DE1901750A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
dr. w. Schalk · dipl.-ing. p. Wirth · dipl.-ing. c. Dan ν en berg
DR-V1SCHMIED-KoWARZIk · dr.p.Weinhold
IAIN
S A N D 0 Z AG Case 10-2824
Basel/Schweiz SK/Hk
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHg-CH oder -CH=C steht und R einen - gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino- oder Acylaminogruppen, deren Acylreste sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, su-bstituierten - Aryl- oder Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen
bedeutet, ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäß gelangt man
a) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin χ y obige Bedeutung
besitzt und R' einen - gegebenenfalls ein- oder
mehrfach durch
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- · 10-2824
Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis Ά Kohlenstoffatomen,
niedere .Mkoxysruppen mit 1 bis"4 Kohlenstoffatomen oder
Aminogruppen j wobei diese Aminogruppen gegebenenfalls Schütz-,gruppen
tragen können, substituierten - Aryl- oder" Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit
selektiv die Carbonylgruppe angreifendem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Lithiuinaluminiumhydrid, in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
reduziert, von gewonnenen Verbindungen, die Aminogruppen tragen, eine eventuell nach der Reduktion noch
vorhandene Schutzgruppe abspaltet und so gewonnene Aminoverbindungen
gegebenenfalls mit Hilfe von funktioneilen, reak.tiven Derivaten von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis
Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren acyliert, oder
b) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, vzorin R obige
Bedeutung hat, indem man Verbindungen der allgemeinen For.-nel Ib
worin R" einen - gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere
Alkoxygruppen mit 1 bis ^Kohlenstoffatomen, Aminogruppen,
wobei diese Aminogruppen gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können oder Acy!aminogruppen, deren Acylreste sich von aliphatischen
Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, substituierten - Aryl-
oder Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem unter den Reaktions- <
Ur.jen inerten Lüsunssnittel oder Lo'suri£Sir.ittelgen:isch'
katalytisch hydriert, und hierauf entweder die so erhaltenen
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* - ÄAD QFHGiNAL
* - ÄAD QFHGiNAL
Verbindungen, die Aminogruppen tragen, gegebenenfalls mit
Hilfe von funktionellen, reaktiven Derivaten von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aromatischen
Carbonsäuren acyliert, oder die so erhaltenen Verbindungen, die eine unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung
nicht abspaltbare Schutzgruppe enthalten, gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei der Reduktion mit selektiv dio Carbonylgruppe angreifendemReduktionsmittel
- vorzugsweise Lithlumalundniuinhydrid
- worden als unter den Eeaktionsbedingungon inerte
Lösungsmittel vorzUöSvreise cyclische odor, offenkettige Aether
wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Diglyme oder
Dibutyläther, verwendet. Als Reduktionsmittel kommen hierbei
namentlich Katriumaluminiunhydrid, Diboran sowie vorzugsweise
Lithiumaluminlumhydrid in Pra^o. Diese Reduktion wird Vorzugs-'
weise bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 8o° und unter Ver*·
Wendung von ungefähr l.bis 10 Mol Reduktionsmittel, vorzugsweise
LithlumaluniniuRihydrid, pro KoI Verbindung der allgemeinen
Formel II durchgeführt. Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 Min. und 2 Stunden,
Die Zersetzung des Reaktlonskomplexcs und die Aufarbeitung des
Roaktionsgemisches wird in an sich bekannter Weise durchgeführt,
so z.B. kann der Rcaktlonskomplex mit Hilfe von Es3igestcr, vortellhafterwoise
aber mit knapp Ubor dom theoretischen V/ert He-
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genden iiengen v/assor zersetzt und das Reduktionsprodukt nach Entfernen
des Aluminiumhydroxyds durch Extraktion mit einem unter
den Bedingungen der Extraktion inerten, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, vorzugsweise Kethylenchlorid, isoliert
werden. '
Bei der Reduktion mit selektiv die Carboxylgruppe angreifendem
Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithlurr.aluniniunhydrid, können Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
der Aryl- oder Aralkylrest eine oder mehrere Aminogruppen
trägt, in Form der freien Aminoverbindungen oder in Form von Aminoverbindungen, deren Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt,
eingesetzt werden. Als Schutzgruppen können vor allem der Tosyl- oder Tritylrest verwendet werden. Diese evtl. vorhandene Schutzgruppe wird entweder während der Reduktion abgespalten, wie z.B. der Tosylrest, oder nach dieser Reduktion
entfernt, wie z.B. der Tritylrest, dessen Entfernung nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch die Einwirkung von
Säuren, durchgeführt wird.
Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann praktisch z.B. wie folgt durchgeführt werden: Eine Suspension von
Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wird vorgelegt und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre die Verbindung der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur
zugesetzt, Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch etwa 1 bis 2 Stunden bei erhöhter Temperatur gerührt, ^
der Reaktionskomplex unter Kühlung mit der etwas über
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dem theoretischen V/ert liegenden Menge Wasser zersetzt
und die ausgefällten Metallhydroxide abfiltriert. Das abfiltrierte Aluminiumhydroxid wird ausgewaschen, die
VaschlSsung und das Flltrat vereinigt und nach Einengen
mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird z.B. mit Natrlumcarbonatlösung und V/asser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation gereinigt.
Die unter b) angeführte katalytische Hydrierung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Palladiumkatalysators,
z.B. Palladium auf Aluminiumoxid oder Aktivkohle oder Palladiumchlorid, bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter
Temperatur und Drucken zwischen Normaldruck und etwa 80 atü durchgeführt. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes
Lösungsmittel kann z.'B. Aethanol verwendet werden.
Diese Hydrierung kann z.B. wie folgt durchgeführt werden: Die zu hydrierende Verbindung wird in Aethanol gelöst und
in Gegenwart von Palladium auf Aluminiumoxid als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung
der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert
°. und das erhaltene Produkt gegebenenfalls auf an sich bekann-
ω te Weise, z.B. durch Kristallisation, gereinigt.
^ Die Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
die Aminogruppen tragen, kann vor oder nach der katalyti-BChen
Hydrierung, jedoch nur nach der Reduktion mit selektiv die Carbonylgruppe angreifendem Reduktionsmittel, Vorzugs·
ι-PS Ρ«
- β - 10-282
weise mit Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt v/erden, da
die Acylaminogruppe bei dieser Reduktion angegriffen würde.
• Die Acylierung wird mit Hilfe von reaktiven, fraktionellen Derivaten von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlen-Stoffatomen
oder aromatischen Carbonsäuren, vorzugsweise Süureehloriden
oder Säureanhydriden s in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln,
vorzugsweise tertiären organischen Basen wie z.B.
