DE1914571A1 - L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen und ihre Herstellung - Google Patents

L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen und ihre Herstellung

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DE1914571A1 DE19691914571 DE1914571A DE1914571A1 DE 1914571 A1 DE1914571 A1 DE 1914571A1 DE 19691914571 DE19691914571 DE 19691914571 DE 1914571 A DE1914571 A DE 1914571A DE 1914571 A1 DE1914571 A1 DE 1914571A1
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS
DR. W. PFEIFFER
DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL. 39 02 36
P H12
Shionogi & Co, Ltd., Osakat Japan
L=3-Hydroxy~6«oxomorphinan—Verbindungen und ihre Herβteilung
Zusammenfassung
L-3-Hydröxy~6-oxamorphinan-¥erbindungen der Formel
009835/1926
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R1 eine Allylgruppej eine γ g γ-Dimethylally!gruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe und P eine vorhandene oder fehlende Doppelbindung bsdeutety sind wirksame Narcoticaantagonisteno Sie werden durch Einführung des Substltuenten am N-Atost hergestellt.,
Die Erfindung betrifft L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Ver~ Windungen? die als Narcoticaantagonisten vorteilhaft sind9 und ihre Herstellung.
Diese L 3 -Hydroxy-6»oxomorphinan-Verbindungen (11L" bezeichnet hieri?* eine Morphinankonfiguration, die der von Thebain abgeleiteten ähnlich ist) haben die Formel
(D
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R1 eine Allylgruppe? eine γ-γ-Dimethylallylgruppe oder eine Cyclopropylme thy !gruppe und P eine vorhandene oder fehlende Doppelbindung bedeutetr
Es sind bereits einige Narcoticaantagonisten bekannte Beispielsweise ist L^TaIlorphantartrat (d=ho L-3-Hydroxy-N-allylmorphittantartrat) als Narcoticumantagonist im Handel erhältlich.
003835/1926
Überraschenderweise wurde nun gefundenf daß L-3~Hydroxy-6-oxomorphinan-Yerbindungen (I) eine ausgezeichnete narcoticumantagonietische Aktivität im Vergleich zu bekannten Narcoticumantagonisten aufweisen
Die erfindungsgemäßen L-3-Hydroxy«6~oxomorphinan-Verbindungen (I) können durch Umsetzung einer Morphinanverbindung der Formel
(ID
worin R ein Wassere toffatom oder eine Hydroxylgruppe und F eine vorhandene oder fehlende Doppelbindung bedeutet, mit einer Halogenrerbindung der Formel
Ii, X
(III)
worin R1 eine Allylgruppes eine Y;Y-Dimethylallylgruppe oder eine Cyclopropylmethy!gruppe und X ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Morphinanverbindungen (H)9 die als Ausgangsstoffe eingesetzt werden können, sind beispielsweise L-3-Hydroxy«6-oxomorphinan; L-3- Hydroxy=6-oxo-7-dehydromorphinan, L-3-?H-Dihydroxy-6 -osomorphinan und L»3,14-Mhydroxy-6"Oxo-7-dehydro-> morphinan-
009835/1S26
BAD
Diese Auegangsetoffe können beispielsweise durch Umsetzung eines N-Me thy !.morphinans mit Bromcyan in Chloroform zu einen N-Cyanmorphinan und Behandlung des Produkts mit Salzsäure unter Erwärmen hergestellt werden (USA-Patentschrift 3 201 403)o Diese Ausgangsstoffe können durch die entsprechenden 3~Alkoxymorphinanverbindungen ersetzt werden8 sonf.ern mit diesen vor der erfindungsgemäßen Umsetzung eine übliche Ätherspaltung durchgeführt wird. Zu geeigneten Halogenverbindungen (III) gehören beispielsweise Allylhalogenide, zum Beispiel Allylbromid, Allylchlorid und AllyljodidB YjY-Dimethylallylhalogenide, zum Beispiel Y9Y-Dimethylallylehlorid,, Yj,Y-Dimethylallylbromid, und γ,,γ-Dimethylallyljodid und Cyclopropylmethylhalogenide, z.B. Cyclopropylmethylchlorid 9 Gyelopropylmethylbromid und Cyelopropylmethyljodid*
Zur Herstellung der L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindung (I) wird die Auegangsverbindung (II) mit der Halogenverbindung (III) in einem inerten Lösungsmittel umgesetztο Die Reaktionstemperatur kann in einem Temperaturbereich von der Temperatur bei Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels zweckmäßig gewählt werden0 Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol« und Ieopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, s.B. Benzol, Toluol und Xylol, Äther, zoBe Äther, Dlozan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglycoldimethyläther, sowie Dimethylformamid^ Dimethylsulfoxid? und Mischungen daraus« Die Umsetzung kann noch vorteilhafter 'in Gegenwart üblicher basischer Stoffe unter einem Stickstoffstrom durchgeführt werden- Geeignete basische Stoffe sind beispieleweise organische Baser,9wie Pyridins Pic^linf Dimethylanilin und Triäthylamin9 und anorganische Basen wie Natriumbicarbonat; Kaliumbicarboöat, Natriumcarbonats Kaliumcarbonats Natriumhydroxids Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid 5 Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid - Das Lösungsmittel kann durch einen Überschuß der organischen Base
