zunächst das primäre Amin und der Formaldehyd in dem gewählten Reaktionsmedium gemischt. Als Hydrosulfid-
ionen<-abgebendes Reagens kommen Schwefelwasserstoff, Alkali- und -^r 009050/2108
Erdalkaliraetallsulfide, oder -hydrosulfide, vorzugsweise Natriumsulfld, Kaliumsulfid, Calciumsulfid und Ammoniumsulfid oder -hydrosulfid in Betracht.
Nach einem dritten Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R, und Rq die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rp Wasserstoff bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
(V)
und ihre tautomeren Formen,
in welcher R-, und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, de-
carboxyliert. ·
Die Decarboxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V kann durch Pyrolyse, d.h. durch Erhitzen bis zur Schmelztemperatur oder auch unter Verwendung von hochsiedenden tertiären Aminen wie z.B. Chinolin und von Metallkatalysatoren, z.B. Kupferpulver durchgeführt werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren,wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethandis\ilfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können auf Grunc ihrer weiter vorne erwähnten Eigenschaften, als Arzneimittel Verwendung finden, Sie können peroral, rektal oder parenteral verwerden.
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Döseheinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff 'vorzugsweise zwischen 1-90$ einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner.Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlosungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Supposltorlen, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zu parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der . neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der
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1 δ '3 S O 9
Erfindung in -keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden, angegeben, ■;.. ,
BAD 0 0 9 8 5 0/2108 BAD
Beispiel 1
p-Fluorphenyl-isothiocyanat (12,24 g, 0,08 Mol) wurde zu einer gekühlten Lösung von Aminoacetaldehyd-diäthyl-acetal (10,64 g, 0,08 Mol) in Isopropanol (64 ml) gegeben. Die Mischung wurde während einer halben Stunde am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Konzentrierte Salzsäure (6,4 ml) wurde-zugegeben, und die Mischung wurde nochmals während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen trat Kristallisation ein. Das Rohprodukt wurde mit Aktivkohle in Methanol (200 ml) behandelt. Die Methanollösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aethanol umkristallisiert, wobei l-(4-Fluorphenyl)-2-mercaptoimidazolvom Smp. 205-207° erhalten wurde.
In analoger Weise wurden die folgenden Produkte erhalten :
a) l-(3-Trifluormethylphenyl)-2-mereaptoimidazol, Smp. 155-158°;
b) l-Phenyl-2-mercaptoimidazol, Smp. 178-180°. Beispiel 2
1-Amino-2,2-äthylendioxy-propan (7,02 g, 0,06 Mol) in Isopropanol (24 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Pyridin-*2-isothiocyanat (8,Io g) (hergestellt wie beschrieben durch A.E.S. Fairfield und D.A. Peak, J. Chem. Soc. 1955, 796) in Isopropanol (24 ml) gegeben. Die Mischung wurde während einer halben Stunde am Rückfluss gekocht und dann in einem Eisbad gekühlt. Aethanolische Salzsäure (12 ml, 9,9n) wurde zugegeben, und die Reaktinnsmischung wurde unter Rühren eine Stunde am Rückfluss gekocht, wobei Kristallisation eintrat. Nach Abfiltrieren wurde das Produkt (das Hydrochlorid) in Wasser (30 ml) suspendiert. Das pH wurde durch Zugabe von gesättigter Sodalösung auf 9 gestellt, und die Suspension wurde mit Chloroform extrahiert (3 mal 60 ml). Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
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Trockne eingeengt. Die freie Base wurde in Methanollösung (100 ml) mit Aktivkohle behandelt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und ergab l-(2-Pyridyl)-5-methyl-2-mercaptoimidazol vom Smp. 185-187°.