Fyridin, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgeraisch durchgeführt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur
meist kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmer-.
temperatur oft kristallisierte Salze bilden. Zur Salzbildung sind u.a. als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und als organische
Säuren die Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Methan-
»ulfonsäure geeignet·
PIe als Ausgangssubstanz verwendeten Verbindungen der
allgemeinen Formel ZI können z.B. durch Kondensation /i von lysergsäurechlorid-hydrochlorid* resp* 9»lß-i)ihydrolysergsäureehlorid-hydroehlorid,
mit Verbindungen der
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' ᎙
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allgemeinen Pomel III, worin H1 obi^e Bedeutung hat, hergestellt
werden. Diese Kondensation wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
in Gegenwart von tertiären Basen, vorzugsweise Pyridin, vorteilhafterweise zwischen -20° und +1C0 durchgeführt.
Die sich von der 9,10-Dihydro-lysergs£ure ableitenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch katalytische
Hydrierung der entsprechenden Lysergsäureverbindungen
hergestellt werden. Als Katalysator wird vorzugsweise Palladium auf Aluminiumoxid verwendet. Tie Reaktion kann bei Zimmertemperatur
und Normaldruck durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Heilmittel und zeichnen sich durch interessante pharmakologische
Eigenschaften aus, von denen besonders der Einfluss auf das Zentralnervensystem hervorgehoben werden soll.
Eine Stimulation des Zentralnervensystems ist bei den nachstehenden
Substanzen besonders ausgeprägt:
6-Methyl-80-(4-phenyl-l-piperazinyl)-methylergolen
6-Methyl-8j3~(4-phenyl-i-piperazinyl)-methylergolln
6-Methyl-8/3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-methylergolen
6-Me thyl-8j3- f 4-(p-methoxyphenyl) -1-piperazinyl J -
methylergolen 9 0 9 8 3 6/1558 ÖAD 0R,ginaL
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6-Methyl-8/J [ 4- (o-chlorphenyl )-l-piperazinyl j methylergolen
6-Methyl-8a-[4-(p-methoxyphenyl)-l-piperazinylJ-methylergolen
6-Methyl-8j3-[4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinylJ-jnethylergolen
6-Methyl-8i3-[4-(in-chlorphenyl)-l-piperazinylJ-methylergolen
6-Methyl-8ß-[4-(p-chlorphenyl)-l-plperazinyl]-methylergolen
6-Me thy 1-8/3-[4-(p-aminophenyl)-1-piperazinylJ-
»ethylergolen 6-Me thy 1-8/3- [ 4- (m-me thoxyphenyl) -1-piperazinyl J methylergolen.
Die Stimulation des Zentralnervensystems äussert sich z.B·
in einer ausgeprägten -■——. Stimulation bei
Mäusen und Ratten, in der Hemmung der durch Tetrabenazin
"und Reserpin hervorgerufenen Syndrome, in der Potenzierung des durch DOPA induzierten Erregungssyndroms· Ueber-
> dies zeigen die obengenannten Verbindungen wie Imipramin
CD .
o zentrale anticholinergische Eigenschaften. Die. obengenann-
ten Verbindungen können als Antidepressiva verwendet werden,
cn
_» Die Tagesdosis soll 1 bis 40 mg betragen.
6-Kethyl-8/3[4-(p-methoxyphenyl)-l-piperazinylJmethylergolen
zeigt nebst den erwähnten antidepressiven Effekten noch
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eine ausgeprägte blutdurcksenkende und anaigetisehe Wirkung.
Die Tagesdosis soll 1 bis 40 mg betragen.
Eine Dämpfung des Zentralnervensystems ist bei den nachstehenden Substanzen besonders ausgeprägt:
6-Methyl-8/3-[4-(o-chlorphenyl)-1-piperaziny1]methylergolin
6-Methyl-8ß-f4-(p-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]methylergolin
6-Methyl-8/3-[4-(p-tolyl)-l-piperazinyl]methylergolen,
Die Dämpfung des Zentralnervensystems äussert sich in der
Potenzierung der Barbituratnarkose und der Reduktion der spontanen sowie der durch Amphetamin induzierten, lokomotorisehen
Aktivität von Mäusen. Die ssncLnnteii Verbindungen
können in der Psychiatrie verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Psychosen und Schizophrenie.
Die Tagesdosis soll 10 bis 400 mg betragen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder
parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z.B.
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- 10 - . 10-282*
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw.
für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl.
für Suppositorien: natürliche oder gehärtete OeIe,
Wachse u.a.m.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die Ausgangsverbindungen, deren Herstellung in der vorliegenden Anmeldung nicht beschrieben wird, sind bekannt
oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar··
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Forraelblatt
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- 12 - · 10-2824
Beispiel 1; o-ijcth/l-ßß-^J-phenyl-l-piperazinylirnethylergolen
Eine bei ca. $0° hergestellte Lösung von 4,12 g (0,01 Mol)
d-Lysergsäure-N-phenylpiperazid in ca. 250 ml abs.
Tetrahydrofuran wird rasch auf Raumtemperatur gekühlt und in eine gerührte Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid
in 25 ml abs. Tetrahydrofuran bei einer Temperatur
dos Reakticr.sgemisches von ca. 10°, innerhalb von 10 Min.,
zugetropft. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird die grünliche Suspension durch vorsichtige Zugabe von
Wasser unter Eiskühlung zersetzt, mit 200 ml 2N Natriurncarbonatlb'sung.
verdünnt und 3 mal mit je J500 ml Kethylenehlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen v/erden mit Wasser " gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer
bei einer Badtemperatur von ca« 60° eingedampft. Der ·
kristalline Rückstand wird dreimal aus Kethylenchlorid/ " Methanol nach jeweiligem Einengen im Vakuum umkristallisiert.
- Man erhält zitronengelbe Platten vom Smp. 242-244° (Zers.)
= +75° (c = 1, Methylenchlorid, enthaltend 2o£ Methanol),
;: Farblose Nadeln aus Methylenchlorid/. ° Methanol nach anschliessendem Einengen im Vakuum.
Ξ Smp. 200-202° (Zers.) [α]!:0 = +64° (c = 2, Wasser)
αϊ Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure-N-phenykpiperazid
kann wie folgt hergestellt werden; Zu einer auf 0° abgekühlten Suspension von 5 g d-Lysergsa'urc-
$AD ORIGINAL
- · ' 10-282^
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chlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid werden 10 cc
N-Phenylpiperazin zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10°
steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf zwischen Natriumcarbonatlb'sung
und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und nach
Abfiltrieren vorn Trocknungsmittel zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand wird mit Aether vermengt
und der ätherunlösliche Teil an 240 g Xieselgel chromatographiert,
wobei die im Titel genannte Verbindung mit Chloroform, das l,5-2# Methanol enthält, ins Filtrat
gewaschen wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels Y/ird das so erhaltene d-Lysergsäure-N-phenylpiperazid
durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aceton in sein Biraaleinat
übergeführt.
Bimaleinat: Nadeln aus Methanol, Smp. 200°, Ea]^0 » -20°
(ο β 0,5 in 50-proz. Alkohol).
