DE1695047A1 - Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Indolderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere 2-Pyridylindole
und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung; ferner pharmazeutische Stoffzusammensetzungen, die diese
Indolderivate oder ihre pharmazeutisch annehmbaren SäureadditLonäsalze
enthalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
R Wasserstoff, Chlor oder Brom, und
R.. den 3-Pyridyl- oder den 4-Pyridylrest bedeutet,
und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis
jetzt nicht bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Sättreadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren die Biosynthese des Nebennierenrindenhormons Aldo-
• 109815/2152
ORIGINAL
steron (llß,21-dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-18-al) in signifikanter
Weise hemmen, und zwar in spezifischer Weise durch Hemmung der Umwandlung von ll-Desoxycorticosteron in Aldosteron; im folgenden
wird diese Hemmung auch als Hemmung der 18-Hydroxylierung bezeichnet,
So wurde in Screeningversuchen gefunden, dass die erfindungsgemässen
Verbindungen, und insbesondere das 3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol,
einen stark hemmenden Effekt auf das für die 18-Hydroxylierung verantwortliche Enzym bzw. Enzymsystem ausüben und dadurch
die in der Nebenniere stattfindende enzymatische Synthese des Aldosterons zu hemmen vermögen. Auch das erfindungsgemässe S-Chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol
und das erfindungsgemässe 3-Methyl-2~
des Aldosterons (4-pyrIdyl)-indol hemmen die Biosynthese/, Diese Eigenschaft der
erfindungsgemMssen Verbindungen kennzeichnet sie als wertvolle Mittel für die Behandlung gewisser Formen von Nebennieren-Hyperfunktion.
Infolge ihres Vermögens, die übermässige Aldosteronbildung in
der Nebenniere zu hemmen, können die erfindungsgemMssen Verbindungen
zur Behandlung des Hyperaldosteronismus und verwandter Krankheiten und als Diuretika verwendet werden ; sie zeigen ferner Wirkungen auf
den Kreislauf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel
I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
109815/2152
in welcher
A Wasserstoff und .
B einen in 4-Steilung gemäss der Bedeutung von R substituierten Phenylhydrazonorest, oder
A einen in 4-Steilung gemäss der Bedeutung von R substituier-
A einen in 4-Steilung gemäss der Bedeutung von R substituier-
ten Anilinorest, und
B Sauerstoff oder
B Sauerstoff oder
A einen in 5-Stellung gemäss der Bedeutung von R substituierten ex-(2-Aminophenyl)-Rest und
B Sauerstoff bedeuten, und
R-. die oben angegebene Bedeutung hat,
B Sauerstoff bedeuten, und
R-. die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart eines Protonierungsmittels in an sich bekannter Wei-ie
zyklisiert. ι
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die im Phenyl"
rest gemäss der Bedeutung von R in p-Steilung zur Stickstoff-Funktion
substituierten Phenylhydrazone von 3- oder 4-Propionyl-pyridin,
die entsprechend substituierten 3- oder 4-(2-Anilinopropionyl)=·pyridine und die entsprechend substituierten 3- oder 4-[2-(2-Aminophenyl}
propionyl!-pyridine.
Unter die allgemeine Formel II fallende Phenylhydrazone sind die Phenyl-, 4-Chlor- und 4-Bromphenylhydrazone von 3- und
4-Propionyl^pyridin. Die Zyklisierung dieser Phenylhydrazone erfolgt
in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Protonierungsmittels,
z.B. einer Mineralsäure wie Salzsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden niederen Al»
kanol, wie Aethanol, üblicherweise bei erhöhter Temperatur, z<,B. bei
Siedetemperatur. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenylhydrazone
109815/2152 &
sind durch Umsetzung eines bekannten, entsprechend der Bedeutung von R in 4-Stellung substituierten Phenylhydrazins mit ebenfalls
bekanntem 3- oder 4-Propionyl-pyridin nach bekannten Verfahren zugänglich.