Beispiel 3
A) Eine Lösung von Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (27,0 g, 0,2 Mol) in Chloroform (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von Thiophosgen (25,0 g, 0,217 Mol), Calciumcarbonat (30,0 g), Wasser (70 ml) und Chloroform (20 ml) gegeben, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eis-Kcchsalz-Bades unter 10° gehalten wurde und das Ganze mit einem Vibromischer gründlich gerührt wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 35-40° während 3 Stunden weitergerührt. Die Salze wurden durch Filtration abgetrennt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit gesättigter Sodalösung auf pH 8-9 gestellt. Sie wurde dann mit Chloroform (3 mal 200 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden zusammengegeben, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt Aminoacetaldehyd-diäthylacetal-isothiocyanat wurde bei 101-103°/101)rr destilliert. (Vgl. A.P.T. Easson und F.L. Pyman, J. Chem. Soc. 1932« 1806).
B) Eine Lösung von Aminoacetaldehyd-diäthylacetal-isothiocyanat (10,0 g, 0,0575 Mol) in Isopropanol (25 ml), wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von p-Chloranilin (7,36 g, 0,0575 Mol) in Isopropanpl (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde während einer halben Stunde am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Konzentrierte Salzsäure (4,8 ml) wurde zugegeben, und das Ganze wurde nochmals während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Produkt kristallisierte beim Abkühlen. Es wurde in heissem Methanol " _ 009850/2108
BADORSGWAL
gelöst. Die MethanolIosung wurde mit Aktivkohle behandelt und wieder zur Irockne eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und ergab !-(^-ChlorphenyD-mercaptoimidazol vom Smp. 222-224°.
In analoger Weise wurden folgende Produkte erhalten :
a) .-:lT,(^-K<rU.!Qxypheny.l )-2-rnercaptoimidazol, Smp. 215-218°, Zers. 5 *>) l-(3-Py.r.idyl)-2-inercaptQimidazol, Smp, 248-250°, Zers.; °) l-(2, 3-l)imethylphenyl)-2-mercaptoimida2ol, Smp. 265-268°, Zers.;
d) l-(2,4-I)ifluorphenyl)-2-mercaptcimidazol, Smp, 212-214°; e),.^l-(4-TrinuOrmetl\yli)henyl)-2-mercapt.oimidazol, Smp. 196-198°;
t) l-(2.J6-I).Jraetbylphcnvl)r2-mercaptoiraidazolJ. Smp. 301-306°, Zers.;
(S) l-(2-Fluorphenyl)-2-mercaptoi!nidazolr Smp. 187-190°;
h) l.-iC2-Chlor--5-triflucr.nethylphenyl)-2-mercaptoiniidazol, Smp. 204-206°;
i) t l-(2,o-üichlorphcnyl)-2-mercaptoimida;.ol, Srap. 3O2-3Q50, Zers.; 3) l-(4-BrompLenyl)-2-mercaptoirnidazol, Smp. 244-248°; k) l-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-mercaptoimidazol, Smp. 21o-218G;
Kci spiel- 4-
Eine Lösung von Amlnoacetaldehyd-äüiylacetal (10,64 g, 0,08 Mol) in Isopropanol (30 ml) wurde langsam zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Fluorph-enyl^i-£Othlocyan-at (12,24 g, 0,08 KoI) in Isopropanol (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann während einer halben Stunde unter Rückfluss gekocht und anschliessend abgekühlt. Konzentrierte Salzsäure (6,4 ml) wurde zugegeben und das Ganze wurde nochmals eine Stunde am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen, kristallisierte das Produkt. Zweimalige Umkristallisation ; aus Isopropanol ergab l-(3-Fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol vom
009850/2108
Smp. 159-162°.
Beispiel 5
A) 3-Pyridyl-isothiocyanat (beschrieben durch A.E.S. Fairfull, D.A. Peak, J. Chem. Soc. 19J5J3, 796) wurde nach folgender Methode hergestellt : Thiophosgen (25,0 g, 0,217 Mol) wurde unter Kühlen und Rühren mit einem Vibromischer tropfenweise zu einer Mischung von 3-Aminopyridin (20,42 g, 0,217 Mol), Calciumcarbonat (50,0 g), Chloroform (100 ml) und V/asser (100 ml) gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei 35-40° weitergerührt. Die Salze wurden durch Filtration des xleaktionsgemisches abgetrennt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (3 ^eI 200 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann destilliert und ergab 3-Pyridin-isothiocyanat vom Siedepunkt 108-109°/9 Torr.