Keller1sehe und Van Urk'sche Farbreaktion: blau.
u," In eine auf 5° gekühlte und gerührte Suspension von 15 g
^; (0,036 Mol) 9*10-Dihydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperazid
cn in 1,5 1 abs. Tetrahydrofuran werden in kleinen Portionen
insgesamt 15 S Lithiumaluminiumhydrid eingetragen. An-
" ' '* 8AD ORIGINAL
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• ·
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schliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach vorsichtigem Zersetzen
des Reaktionsgeniisches mit einem hundertprozentigen
Ueberschuss von Wasser werden die abgeschiedenen Hydroxide abfiltriert. Das Filtrat wird am Vakuum eingeengt., mit
1 L Methylenchlorid versetzt und der Reihe nach mit 2N-Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen mit Methyienchlorid nachextrahiert, Nach Trocknen
der vereinigten organischen Phasen xlber Natriumsulfat
und Eindampfen am Rotationsverdampfer erhält man eine kristallin·
Rohbase, die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol rein erhalten wird.
Farbloses, mikrokristallines Pulver, Smp. 256-258° (Zers.)
Ea]^0 β -40° (c = 2 in Methylenchlorid/Kethanol 7O)
?=-i}£=?i5Sri Farblose Nadeln aus Aethanol/Kethylenchlorid, ·
nach Einengen im Vakuum Smp, 219-221° (Zers.) [Ct]Jj0 = -41,6° (c = 2, Aethanol/Wasser = 1:1)
Das als Ausgangsprodukt verwendete 9*10-Dihydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperazid
kann v/ie folgt hergestellt werden;
21 g 9,10-Dihydro-d-lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden
in 150 ml. abs. Methyienchlorid suspendiert, die Suspension
auf -15° abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer
Lösung von 11,7 g N-Phenylpiperazin in 10 ml abs. Methylen-Chlorid
versetzt. Nach Zugabe von 10 ml abs. Pyridin
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BAD ORIGINAL
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wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Eiswasser auf
0° gestellt und 1/2 Stunde gerührt, dann lässt man es · bei Zimmertemperatur 2 Stunden unter Rühren ausreagieren.
Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 2N Natriumcarbonatlösung
versetzt, mit einem Gemisch von Essigester und Kethylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Kaliumcarbonat
getrocknet,, vom Trocknungsmittel abfiltriert und das
Lösungsmittelgemisch abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol an 250 g Aluminiumoxid chromato-·
graphiert und anschliessend aus Kethylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Das so erhaltene 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-K-phenylpiperazid
schmilzt bei 2βΐ-2β2° (Zers.)
[a]^° = -82,5° (c « 2,* in Methylenchlorid/Kethanol 1:1)
Bitartrat: Nadeln aus Aethanol/Wasser, Smp. 210-211°(Zers.)
= -65° (e = 1, in Dimethylsulfoxyd)
Beispiel 3: 6-Kethyl-83-(4-benzyl-l-oioerazir:vl):nethvlersolen
In eine gerührte Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in 500 ml abs. Tetrahydrofuran werden im Stickstoff
strom bei Raumtemperatur 4,26 g.(0,01 Mol) d-LysergsUure-N-benzylpiperazid
eingetragen. Anschliessend -wird noch 90 Kin. bei 70° gerührt und die trübe, grünliche
Lösung unter Eiskühlung mit ca. 50 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Die Hydroxide werden abfiltriert und mit
Mc-thylenchlorid,· enthaltend 20# Methanol, nachgewaschen
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ORIGINAL
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Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt- und,
wie im Beispiel 2 beschrieben, weiter aufgearbeitet.
Der schaumartige Eindampfrückstand der Titelverbindung
wird einmal mittels Aktivkohlebehandlung in Methylenchlorid aufgehellt und nach Abdestillieren des Lösungs
mittels aus Aceton kristallisiert. Man erhält reine, weissliche Plättchen vorn Sn«p. 179-l8l° (Zers.)
= +43,2° (c ='1, Chloroform)
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure-N-benzylpiperazid-kann
wie folgt hergestellt v/erden: In eine auf -15° gekühlte Suspension von p,23 g (10 mMol)
d-LysErgsäurechlorid-hydrochlorid in 25 ail abs. Methylenchlorid
wird unter Rühren eine Lösung von 1,76 g N-3enzylpiperazin
in 5 nil abs. Pyridin langsam zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Min. bei 0° und
schliesslich 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur'Auf-.,
arbeitung mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung versetzt
und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Wale mit Methylenchlorid
und trocknet die vereinigten organischen Phasen über ο Natriumsulfat. Nach Filtration und Abdestillieren des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Bad-
^,temperatur von 60° wird die in Form eines braunen Schaumes
^erhaltene Rohbase an 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe
OO ·
ΙΙ-ΪΙΙ chromatographiert. Mit ϊ-'ethylenchlorid, das 0,2Jo
enthält. v/lrd die Titelverbindung als gelber,
SAD ORIGINAL
- 17 - .:.0
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nicht kristallisierender Schaum eluiert, dessen üimaleinat
bei 165-163° (Zers.) schmilzt.
Ca)^0 = +28,4° (c = 1, Pyridin).
Mit 0,5^ Methanol in Methylenchlorid wird das d-Isolysergsäure-N-benzylpiperazid
erhalten, das ebenfalls nicht kristallisierte. Μί «= +162° (c « 1, Methylenchlorid/
Methanol β 1:1).
Beispiel h: §-L'ethyi-8a-|U-i[p-metho^phenyl2-l-Diperazinyl2
mefchjrlergolen . ·
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu h,k2 g
(0,01 Mol) d-Isolysergsäure-KT-(p-methoxyphenyl)piperazid
ein. Man erhält 'die Rohbase, welche aus Benzol kristallisiert und nach Trocknen im 'Hochvakuum bei 8o° (2 Std.)
gelbliche Prismen vom Sap. 128-132° (Ze.rs.) liefert.
= +176° (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1)
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Isolysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid
kann wie folgt hergestellt werden: Eine auf -15° gekühlte Suspension von 3*23 g (10 mMol)
d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 15 ml abs. Kethyienchlorid
wird vorsichtig mit einem Gemisch von 10 ml abs.
£J Pyridin in 10 ml Dimethylfor.r.amid versetzt. Sofort anschliessend
werden bei 0° 2,6*1 g (10 mMol) N-(p-Kethoxyphenyljpiperasin-dihydrochlorid
eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt,
zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Matriurr.carbonatlösung über-
SAO ORIGINAL
- 18 - · ' io-282'l·
schichtet und im Scheidetrichtcr gut durchgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch einige Male mit Methylenchlorid,
das lCji Methanol enthält, extrahiert und die
vereinigten organischen Phasen' über Natriumsulfat ge-
• trocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck
bei einer 3adtemperatur von βθ° eingedampft und das so erhaltene Rohbasengemisch an der 50-fachen Menge
Aluminiumoxid mit Methylenchlorid, das 0,6£ Methanol
w enthält, Chromatograph!ert. d-Iysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid
wird in Form eines Harzes erhalten,
• dessen Birnaleinat bei lS5 -Iß?0 unter Zersetzung
'schmilzt. [a]p = -22,8° (e = 1, Methylenchlorid/
Methanol = 1:1).