Unter die allgemeine Formel II fallende (2-Anilinopropionyl)
pyridine sind 3- und 4-(2-Anilinopropionyl)-pyridin, 3- und 4-[2-(4-Chloranilino)-propionyl]-pyridin
und 3- und 4-[2-(4-Bromanilino)-propionyl]-pyridin. Die Zyklisierung dieser als Ausgangsstoffe
verwendeten (2-Anilinopropionyl)-pyridine erfolgt in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur im gleichen Arbeitsgang unmittelbar anschliessend an ihre Herstellung. Sie erfolgt in Gegenwart
des zur Herstellung des Ausgangsstoffes eingesetzten Anilins und des
dabei ebenfalls entstandenen Anilinsalzes. Die (2-Anilinopropionyl)-pyridine
erhält man nach bekannten
3- und 4-(2-Halogei^propionyl)-pyridinen, wie z.B. 3- oder 4-(2-'I&GSfsicpioay4-)-^y^dis-rKit_den
bekannten, entsprechend der Bedeutung von R in 4-Stellung substituierten Anilinen. Die (2-Halogen~prQ-~._—
pionyl)-pyridine werden aus den bekannten 3- bzw. 4-Propionyl-pyridinen
in an sich bekannter Weise hergestellt. Unter die allgemeine Formel II
propionyl]^pyrTdirfe~siiid 3- und 4-[2-(2-Aminophenyl)-propionyl]-3-
und 4-[2-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-propionyl]-pyridin
und 3- und 4-[2-(2-Amino-5-brom-phenyl)-propionyl]-pyridin„ Die
Zyklisierung dieser als^Ausgangsstoffe verwendeten [2-(2-Aminophenyl)-propion3d.J-j>yridine
erf olgtin~as^sich bekannter Weise in Kohlenwasserstoffen,
wie z.B. Benzol oder Toluol, vorteilhaft bei Siede» -^gmperatur, in Gegenwart einer Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure,,
*\ ' 109815/2152 - - ·
..W-.^X BAD ORIGINAL
Die 2- [2-{2-Aminophenyl)-propionyl]-pyridine stellt man nach an
sich bekannten Verfahren her, indem man ein in 5-Stellung des Phenylrestes
gemäss der Bedeutung von R substituiertes [2-(2-Nitrophenyl)-propionyl]-pyridin z.B. durch Behandeln der Nitroverbindung in einem
inerten Lösungsmittel, wie z„B. Essigester, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium, in ein [2»(2-Amino-
3- bzw. 4-phenyl)-propionyl]-pyridin überführt./[2-(2-Nitrophenyl)-propionyl]-pyridin
wird durch Umsetzung des bekannten (2-Nitrophenyl)-propionsäure-äthylesters
mit einem entsprechenden Alkalimetallderivat des Pyridins, z.B. mit 3- oder 4-Pyridyl-lithium, hergestellt. Die gemäss
der Bedeutung von R in 5-Stellung substituierten [2-(2-Nitrophenyl) -propionyl!-pyridine können in analoger Weise hergestellt
werden.
In Abänderung des oBen^beschri^efeenen Zyklisierungsverfahrens
kann zur Herstellung der Verbindungen der allgenieifcoenjii
mel I die Zyklisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
R -C 7-NHCOR1 (HI)
in welcher R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
eines Protonen abspaltenden Mittels in an sich bekannter Weise vorgenommen werden.
Die Zyklisierung der Verbindun^e^-der-srxigemeinen FormeJ*.-'
III, die vorteilhaft unmitrteTßar nach deren Bildung aus den dazu
verwendeten Reaktionsteilnehmern im gleichen Gefäss durchgeführt
wird, erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines
... ..r,--. ^ 109815/2152
BAD ORlGlNAU
Protonenakzeptors, wie z.B. Natriutnhydrid oder Natriummethylat,
in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol oder einem
Xylol, bei Siedetemperatur. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in 4-Stellung gemäss
der Bedeutung von R substituierte 2-Aethylanilide der Pyridin-3-
und -4-carbonsäure, die aus den bekannten Pyridin-3- und -4-carbonsäure-chloriden
und den ebenfalls bekannten, in 4-Steilung gemäss
der Bedeutung von R substituierten 2-Aethylanilinen nach bekannten
Verfahren erhalten werden,
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als solche oder
in Form ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
oral oder als wässrige Lösung dieser Säureadditions^
salze parenteral verabreicht werden„
Nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
d.h. Additions salze mit Säuren, die in den wirksamen Dosen -pharmakologisch harmlos sind, können direkt zur Herstellung von
Stoffzusammensetzungen zur oralen oder parenteralen Applikation
verwendet werden. SJLe^ werden aus den-erfindungsgemässen Verbindungen
in üblicher Weise hergestellt, indem zur Salzbildung geeignete organische
oder anorganische Säuren verwendet werden, wie Salzsäure,
-——Brömwasserstoffsäure~™Sa±petersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure^ AminoessigsMüre, Milchsäure,
Bernsteinsäure^<Äep^felsäure, Akonitsäure, Phthalsäure, Fumarsäure,
-i>~~SaIxcylsäure, Maleinsäure, Weinsäure^ Phenylessigsäure oder Mandelsäure.