B) l-Amino-2,2-äthylendioxy-propan (1,17 g, 0,01 Mol) in Isopropanol (4 ml) wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 3-Pyridin-isothiocyanat in Isopropanol (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während einer halben Stunde unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Alkoholische Salzsäure (9,9n, 2,0 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Hydrochlorid kristallisierte beim Abkühlen. Es wurde abgetrennt und in V/asser (10 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt (pH 8-9} und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert. Umkristallisation aus Isopropanol ergab !-(S-PyridylJ-S-methyl·^- mercaptoimidazol, Smp. 225-227°.
-; ^ , 0 0 9 8 5 0/2108 BAD OFUOtNAL
Beispiel 6
^-Methoxy-a-aminoacetophenon Hydrochlorid (12,1 g, 0,06 Mol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Methylisothiocyana.t (4,4 g, 0,05 Mol) in Isopropanol (60 ml) gegeben. Natriumhydrogencarbonat (5,04 g, 0,06 Mol) wurde zugegeben ; das Reaktionsgemisch wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser (25 ml) und Chloroform (25 ml) aufgelöst. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform (3 mal 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert aus Isopropanol (40 ml) und ergab ein gefärbtes Produkt. Zwei zusätzliche Umkristallisationen aus Isopropanol ergaben l-Methyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-mercaptoimidazol vom Smp. 197-198°.
In analoger Weise wurde l-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol, Smp. 194-195°, erhalten.
Beispiel 7
a) 4-Chlor-a-aminoacetophenon Hydrochlorid (12,36 g, 0,06 Mol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Methylisothiocyanat (4,38 g, 0,06 Mol) in wasserfreiem Pyridin (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und weitere 20 Stunden bei 80° gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser (25 ml) und Chloroform (50 ml) aufgelöst. Das pH wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 8 gestellt, die Chloroformschicht abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die zusammengegebenen Chloroformextrakte.
wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde zweimal aus
Aethylacetat umkristallisiert und ergab l-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoimidazol vom Smp. 246-248°, Zers.
b) Ausgehend von Phenylisothiocyanat statt Methylisothiocyanat erhält man nach der unter (a) beschriebenen Verfahrenswelse das
l-Phenyl-5-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoimidazol , Smp. 303 - 306 Ϊ
1 . · j
c) Unter Verwendung von Aethylisothiocyanat erhält man analog
das l-Aethyl-5-(4-chlorphenyl)-2-raercaptoiraidazol, Smp. 208 - 209 °.
i ■d) Ausgehend von 2-Pyridylisothiocyanat erhält man ebenfalls '■ analog das l-(2-Pyridyl)-5-(4-chlorphenyi)-2-mercaptoimidazol, j Smp. 283 - 287 °. j
e) Aus Methylisothiocyanat ui.ci S-Chlor-ot-aminoacetophenon hydrochlorid erhält man in analoger Weise das l-Methyl-5-(3-chlorphenyl)-2-mercaptoimidazole, Smp. 197 - 200 °. t
f) Verwendung von Methylisothiocyanat und 4-Methyl£aminoaceto-\ phenon hydrochlorid liefert analog das l-Methyl-5-(4-methylphenyl)-; 2-mercaptoimidazol, Smp. .223 - 224 °. ]
g) Ebenfalls in analoger Weise erhält man aus Methylisothiocyanat und 4-Trifluorinethyl-a-aminoacetophenon hydrochlorid das ! l-Methyl-5- (4- tr i fluorine thy !phenyl) -2-mercaptoimidazol, - i 'Smp. 222 - 223 ·.· !
BAD ORIGINAL,
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h) In analoger Viel se wurde 1-Me thy 1-5-(3-trif luormethy lpheny I)-2-mercaptoiraidazol, Smp. 174-176°,erhalten.
Die Herstellung von 3-Trifluormethyl-a-aminoacetophenon Hydrochlorid, welches als Ausgangsmaterial verwendet wurde,erfolgtt analog der Herstellung, wie sie von Vi,T. Caldwell und G.C. Schv/eikc J. Am. Chem. Soc. Tb. (1953) 2884 für das p-Isomer beschrieben wurde ; (aus Isopropanol) Smp. 231-2 32° (Zersetzung).