Das d-Isolysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid wird
mit Methylenchlorid, das 0,873 Methanol: enthält, eluiert
) · und schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 22*J-22o° (Zers.) La]ZT = 4-I9O0 (c = 1, Methylenchlorid)
Beispiel 5: o-Methyl-83- [^-(p-methoxyphenyl)-l-piper'azinyl]
methvlergolen
σ Man verfährt analog Beispiel J>
und setzt dazu Ί,Ί2 g cd ·
co (0,01 Mol) d-Lysergsäure-M-. (p-methoxyphenyl)piper-ε,ζίά
cn
^* ein. Man erhält nach Aufnehmen der kristallinen Rohbase
cn in Methylerichlorid/Methanol und anschliessendem Einengen
im Vakuum gelbliche Kristalle der Titelverbindung vom
- 19 - 10-2824
190 17 SO.
Smp. 198-2OI0 (Zers.) [α]^° = +93°. (c = 0,5/ Kethylenchlorid/Methanol
=1:1) ·
Di-i-'ethansulfonat: Aus ^ethylenchlorid/Aethanol nach
Einengen im Vakuum Plättchen vom Smp. 245° (Zers.)
[α]?:0 = +70,5° (c = 0,5, Methylenchlorid/Methanol = 1:1)
Die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten d-Lysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazids wird bei
der Herstellung der Ausgangsprodukte in Beispiel 4.beschrieben.
Beispiel 6: 6-Methyl-83-[4-(o-chlorphenyl)-l-piperazinyl]
Man verfährt analog Beispiel 5 und setzt dazu 4,48 g
(0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(o-chlorphenyl)piperazid ein. Der nach der Aufarbeitung pulverförmig^ Rückstand wird
aus Essigester kristallisiert und liefert gelbliche '
Blättchen der Titelverbindung vom Smp. 2j5O-25O° (Zers.)
[a]p° = +49° (c = 0,17, Methylenchlorid/Methanol =1:1)
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure-N-(ochlorphenyl)piperazid
kann v;ie folgt hergestellt w.erden: Analog dem in Beispiel 4 bei der Herstellung der Ausgangsprodukte
beschriebenen Verfahren w.erden 5,23 g (10 πιΜοΓ)
d-Lysergsäurechlorid-hyürochlorid mit 2,68 g (10 m
K-Co-ChlorphenylJpicerazin-dihydrochlorid umgesetzt
909836/1558
ORIGINAL
- 20 - ' i.O-2824
190175Q
und das Reaktionssemisch v.'ie dort beschrieben aufgearbeitet.
Die Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol, Smp.
I76-I780 (Zers.), Ca]^0 = +27,1° (c = 1, Methylenchlorid/
Methanol =1:1) .
• Bimaleinat: Aus Methylenchlorid/Methanol nach Einengen
■ im Vakuum. Smp. 208-210° (Zers.), [a]^° = -25,6° (c =
1, Methylenchlorid)
Das d-Isolysergsäure-N-Co-chlorphenylJpiperazid ist
ί amorph. [a]^° = +l4o° (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 7: §-Methyl-8i3-[4-(o-methoxychenyll-l-piperazinylj
fnethylergolen
• Man verfährt analog 3eispiel 5 und setzt dazu 4,48 g
(0,01 KoI) d-Lysergsäure-N-(o-methoxyphenyl)piperazid
ein. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird
der Rückstand in Methylenchlorid/Kethanol gelöst und
im Vakuum eingeengti wobei Kristallisation einsetzt.
■ ·
Man erhält die reine Titelverbindung in Form von Blättchen.
·. *
Smp. 225-2?0° (Zers.) [a]^° = +46,6° (c = 1, Methylen-
chlorid/Methanol =1:1)
CD
o Aus dem Kutterlaugenrückstand lässt sich durch Chromatoco
CD
graphie an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität
II-III mit 0,5# Methanol in Kethylenchlorld als Elutions-
cn mittel noch zusätzliche reine Base gewinnen.
CX)
Das als Aussangsprodukt verv/endete d-Lysergsäure-N-
BAD ORIGINAL
• - 21V 10-2824
1907750
(o-meth'oxyphenyl)piperazid kann wie folgt hergestellt
wenden:
,Analog dem in Beispiel 4 bei der Herstellung der Ausgangsprodukte
beschriebenen Verfahren werden 3/2j5 g (10 mMol)
d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,64 g (10 mMol)
N-(o-Methoxyphenyl)piperazin-dihydrochlorid umgesetzt 'und das Rohbasengemisch isoliert.
Das Rohbasengemisch wird an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert,
wobei die Titelverbindung mit Methylenchlorid, das 0,4£ Methanol enthält, eluiert wird, Smp. 138-145° .
(Zers.) (aus Aethanol), Ca] = +28,8° (c = 1, Methylenchlor
id/Kethanol = 1:1)'.
Bimaleinat: Aus Aethanol/Methylencnlorid nach Einengen
der Lösung im Vakuum. Snip? 199-202° (Zers.)>
Mj* = -24,9° (c = 1, Kethylenchlorid/Kethanpl =1:1)
Das d-Isolysergsäure-N-(o-methoxyphenyl)piperazid wird
mit Methylenchlorid, das 0,6$, Methanol enthält, von
der Säule gewaschen und fällt als gelbliches Harz an.
[cü^° = +220° (c = 1, Methylenchlorid). ' .
■ ■
Beispiel 8; §iMf5-}Zir§§ri!fziPZu}2il}2^i2-32Dil}zi~SiPSrS5^Dlii
methylergolin
4,28 ε (0>01 Mol) o-Methyl-8ß-[4-(p~methoxyphenyl)-l~
piperazinyllmethylergolen v/erden in 100 ml abs. Aethanol unter Zusatz von wenig Methylenchlorid gelöst und an 4 g%
190175b
Palladium auf Aluminiumoxid (5/? Pd) bei Raumtemperatur
und Normaldruck hydriert. Nach 4 Std. bleibt die
Wasserstoffau?nähme stehen. Man filtriert vom Katalysator,
wäscht mit Methylenchlorid/Methanol =1:1 nach, engt im Vakuum ein, wobei bald Kristallisation einsetzt.
Die Titelverbindung ist sofort rein.