109815/2 152 OAn
SAD
Zur oralen oder parenteralen Verabreichung der erfindungsgemMssen
Verbindungen in therapeutisch wirksamen Dosen eignen sich Stoffzusammensetzungen und Doseneinheitsformen wie Tabletten, Dragees
und Ampullen, die ungefähr 500 mg einer erfindungsgemässen Verbindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon enthalten.
Oral zu verwendende Doseneinheitsfarmen enthalten zwischen VL und 90% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als Wirkstoff. Solche Doseneinheitsformen können hergestellt werden, indem man z.B. den Wirkstoff mit
festen, pulverförmigen Trägersubstanzen mischt, wie Milchzucker, Saccharose, Sorbit oder Mannit °, Stärken wie Kartoffel- oder Maisstärke oder
Amylopectin ; Zellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter
Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium oder Calciumstearat oder Poly
äthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht, und aus
diesen Mischungen Tabletten oder Drageekerne formt, Die Kerne werden,
überzogen, z.B. mit konzentrierten Zuckerlösungen, die z.B,
bikum, Talk und/oder Titandioxi cLenthalterr^önnen7~oder mit einem filmbildenden
Polymer, das_als_JLösuiig--in leichtflüchtigeii^orgasirschen Lo=
sungsmitteln oder Gemische davon verwendet wird, Diesen Ueberzügen können auch Farbstoffe zugefügt werden, um ζ/B. zwischen den verschie=
denen Gehalten afTWirkstoff unteTscTieiden^stä-Jfeöjinen,
^Ampullen zur parenteralen Verwendung, insbesondere zur"0""
intravenösen Applikation, enTTha;lt'&fi-»den Wirkstoff in Form eines wasserlöslichen,
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditio^^älzes einer Verbindung
der Formel I in einer ^nzentratiott von 0,5%
riger Lösung, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten StaMlisatoren
und Puffersubstanzen.
.,..„ , .., 109815/21 52
¥ :i ■■"-■"■-■-■■■ BAD
: In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen
in Gelsiusgraden angegeben, Prozente sind Gewichtsprozente,
1098 15/2 15 2
3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol Hydrochlorid
Ein Gemisch von 0,5 g des Phenylhydrazons von 3-Propionyl-pyridin,
5 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure und 15 ml abs. Aethanol
wird während 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Daraufhin wird im Vakuum
zur Trockne verdampft und der gelbe Rückstand in Methanol gelöst, die methanolische Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und eingeengt, wobei
3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol Hydrochlorid, Smp. 245-247° (Zers.) erhalten wird. Die daraus mit Natronlauge freigesetzte Base zeigte den
Smp. 164-165°, das daraus gewonnene methansulfonsaure Salz den Smp. 158-158,5° (krist. aus Isopropanol).
5-Chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol Hydrochlorid
a) Eine Lösung von 2,54 g des 4-Chlor-pheny!hydrazone von 3-Propionylpyridin
in 50 ml abs.. Aethanol und 5 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure wird während 11/2 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Nach Abdampfen des Aethanols im Vakuum wird der Rückstand im Benzol aufgeschlämmt und das Gemisch anschliessend im Vakuum zur Trockne
verdampft. Der Rückstand (Smp. 214-222°) wird zweimal aus Wasser und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei das 5-Chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol
Hydrochlorid vom Smp. 233-234° erhalten wird.
Das eingesetzte Phenylhydrazon wird wie folgt hergestellt :
b) Ein Gemisch aus 1,72 g 4-Chlorpheny!hydrazin und 1,6 g 3-Propionylpyridin
wird auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt. Zum Reaktionsprodukt wird Hexan gegeben und durch Verreiben die
Kristallisation eingeleitet. Das bräunliche Kristallisat, das
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aus dem 4-Chlorphenylhydrazon des 3-Propionylpyridins besteht und
den Smp. 145-149° aufweist, wird abfiltriert.