HeIspiel 8
4-Methyl-a-aininopropiophenon Hydrochlorid (8,0 g) (hergestellt wie beschrieben von Ueda, CA. 5_4, 5576 b) wurde au einer eisgekühlten Lösung von Methylisothiocyanat (2,9m g) in wasserfreiem Pyridln (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden auf 80° gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert (100 rnl). Das pH wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 8,5 gestellt und das Produkt mit Chloroform extrahiert (3 mal 150 ml), Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser (3 mal 150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zurTrockne eingeengt. Der gelbe Rückstand ergab beim Waschen mit wenig Aethylacetat farblose Kristalle, 1,4-Dimethyl-5-(4-tolyl)-2-mercaptoimidazol vom Smp. 2*95-297°.
In analoger Weise wurde l,4-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl·)-2-mercaptoimidazol, Smp* 249-252°, erhalten.
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£ 89509 3
Beispiel 9 ~* %
4-Methoxy-a-aminopropiophenon Hydrochlorid (15,05 g, 0,07 Mol) wurde zu einer gekühlten Lösung von Methylisothiocyanat (5,11 g, 0,07 Mol) in Isopropanol (70 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, dann 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und schliesslich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (125 ml) und Chloroform (125 ml) aufgelöst. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewascnen, üoer Natriumsulfat getrocknet und.zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in methanolischer Lösung mit Aktivkohle behandelt, und wieder zur Trockne eingeengt. Umkristallisation aus Isopropanol (20 ml) ergab ein kristallines Produkt, welches folgende Eigenschaft hatte : bei 182° wurde eine Gasbildung beobachtet ; die dabei entstandene Schmelze wurde sofort wieder fest ; Srnp. 249-250°, Elementar-Analyse, N.M.R.- und U.V.-Spektren sowie Dünnschichtchromatographie wiesen auf das Vorliegen eines Gemisches hin. Dieses Material wurde während 15 Minuten auf 200° erhitzt, und dann zweimal aus absolutem Aethanol umkristallisiert und ergab 1,4-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-mercaptoimidazol.
Beispiel 10 · :
4-Fluor-a-aminopropiophenon Hydrochlorid (5,0 g) wurden unter Rühren portionenweise zu einer Mischung aus Methylisothiocyanat (2,0 g) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (3,4 g) in Isopropanol (50 ml) gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessend während 3 Stunden bei Rückflusstemperatur weitergerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (500 ml) gegossen und der Niederschlag abfiltriert und gut
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mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Aethylacetat ergab weisse Nadeln, Smp. 260-263°. Sie wurden mehrere Male aus Aethylacetat umkristallisiert und ergaben 1,4-Dimethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol als weisse Nadeln vom Smp, 260-261,5°.
Beispiel 11 .
Eine wässerige Formaldehydlösung (37$ig, 8,5 ml), Methylamin (5,0 g) und a-Isonitroso-4-chlorpropiophenon (19,7 g) (hergestellt nach der Methode von B.L. Zenitz und W.H. Härtung, J. Org. C hem. 11 (1946) 444, Smp. 117-118°) wurden in Aethanol (150 ml) aufgelöst. Schwefelwasserstoff-Gas wurde in die Lösung
eingeleitet und diese dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde dann auf 5° abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus wässrigem DimethyIsulfoxyd umkristallisiert. 1,4-Dimethyl-5-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoimidazol wurde erhalten als weissliche Kristalle vom Smp. 309-311°, Zers.; (Smp. wurde im Vakuum bestimmt).
Beispiel 12
A) Eine "wässrige Formaldehydlösung (37$ig,.8,5 ml),Methylamin (4,30 g) und Aethyl-a-isonitroso-4-chlorbenzoylacetat (24,1g) (hergestellt nach A. Wahl und J. Rolland Ann. chim. [l0], 10 (1928) 5, Smp. 122-125°) wurden aufgelöst in Aethanol (200 ml), dann wurde Schwefelwasserstoff-Gas in die Lösung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 3n Natriumhydroxydlösung (500 ml) wurde zum rohen Rückstand gegeben und die Mischung während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde sorgfältig angesäuert (kongorot) und „,,, 009850/2108
' 1695Q93 J
die wässrige Suspension bei 50° unter Vakuum eingeengt, .beim Αυ-kühlen kristallisierte l-Methyl-4-earboxy-5-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoimidazol, welches abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen und am Hochvakuum bei 100° getrocknet wurde.