Smp. 257-2ol° (Zers.) [α]*υ = -64° ( c = 1, Pyridin)
giperazinyllrriGthylergolin
verfährt analog Beispiel 2 und setzt dazu 4,50 g (0,01 KoI) 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)
piperazid ein. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid unter Zugabe von
Methanol gelöst, filtriert und im Vakuum eingeengt.. Man erhält reine Titelverbindung. Smp; 25S-26l°(Zers.)
[a]p° = -64,2° (c = 1, Pyridin)
Das als Ausgangsinaterial verwendete 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-.
K-(p-methoxyphenyl)piperazid kann beispielsweise wie folgt erhal
ten v/erden: In eine gerührte Suspension von 2,25 S (0,01 Mol)
9,10-Dihydro-d-lysergsäurechlorid-hydrochlorid in j50 ml abs.
S Kethylenchlorid werden bei -15° vorsichtig 10 ml abs. Pyridin
J und anschliessend 1,92 g (0,01 Mol) N-(p-Methoxyphenyl)piperazir
-^ in 5 ml abs. Methylenchlorid eingetragen. Man lässt i Stunde
SJ bei 0° und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterreaoo
gieren und giesst das Reaktioncgemisch in 100 ml 2 N-Natriumkarbonatlösung.
Nach dreimaliger Extrak-
*"' BAD ORIGINAL
10-2824
tion mit je 100 ml Kethylenchlorid, das 10 # Methanol
enthält, Trocknen der vereinigten organischen Phasen
über Natriumsulfat und Abdeiillieren des Lösungsmittels
verbleibt ein teilweise kristalliner Rückstand, der in
einem Gemisch von Kethylenchlorid/Aethanol gelöst und
nach Einengen wieder zur Kristallisation gebracht wird. Die Titelverbindung fällt so praktisch rein an.
Snip. 212-17° (Zers.).
-80° (c = 1, Methanol/Methylenchlorid 1:1).
909836/1558
10-2824
Beispiel 10: c-K^thyl-wß-^Co-chlorphenylH-piperazinyll
njethyl-ergolin
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu H ,HB β
9jlO-Dihydro-a-lyserg5äure-N-(o-chlorphenyl)-piperazid
ein. Nach der Aufarbeitung erhält man eine kristalline Rohbase, die nach Aufnehmen in Methylenchlorid/Aethanol
und Einengen im Vakuum die reine Titelverbindung liefert.
Zersp. 260-2650. [al^° = -63° (c « 1, Pyridin). .
Das als Ausganrssir.aterial verwendete 9,10-DihydrolysergsKure-N-(o-chlorphenyl)piperazid
wird, wie in Beispiel 9 -^r"
die Herstellung von 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-N-(p-rnethoxyphenyl)-piperazid
angegeben, hergestellt. Man setzt'in Analogie 1,96 g (0,01 Mol) i;-(o-Chlorphenyl)-piperazin ein.
Die oben genannte Verbindung fällt nach derselben Aufarbeitung in kristalliner Form rein an. *
Smp. 218-220° (Zers.). . . · * U)I0 ~ -108° (c - 1, Pyridin).
Beispiel 11 ! §;Kethyl-8ß-f4-(n-ehlorphenyl);:l-gigerazinyll>
nsethylergolen
verfährt analog Beispiel 3 und setzt ^,46.g (0,01 Mol)
opfl-Lyseresäure-N-Crn-chlorphenylJ-piperazid ein. Der nach
•>jfier Aufarbeitung erhaltene kristalline Rückstand wird in
£jftethanol aufgenommen, filtriert und nach nochmaligem Aufnehmen
in Methylenchlorid/Methanol im Vakuum eingeengt. Man erhält auf diese Vüse die reino Titelverbindunß.
1 SAD ORIGINAL
- 25 - ' 10-2824
Zersp. 228-252°, [a]jj° = + 67,5° '(e = 1, Methanol)?0175·0
Methylenchlorid = 1:1).
Das als Ausgangsprodukt veryjendete d-Lysergsäure-N-(mchlorphenyl)-piperazid
kann in Analogie zur Herstellung der Ausganssprodukte in Beispiel 4 angegebenen Verfahren
erhalten werden: Man setzt 3>23 g (0,01 Mol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid
mit 2,68 g l-(m-Chiorphenyl)
piperazin-dihydrochlorid um und Chromatographiert das
Rohbasengemisch an der 50~fa.chen Menge Aluminiumoxid
der Aktivität II-III. Die Titelverbindunß wird mit 0,2 %
Methanol in Kethylenchlorid eluiert und kristallisiert
aus Aethanol. '·
° (Zers) I]^0 + 3^5°
Srap. 228-222° (Zers.)·* Ia]^0 « + 3^5° (c « 1, Methanol/
iiethylenchlorid 1:1).
Das d-Isolysergsäure-N-(m-chlorphenyl)piperazid wird mit
0,4 % «ethanol in Kethylenchlorid eluiert. Kristallisiert
aus. Aethanol S:r.p. '125-130°. (Zers.).
[a]p° = + 182,5° (c = 1* Methanol/Methylenchlorid = 1:1).
Beispiel 12: §;^ethyl-§3-f{j;(pIchlor?henylH-piperazinyU-methylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3 v&& setzt 4,46 g
cd' ■
(0,01 KoI) d-Lysergsäure-N-(p-chlorphenyl)-piperazid ein.
Die kristalline Rohbase wird in Methanol aufgenommen,
filtriert und, wie oben beschrieben, aus Methylenchlorid/
Methanol uckristallisiert.
Srap. 229-2320^ Ia]^0 = + 43,5° (c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsrr.aterial verwendete d-Lysergsäure-N-(p-chlorphenyl)-piperazid
kann wieder analog zu dem in Beispiel l\ angegebenen Verfahren erhalten werden.
Man setzt l,9cg(O,Ol Mol) l-(p-Chlorphenyl)pipera2in
ein. Das d-Isolysergsäure-N-Cp-chlorphenylJ-piperazid
ist ausserordentlieh schwerlöslich und kristallisiert schon während des Abdestillierens der getrockneten organischen
Extrakte in genügender Reinheit aus. "Smp. 273-277° (Zers.).
Das Piltrat wird nach Acdestillieren des Lösungsmittels
an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III
chromatographiert. Mit 0,5 c/>
Methanol in Methylenchlorid wird das d-Lysergsäure-M-(p-chlorphenyl)piperazid eluiert,
das aus Methanol kristallisiert.
Srap. 175-177° (Zers).
ί IaJ?0=+ 21° (c = 1, Methylenchlorid).
Srap. 175-177° (Zers).