3-Methyl-2-(4-pyridyl)-indol· Hydrochlorid
a) Zu einer Lösung von 7,5 g des Phenylhydrazons von 4-Propionylpyridin
in 230 ml abs. Aethanol setzt man 40 ml gesättigte äthanolische Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch während 30 Minuten
am Rückfluss, wobei orangefarbene Nadeln ausfällen. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches werden die Kristalle (Smp, 229-231°) abfiltriert
und mit Aether gewaschen. Nach 2-maligem Umkristallisieren
aus Methanol-Aether erhält man 3-Methyl-2- (4-pyridyl)-indol Hydrochlorid vom Smp. 244,5-245,5° (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phenylhydrazon wird wie folgt hergestellt ; -
b) Ein Gemisch aus 10 g 4-Propionylpyridin und 8,15 g Phenylhydrazin
wird auf dem Dampfbad während 11/2 Stunden erhitzt. Das erhaltene ölige Produkt wird gekühlt, mit Petroläther überschichtet
und durch Anreiben zur Kristallisation gebracht, wobei das Phenylhydrazon des 4-Propionylpyridins in gelben Kristallen vom Smp.
138-141° erhalten wird, das man abfiltriert.
109815/2152 BAD OR1OINAL
3-Methyl-2-(3-pyridyl) -indol Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 12 g 2-Aethylanilin in 200 ml abs.
Toluol wird bei 15-2Oc unter Rühren tropfenweise eine Lösung von
14,1 g Pyridin-3-carbonsäurechlorid in 200 ml abs, Toluol gegeben,
Nach beendeter Zugabe wird während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt
und dann abgekühlt. Daraufhin werden 5,3 g Natriumhydrid langsam zugegeben und das Gemisch während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt,
Zum abgekühlten Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben, die Phasen
werden getrennt und die organische Phase mit 3n Salzsäure ausgezogen, Der saure Auszug wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und die
freigesetzte Base mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im
Vakuum" zur Trockne verdampft» Der feste Rückstand wird in wenig
Aethanol gelöst und die zur Bildung des Hydrochloride benötigte Menge äthanolische Salzsäure wird zugesetzt, Das Gemisch wird zur
Trockne verdampft und das verbleibende, rohe 3-Methyl~2-(3-pyridyl)=-
indol Hydrochlorid wird aus In Salzsäure umkristallisiert, wonach
es den Smp. 245-247c (Zerss) zeigte.
3~Methyl-2-(4-pyridyl)-indol HYdrochlorid
Ein Gemisch von 4-(2-Brompropionyl)-pyridin Hydrobromid,
30 ml Anilin und 9 g Anilinhydrobromid wird während 3 Stunden auf 115-120° erhitzt» Das Reaktbnsgemisch wird abgekühlt und es
werden 100 ml einer In Natronlauge und genügend Aether zugesetzt,
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um eine klare Trennung der Phasen zu erreichen. Die wässrige Phase
wird abgetrennt, noch 2mal mit Aether extrahiert und verworfen» Die vereinigten Aetherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei auch das überschüssige Anilin entfernt wird, Der Rückstand wird in wenig heissem
Aethanol gelöst und zu dieser Lösung wird äthanolische Salzsäure gegeben, wobei das Hydrochlorid gebildet wird. Die heisse Lösung
des Hydrochlorids wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Filtrat wird gekühlt. Dabei erhält man gelbe Kristalle, die abfiltriert
und aus Methanol-Aether umkristallisiert werden. Das so erhaltene 3-Methyl-2-(4-pyridyl)-indol Hydrochlorid schmilzt bei
244,5-245,5°.
3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol Hydrochlorid
a) Eine Lösung von 120 mg 3-[2-(2~Aminophenyl)-propionyl]~
pyridin und einer Spur p-Toluolsulfonsäure in 50 ml abs. Toluol
wird während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, Daraufhin wird die Lösung mit 2n Salzsäure ausgezogen; der saure Auszug wird mit
Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert, Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert
und das Filtrac wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Der
feste Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt, welches aus In Salzsäure umkristallisiert das 3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol
Hydrochlorid vom Smp. 245-247° (Zers.) ergibt.
1 0 9 fi 1 B/2 15 2
Das 3-[2-(2-Aminophenyl)-propionyl]-pyridin wird wie folgt erhalten :
b) Zu 7,8 ml einer auf -70° gekühlten l,6n Lösung von Butyllithium
in Hexan wird zuerst eine Lösung von 1,4 g 3-Brompyridin in 3 ml abs. Aether und dann eine Lösung von 2 g 2-(2-Nitrophenyl)-propionsäure-äthylester
in 5 ml abs. Aether gegeben, Das Reaktionsgemisch wird bis zur Erreichung der Zimmertemperatur sich
selbst überlassen, worauf Wasser zugefügt wird. Die durch Zugabe von 2n Schwefelsäure angesäuerte wässrige Phase wird abgetrennt
und die verbleibende organische Phase nochmals mit 2n Schwefelsäure ausgezogen. Die vereinigten wassrig-saurea Extrakte werden mit 5n
Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgezogen. Der Aetherauszug wird nach Trocknen im Vakuum eingedampft und der Rückstand
im Hochvakuum destilliert, wobei das 3«[2-(2-Nitrophenyl)-propionyl]-pyridin,
Kp. 192°/0,008 Torr, erhalten wird.