B) Dieses Material wurde dann mit Chinolin (30 ml) in Gegenwart einer katalytischen Menge Kupferpulver während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde die Mischung abfiltriert, und in Chloroform (150 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde erschöpfend mit In Natriumhydroxydlösung (5 mal 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Aether gewaschen, und unter Kühlung mit 3n Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus Essigester umkristallisiert, wobei l-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoimidazol vom Smp. 246-248° Zersetzung, erhalten wurde.
r-
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Claims (2)

  1. Neue - 19 - 1 695093 j I. Patentansprüche durch die I
    allgemeine ,
    I     •1. Imidazolderivate, gekennzeichnet I Formel (D ! >" N
    H
    und deren tautomeren Formen, in welcher ; R. eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Phenylgruppe,'
    eine unabhängig voneinander durch niedermolekulare Alkyl- ; gruppen, durch niedermolekulare Alkoxygruppen, durch ; Halogenatome oder durch Trifluormethylgruppen ein- oder • zweifach substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridyl-
    gruppe, j
    R« ein Wasserstoffatom oder eine niedermoleku1are Alkylgruppe, i R- ein Wasserstoffatom, eine unabhängig voneinander durch niedermolekulare Alkylgruppen, durch niedermolekulare Alkoxygruppen, durch TrI fluormethylgruppen oder durch Halogenatome ein- oder zweifach substituierte Phenylgruppe oder,falls R1 eine Pyridylgruppe bedeutet, auch eine niedermolekulare Alkylgruppe sein kann, bedeuten, '
    t - I
    unter der Bedingung, dass j
    τ ■ I
    '(I) eines der Symbole R« und R» verschieden von Wasserstoff ist,
    - wenn R1 die Phenyl- oder die 2-Pyridylgruppe darstellt und i(2) R. verschieden von Wasserstoff ist, wenn R, eine Alkylgruppe darstellt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten gemäss der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man :
    .(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    1 ■ ■ ■',
    --"■ ;,:"- - -:--«»TJC tJn'r'1 ""ΤΓ --S "-* - " -V.S .Z f.'.l 2:U S des *"C
    i?ft --■■■· .·■?:■.,»■ ·-■- ,-· " ■ w .
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    R1 - NH - C - NH - CH -C-R-1 Ii ill J
    S R„ X
    50 9 3
    und deren tautomere Formen
    in welcher
    R,, R2 und R- die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und G=X eine Carbonylgruppe oder eine funktionelle Gruppe, welche durch Hydrolyse oder durch Oxidation in eine Carbonylgruppe
    umgewandelt werden kann, bedeutet, in Lösung erwärmt, oder (b) in einem polaren Lösungsmittel, Formaldehyd, ein primäres Amin der allgemeinen Formel III,
    R1- NH2 (III)
    in welcher R» die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und ein a-Isonitrosoketon der allgemeinen Formel IV,
    R3 * fi * S■ " R2 (IV)
    I!
    - OH
    und dessen tautomere Formen,
    in welcher R2 und R3 die' im Anspruch 1 angegebene Bedeutung |
    haben, in Gegenwart von Hydrosulfid-Ionen umsetzt, oder ;
    (c) dass man, falls ein Produkt der Formel I, in welcher R, ' Wasserstoff darstellt und R, und R- die in Anspruch 1 angegebenen
    'Bedeutungen haben, gewünscht wird, eine Verbindung der allge- J
    •meinen Formel V I
    und deren tautomere Formen . '
    in welcher R1 und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert und das Produkt isoliert.
    if" 5 ' ·'*< J Kr.« J ·*? 1 or-? Γ-*r—i
    009850/2108 BADORIGlNAt
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