ί IaJ?0=+ 21° (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 13: 6-Kethyl-B^-[4(2,5-dirjethoxyphenyjl-piperazinyJ:
jnethylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 2 und setzt ^,72 g %
<5-Lyserssäure-M-(2,5-äL?.ethcxyphenyl)-piperazid ein. Die
Rohbase wird mit Vorteil sofort ins Bitartrat du^ch Aufnehmen
ir. Kethylenchlcrid/Äethanol, Versetzen mit der
theoretischen Menge an D-'./einsäure und Einengen im Vakuum, überführt. 909836/1558
- 27 - . lü
[α]20 β + ^o (c = lt Pyridin)#-
Das als Ausgangsnaterial verwendete d-Lysergsäure-N-(2,5-diir.ethcxyphenyl)
-piperazid v/ird nach dem in Beispiel k angegebenen Verfahren hergestellt. Man setzt in Analogie
2,22 g (0,01 Mol) l-(2,5-Dimethoxy?henyl)-piperazin ein. Die Rohbase wird an der 60-fachen Menge Aluminiumoxid
der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die
Titelverbindung als nicht kristallisierendes Harz mit · Methylenchlorid, das 0,1 Ji Methanol enthält, eluiert
wird. . · ■
Bitartrat: Aus Methanol-Aether.: Smp. 159-16^° (Zers.)
la]D = + 1° (c = 1, Methylenchlorid/
Methanol = 1:1).
Das d-Isolysergsäure-N-(2,5-dimethoxyphenyl)-piperazid
widersetzt sich ebenfalls der Kristallisation. IaL. eines ca. 96 £igen harzigen Rohproduktes : + I560
(eel, Methanol/Methylenchlorid =1:1).
Beispiel 14: 6-!-!ethyl-8fl-i2r(o-tolyl) -1-piperazinyl]-
Man verfährt in Analogie zu Eeispiel J5 und setzt 4,^4 g
(0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(o-tolyl)-piperazid ein. Die
Rohbase wird in Methylenchlorid/Aethanol aufgenommen und
kristallisiert bein"Einengen im Vakuum.
Srnp. I6I-I650 (Zers).
ία)20 --· + 35ό° (c = 1, Aethanol/Chlorcfcrm = 1:1).
D 909836/1558 ' ***
- 28 - 10-2824
Das als AusGan£sir.aterial verwendete d-Lysergsäure-N-
(o-tolyl)-piperazid wird nach dem in Beispiel 4 angegebenen
Verfahren hergestellt. Man setzt in Analogie . 2,48 β (0,01 KoI) l-(o'-Tolyl)-piperazin-dihydrochlorid
ein. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methanol. ' Smp. 161-165° (Zers.).
{α]ρ° « + 24° (c « 1, Methylenchlorid/Methanol « 1:1).
Das d-Isolyserssäure-N-(o-tolyl)-piperazid, welches wie
die iPitcl verbindung mit 0,2 £ Methanol aus der SSuIe
gewaschen wird, kristallisiert aus Äethanol. Srsp. 219-221° (Zers.).
« + 186° (c β 1, Methylenchlorid/Wethanol « 1:1).
Beispiel 15 : ^i
Man "verfährt in Analogie zu Beispiel 2 und setzt 6,69 S
d-Iso-lysergsäure-N-(p-tritylaminophenyl)-piperazid ein*
Der nach der Aufarbeitung erhaltene hellbeige Schaum be-. steht zur Hauptsache aus 6-Methyl-8a-i4(p-tritylamino-
phenyl)-l-pipera2inyl].-methylergolen, das an der 50rfachen
co Menge Aluminiumoxid der Aktivität XI-III chromatographierfc
S wird. Mit 0,1 % Methanol in Methylenchlorid wird die Verf>
bindung rein erhalten. Diese löst man bei Raumtemperatur
cn in 20 ml Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde stehen und ver
dünnt mit 100 ml Wasser. Man stellt mit Kaliumkarbonat;
stark alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid, bis eine kleine Probe davon eine negative Keller-Reaktion
■■■"''.· ' SAD ORIGINAL
zeigt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der verbleibende Schaum in 20 ml
abs. Pyridin gelöst. Nach Versetzen mit 1,5 Aequivalenten Benzoylchlorid und Stehen über Nacht bei Raumtemperatur
wird in 200 ml 2N-Natriurr.karbonatlösung gegossen und
wieder mit Methylenchiorid bis zur negativen Keller-Reaktion
extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren
des Lösungsmittels, im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt an der 50-f&chen Menge Aluminiumoxid der
Aktivität II-III chromatographiert. Mit Methylenchlorid
als Elutionsraittel werden die bei der Abspaltung des Tritylrestes
entstandenen Reaktionsprodukte entfernt, während mit 0,1 bis 0,2 % Methanol in Methylenchlorid die im Titel
genannte Verbindung anfällt. [a]^° = +165° (o = 1, Methylenchlorid).
Dimaleinat: Smp. 120-133° (Zers.)·
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Isolysergsäure-N-(p-trityiaminophenyl-)piperazid
kann auf folgendem Weg erhalten werdeni · ., "
In eine auf -15° gekühlte Suspension von 5*5δ g (0,02
Mol) d-Lysergsäure in ko ml abs. Acetonitril werden
k,2 E (0,02 Mol) Trifluorsssigsäureanhydrid rasch zugetropft.
Die resultierende klare Lösung wird der Reihe nach
to.
σ
co
oo mit 10 ml abs.
-. TriHthylamin und mit h,21 g (0,01 KoI) 4-(p-Tritylanino-JJ
phenyl)-piperazin in 15 ml abs. Acetonitril versetzt und
während 2 Stunden bei 10° gerührt. Zur Aufarbeitung wird
das Reaktionsscmisch in 200 ml 2N-Natriumkarbonat
1 9 Π 1 7*R Π
gegossen und mit 3mal 500 ml MethylenchlorlcT extrahiert.#
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein brauner Schaum, der hauptsächlich
aus d-Isolysergsäure-N-(p-tritylaminophenyl)-piperazid
besteht. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid ehrornatographiert, wobei
mit-0,2 $ Methanol in Methylenchlorid neben Verunreinigungen
das d~Lysergsäure-N-(p-tritylaminophenyl)~piperazid und mit 0,2 bis 0,4 ^ das d-Isolysergsäure-Derivat eluiert
werden. I
Die Herstellung des 4-(p-Tritylaminophenyl)-piperazine
kann wie folgt geschehen: 2,51 g (0,01 Mol) 1-Carbäthoxy-4(p-aminophenyl)-piperazin
werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, mit 2,78 g Tritylchlorid versetzt und 2 Stunden
unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird in 200 ml 2N-Natriumkarbonatlösung gegossen, dreimal mit 200 ml
Methylenchlorid extrahiert und nach Trocknen Über Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand
wird an der 20-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III mit Methylenchlorid als Elutionsrnittel chromatographiert,
wobei die tritylierte Verbindung im Dünnschichtchrornatogramm
(Kieselgel G, 5 % Methanol in Methylenchlorid)
einen Rr-Wert von 0,5 bis 0,6 aufweist.