c) Eine Lösung von 120 mg 3-[2-(2-Nitrophenyl)-propionyl]-pyridin
in 40 ml Essigester wird in Gegenwart eines 5%igen Pd/ BaSO,-Katalysators bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert bis
zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme. Nach Abfiltrieren des Katalysators
wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende, ölige Rückstand, der das gewünschte 3-[2-(2-Aminophenyl)-propionyl]-pyridin
darstellt, für die unter a) beschriebene Zyklisierung eingesetzt.
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Die Herstellung der Doseneinheitsformen wird in folgender Weise vorgenommen :
a) Dragees
a) Dragees
| (D | 5-Chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)- | 500,0 |
| indol Hydrochlorid | 80,0 | |
| (2) | Milchzucker | 70,0 |
| (3) | Maisstärke | 15,0 |
| (4) | Lösliche Stärke | 5,0 |
| (5) | Magnesiumstearat | |
670 ,0
Die Bestandteile (1), (2) und (3) werden gründlich vermischt, die Mischung wird unter Zugabe einer wässrigen Lösung von (4)
granuliert, das getrocknete Granulat wird mit (5) vermischt und diese Mischung wird zu 1000 Drageekernen mit je 67o,0 mg gepresst, Jeder
dieser Kerne enthält 500,0 mg des Wirkstoffes (1) und wird mit einer Zuckerlösung, die Farbstoffe enthalten kann, in an sich bekannter
Weise dragiert,
b) Ampullen
b) Ampullen
(1) 3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol
Methansulfonat 50,0
(2) Chlorbutanol 3,0
(3) Keimfreies Wasser q.s. ad 1000 ml.
und (2) Die Bestandteile (I)/werden in (3) gelöst, die Lösung
wird sterilisert und in Ampullen abgefüllt.
1098 15/2152
Claims (1)
1. ' Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher R Wasserstoff, Chlor oder Brom, und R, den 3-Pyridyl- oder den 4-Pyridylrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH,
CH
(ID
R-,
in welcher
Wasserstoff und
einen in 4-Steilung gemäss der Bedeutung von R substituierten
Phenylhydrasoxiorast, oder
einen in 4-Stellung gemäss der Bedeutung von R substituierten
Änilinorest und Sauerstoff, oder
10981 5/21C2
A einen in 5-St@iliiKg gasMß d*?r BeCcmttmg: vtm R eisti'ii 1-Tiiei:t
3) Sauerstoff feäeKtei»f t-ieiuI
Rj die oben ä «gegebne Be^etittmg: ImI1
sy_kli.f3i.ert ubS ga^liaeehteiifallB eiüe ßo kciiigcstiillti= Yeilflnünug iv>
ei« Säureßddltioiißsslg Bit einer enorgßMoplies? ode?5 o3/fatii-GüIi?;ii
S Sure flberffftirt.
g von
formel X-gcrsäß
H
in welcher
in welcher
R Waeserstofff Chlor oder Brom und
H^ den 3-Py^idyl- ©der äen 4-Pyriöylreet bedeutet,
dadurch gekesBseielraett daß man eine Vt-r-biiaciung öej? allgemeinen III, - C2H
dadurch gekesBseielraett daß man eine Vt-r-biiaciung öej? allgemeinen III, - C2H
R—^ y—HHCOR1 (III)
!I
in welcher
R traä R4 die oben angegebene Bedeutung habenf In Gegenwert eines
Protonen abspaltendes Mittels in an &Loh bekannter Weiae- gykliei
und gevdJnecliteßfßlls eine so hergestellte Verbindung in ein S&ui
add-itienssala mit- tlnex5 ©no3igaai£5cb.ca öö&i? outzmntseli&ii ßilure Übfe
fUtot- 10981B/ 2 152 BADORIe1NAU
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
R Wasserstoff, Chlor oder Brom, und R, den 3-Pyridyl- oder den 4-Pyridyl.reüt bedeutet,
und deren SUureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen
und organischen Sauren,
DAP/ja/l/, 1.0.67
1 0 9 8 I R / 2 1 5 2 BAD
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