Das auf diese V/eise erhaltene l-Carbäthoxy-4-(p-trityl-
• *
aminophenyl)-piperazin wird in I50 ml Methanol gelöst, . ·
• r
; 9 09836/1558 bad original
- . lC-2824
rait 20 g Aetzkali, 5 ml "Diine thy lsulfoxid und 5 "1 Wasser
versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Oiessen des Reaktionsgeraisches in 200 ml 4>ϊ-Kaliumkarbonat·
lösung wird mit 4mal 100 ml Aether extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der verbleibende Rückstand'wird an der 2C~fachen
Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III .chromatographiert,
wobei die ersten 200 ml Eluat verworfen werden. Das so erhaltene rohe 4-(p-Tritylaminophenyl)-piperazin
kann direkt zur Kondensation mit d-Lysergs£ure eingesetzt
werden. ·
909836/1558
- 52 - '·■ 10-2824
1 9 Π 1 7 R Π Beispiel l6: §-t'ethyl-8fl^f4(p-aminophenyl)-l-piperazinyl|
In eine gerührte Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in JOO ml abs. Tetrahydrofuran werden im Stickstoffstrom bei
Raumtemperatur 4,27 S (0,01 KoI) d-Lysergsä*ure-N-(p-amino-.phenyl)-piperazid
eingetragen. Nach 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluss zersetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig
mit ca. 5 ml Wasser, filtriert, wäscht den Niederschlag gut mit Methanol/Methylenchlorid « 1:1 aus, trocknet das "Filtrat
über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel.im
Vakuum. Die so erhaltene Rohbase wird an der 100-fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei mit 3£ Methanol
in Methylenchlorid die Titelverbindung unmittelbar nach noch nicht umgesetztem Ausgangsmaterial eluiert wird. Nach
Eindampfen der Reinfraktion verbleibt ein kristallines Pulver vom Smp. 196-203° (Zers.) fa]£°* + 66° (o « 1,
Methylenchlorid/Methanol «1:1)·
Das als Aüsgangsmaterial verwendete d-LysergsSture-N-(p-aminophenyl)-piperazid
wird beispielsweise wie folgt erhalten:
1) d-LyserFrsäure-W-(p-'nitrophenyl)-plperazid
Eine auf -15° gekühlte Suspension von 3,23 g (10 m Mol)
-v d-Lysergsk'urechlorid-hydrochlorid in 15 ml abs. Methylen-
£ Chlorid wird vorsichtig mit einem Gemisch von 10 ml abs.
Pyridin in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Sofort anschiiessend
werden bei 0° 2,64 g (10 m Mol) N-(p-Nitrophenyl) -piperazin einßetragen. original inspected.
- 35 - 3Ο-23Γ4
1901750 Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 2 Std. bei Raumtemperatur
gerührt, zur Aufarbeitung, mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung
überschichtet und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch einige Male
mit Methylenchlorid, das 10# Methanol enthält, extrahiert
und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung "wird unter vermindertem Druck bei
einer Badtemperatur von βθβ eingedampft. Die Rohbase wird
an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II - III Chromatograph!ert, wobei d-Lysergsäure-N-(p-nitrophenyl)-piperazid
mit 0,2# Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Die Reinfraktionen lassen sich aus Methanol/Essigester
kristallisieren. Smp. 213-217° (Zers.) laL· »
-13,4° (c β 1, in Dimethylformamid).
2) d-Lysergsäure-N-fp-aminopher.yl)-piperazid
Man suspendiert 3 g Zinn-II-chlorid in 6 ml Eisessig,
sättigt unter Kühlung und Rühren mit Salzsäuregas und verdünnt mit Eisessig auf 10 ml Gesamtvolumen. Dann
trägt man 1 g d-i#sergsäure-p-(nitrophenyl)-piperazid
ein, rührt 20 Std. bei Raumtemperatur und anschliessend 3 Stunden bei 50°. Zur Aufarbeitung zersetzt man mit
HO ml 20 i£iger wässriger Natronlauge und extrahiert mit
h mal 100 ml Methylenchlorid, das 10 # Methanol enthält.
Nach Eindampfen des getrockneten Extraktes wird der Rückstand an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der
909836/1558 0^NAt INSPECreD
10-2&24
Aktivität II - III chromatographiert. Die reine Base wird
mit 0,3 % Methanol in Methylenchlorid eluiert und kristallisiert
aus Methylenchlorid/Essigester· Smp. 244-246° (Zers.) [α]«0 » + 11° (c » ** Pyridin).
Beispiel 17t ^ii-
zinyllmethylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 16 und setzt 4,42 g
(0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(m-methoxyphenyl)-piperazid
ein und kristallisiert die Rohbase aus Aethanol. Nach einmaliger Umkristallisaticn aus Aethanol/Methylenchlorid
und anschliessendem Einengen im Vakuum ist die Titelverbindung rein.
Smp, 230-235° (Zers.) [α]*υ = + 66° (c ~ 1, 2N-HC1).
Smp, 230-235° (Zers.) [α]*υ = + 66° (c ~ 1, 2N-HC1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure-N-.
(m-methoxyphenyl)-piperazid wird nach dem in Beispiel l6
unter 1) angegebenen Verfahren hergestellt. Man setzt in Analogie 1,92 g (0,01 Mol) N-(m-Methoxyphenyl)-piperazin
ein. Die Rohbase wird an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II - III chromatographiert, wobei die
Tite!verbindung als Harz mit 0,2 % Methanol in Methylenchlorid
eluiert wird.
Aus Aethanol. Smp. 197~2Ci° (Zers.)
[a]p° = - 17° (c β 1, Me thy Isnchlor id %
Methanol = Ij 1). 9 0 9 8 3 6/1558
- 35 - 10-2824
giüerazinylimethylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 16 und setzt 4,72 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-H-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazid
ein. Die Titelverbindung wird durch Lösen der
Rohbase in Aethanol/Methylenchlorid und ansehliessender
Kristallisation durch Einengen im Vakuum rein erhalten·
On
-5mp. 212-214° (2ers.) [α]*υ « + 63° (e « 1, Methanol/
Methylenchlorid « It1)·
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazid
wird nach dem in Beispiel l6 unter 1) angegebenen Verfahren hergestellt·
Man setzt in Analogie 2,22g(0,01 Mol) N~(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin
ein. Die Rohbase wird an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II -· III chromatographiert,
wobei die Titelverbindung als nicht kristallines Harz mit 0,2# Methanol in Methylenchlorid eluiert
wird.
i Aus Aethanol.-Sfflp. 204-206° (Zers.)
20
30 υ = -30° (c m 1, Methylenchlorid/Methanol
IiI).
909836/1558
- 56 - 10-2824
Beispiel 19: 6-Methjl-80~[4-(p-tolyl)-l-piperazinyl]methylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel Ιβ und setzt 4,52 g
(0,01 Mol) d-Lysergsä"ure-N-(p-tolyl)-piperazid ein und kristallisiert die Rohbase aus Aethanol oder Chloroform.
Smp. 255 - 255° (Zers.), [aj£ = +60° (c * 1, Aethanoli
Chloroform «1:1).
Dirnethansulfonat: Aus Chloroforn/Aethanol und Aufnehmen des
Eindampfrüokstandes in Aceton. Smp. 247 ■'.
248° (Zers.), [aj^0 - +55° (c « 1, Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure-N-(p-tolyl)·
piperazid wird analog Beispiel l6)lit. 1) hergestellt. Man
setzt 1,76 g (0,01 Mol) N-(p-Tolyl.)-piperazin als Ausgangsmaterial
ein. Die Rohbase wird an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II - III chromatpgraphiert, wobei die
Titelverbindung mit 0,2 % Methanol in Methylenchlorid eluiert
wird. Nach Eindampfen werden die dUnnschichtchromatographisch reinen Fraktionen sofort weiterverarbeitet.
Aus Methylenchlorid/Aethanol nach Einengen der
ttieung. Smp. 145° (Zers.), CaJ§° « -17° (o » 1,
Methanol/Kethylenchlorid «1:1).
«www-1NSPECT6D
909836/1558
Claims (1)
- - 57 - 10-282%Patentansprüche1· Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHg-CH oder -CH=i steht und R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, niedere Alkylsrupp»n ™it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino- oder Acylaminpgruppen1, deren Acylreste.sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, substituierten - Aryl- oder Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze. . ■ . -2· 6-Methyl-8#r(4-phenyl-l-piperazinyl)-methylergolen. 5· 6-Methyl-8/3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-methylergolin· 4· 6-Methyl-8/3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-methylergolen.5. 6-Methy1-8α[4-(p-methoxyphenyl)-l-piperazinylJmethylergolen·6. 6-Methyl-8/5[4-(p-methoxyphenyl)-l-piperazinylJmethylergolen.7# 6-Methyl-8#[4-(o-chlorphenyl)-l-piperazinylJmethylergolen.8. 6-Methyl-8ß[4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl)methylergolen.909836/1558- 38 - 10-28249· 6-Methyl-8/3 [ 4- (p-methoxyphenyl) -1-piperazinyl Jmethylergolin,10· 6-Methyl-8ß[4-(o-chlorphenyl)-l-piperazinylJmethylergolin· . .11. 6-Methyl-8ß[4-(m-chlorphenyl)-l-piperazinylJmethylergolen,12. 6-Methyl-8ß[4-(p-chlorphenyl)-l-piperazinylJmethylergolen,13. 6-Methyl-8fl[4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-piperazinylJ-methylergolen,14· 6-Methyl-8/3[4-(o-tolyl)-l-piperazinylJmethylergolen,15. 6-Methyl-8a[4-(p-benzoylaminophenyl)-l-piperazinylJ-methylergolen.16, 6-Methyl-8/3 [4- (p-aminophenyl)- 1-piperazinyl J me thylergolen,17. 6-Methyl-8ßf4-(m-methoxyphenyl)-1-piperazinylJmethylergolen. .18· 6-Methyl-8£[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-piperazinylJ-methylergolen,19. 6-Methyl-8fl[4-(p-tolyl)-1-piperazinylJmethylergolen,909836/1558- 39 - 10-282420· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- »einen Formel 1, worin χ y für die Gruppierung - oder -CH&C steht und R einen - gegebenenfalls ein- oder «ehrfaoh durch Halogen, niedere Alkylsruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino- oder Aoy!aminogruppen, deren Aoylreste sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, substituierten — •Aryl- oder Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass mana) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangt, ·——.............. —.—..—-—., ..— indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin χ y obige Bedeutung besitzt und H einen - gegebenenfalls ein- oder nehrfaoh durch Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppe* nit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder A«inegrupp«n, wobei diese Aminogruppen gesebeaenf alls Schutsgruppen tragen können, .. substituierten - Aryl- oder Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit selektiv die Carbonylgruppe angreifendem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisoh reduziert, von gewonnenen Verbindungen, die Aminogruppen tragen, eine eventuell nach der Reduktion noch vorhandeneSchutzgruppe abspaltet und so gewonnene Aminoverbindungen : s ,909836/1558gegebenenfalls mit Hilfe von funktioneilen, reaktiven Derivaten von-aliphatischen Carbonsäuren nit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren acy-'liert, oder
b) zu den Verbindungen der allgemeinen Forrr.el Ia, worinR obige Bedeutung hat, inderr. man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R" einen - gegebenenfalls ein- odermehrfach durch Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Koh- || lenstoffatomen, Aminogruppen, wobei diese Aminogruppengegebenenfalls Schutzgruppen tragen können, oder Acylaminogruppen, deren Acylreste sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, substituierten - Aryl- oder Aralkyl-rest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch katalytisch hydriert und hierauf entweder die so erhaltenen Verbindungen, die Aminogruppen tragen, gegebenenfalls mit Hilfe von funktionellen, reaktiven Derivaten von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ©der aromatischen Carbonsäuren acyliert, oder die so erhaltenen Verbindungen, die eine unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung nicht abspaltbare Schutzgruppe enthalten, gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt»21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Reduktion mit selektiv die Carbonylgruppe9 0 9 8 3 6/1558 SAD ORIGINAL- 4l - 102angreifendem Reduktionsmittel^ vorzugsweise mit Lithiumäluminiumhydrid, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel cyclische oder offenkettige Aether verwendet.22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit selektiv die Carbonylgruppe angreifendem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, bei Temperaturen zwischen 0° und 80° durchführt.23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Reduktion mit selektiv die Carbonylgruppe angreifendem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithium« -aluminiumhydrid, einen Üeberschuss von 1-10 Mol Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt.Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II mit Hilfe der Trityl-Schutzgruppe schützt.25. Verfahren nach Anspruch 20 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man den Tritylrest nach der Reduktion mit selektiv die Carbonylgruppe angreifendem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, durch Einwirkung von Säuren abspaltet,■■··..-, 9 0983b/ 1 ob«- 42 - 10-232426, Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Palladium-Katalysators durchgeführt wird,27· Verfahren nach Anspruch 20 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei Normaldruck und Zimmertemperatur durchführt.23. Verfahren nach Anspruch 2C, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Aminogruppen tragen, mit Hilfe von Chloriden oder. Anhydriden von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Carbonsäuren in Gegenwart von tertiären organischen Basen aeyliert.29. Verfahren nach Anspruch 20 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre organische Base Pyridin verwendet.50. Heilmittel, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH-CH oder -CH=C steht und R einen - gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino- oder Acylaminogruppon, deren Acylreste sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen odar aromatischen909836/1558-45- 10-2824Carbonsäuren ableiten, substituierten - Aryl- oder Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und gegebenenfalls mindestens einem pharmakologisehen indifferenten Hilfsstoff.Der Patentanwaltti909836/1558
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Cited By (3)
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DE2509471A1 (de) * | 1974-03-14 | 1975-09-18 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
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Cited By (4)
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