009835/1326
ersetzt werden» Die erfindungsgemäBen Verbindungen können in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Destillation? Umkristallisation, Säulenchromatographie oder DUnnsohichtchromatographie·
Beispiele für die so erhältlichen Ii-3-Hydroxy-6-oxoBorphinan-Verbindungen (I) sind L-3-Hydroxy-6-oxa-N-allylBorphinan9 L-3-Hydroxy-6-oxo-N-(γ 9γ-dlmethyIaIIy1)morphinan, L-3914-Dihydroxy-6-oxo-N-Allylnorphinan, Ir^-Hydroxy-e-oxo-N-eyclbpropyimethylmorphinan, L-3 9 14-Dihydroxy-6-oxo-N-cyelopropyl-«·thylmörphinanP Ii-3-Hydroxy-6-oxo-7-dehydro-N-allylmorphinan und L-3-Hydroxy-6-oxo=7"dehydro-N-(γ,γ-dimethylallyl)morphinäno Die L-^-Hydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen (I) bilden mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionsealeeο Beispiele fUr solche Säureadditionssaite sind die Acetate, Succinate, Oxalate, Tartrate, Salycilate, Bensoate, Halate, Citrate, Hydrochloride, Nitrate, Sulfate, Hydrobromide, Hydrojodide und Phosphate«
D.-1 ■ erfindungsgemäBen L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen C) und ihre Säureadditlonssalse seichnen sich durch tine bemerkenswerte narcotiumantagonistische Aktivität aus. In der folgenden Tabelle ist die narcoticumantagonistisohe Aktivität und akute Toxizität bei Hausen im Vergleich tu Lerallorphantartrat ("oao L-3-Hydroxy-N«allylmorphinantartrat)c eines im Handel erhältlichen Narcoticumantagonisten angegeben»
ÖG3835/1926
Tabelle
I Verbindung narcoticum-
antagonist,Akt.*
(ED50, mgAg) 		Acute Toxicität*·
(LD50P ogAg)
I Lerallorphan=
■ tartrat		 0,23 200
I L~3P14-Dihydroxy-
■ ö-oxo-N-cyclopropyl»
■_ me thyl-morphinan ,■ H2P		 0,045 >800
I L=3-Hydroxy~6-oxo-H-
■ allylmorphinan HCIo
I 1/2H2O 		0s 043 370
1 Ir- 3 ρ 14~Dihydroxy-6-oxo~
■ N~allylmorphinan~HCl*
1 2H2O 		O5 039 250
*) Dfe narcoticumantagonistieche Aktivität wird wie folgt geprüft: Als Testtiere werden männliche Alblnonäuse, dde-Staaa, mit einem Gewicht von 17 - 21 g verwendet. Der Test wird praktisch nach einer Kodifikation der Hafner-Hesse-^ethod« ^esse: Archr exp. Path« u. Pharao, Bdc 1588 S 233 (193OJ7 durchgeführte Die Prüftiere werden intraperltoneal zunächst mit 10 mgAg Morphin (100 # der wirksamen Dosis) und 5 Minuten später mit den Testverbindungen behandelt. 30 Hinuten nach der Verabreichung des Morphins wird der Schwans der Toetoaue zur Ausübung βineβ Drucks mit einer Pinzette gezwickte In
Quietschen und Beißen bestehende Reaktionen sind wirksame Anzeichen für ein», narcoticumantagonistieche Aktivität« Diese Wirkungen in Prozent werden gegen den Logarithmus der Dosen auf Wahrscheinlichkeitapapier aufgetragen« Daraus wird
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die wirksame Dosis (ED50) nach der Methode von Litchfiield und Wilcoxon bestimnto
*♦) Die akute Toxisität wird wie folgt bestimmt:
Die Te8 Verbindungen werden an AlMnomäuae, dde-Stamm, in verschiedenen Blnseldosen subkutan verabreicht, für jede Dosis werden 10 Mäuse mit einem Gewicht Ton 17 bis 21 g Verwendet. Nach der Verabreichung der festverbindung werden die Tiere 72 Stunden lang beobachtet. Der ID5 «-Wert *lr& durch graphische Interpolation aus swei tatsächlich verabreichten Dosen berechnet, von denen die eine weniger als die Hälfte und die andere mehr als die Hälfte der behandelten Mäuse tutet (für die graphische Interpolation wurde SohleIoher und SchUll-tfahrscheinlichkeltapapier 298 1/2 verwendet).
Andere L-3-Hydro3cy-6-oxomorphinan-Verbindungen (I) seigen ähnliche narcoticumantagonistieche Aktivität. 91· L-3-Hürdrosy-6-oxomorphinan-Verblndung (I) und ihre Säureadditioneealee sind daher ale Narcoticumantagonisten vorteilhaft. leben diener narcotlcumantagonistischen Aktivität sind sie femer als wenig oder nicht narcotische Anaigetica, Sedative und Antitueeiva von Vorteil«.
Die erfindungegemäßen L-VHydroxy-e^ozoBorphlnan-Verbindungen (I) können allein oder in Verbindung mit pharaaBeuiisch annehmbaren Tragern verabreicht werden, deren Wahl von dem bevorsugten Verabreichungsweg, der Löslichkeit der Wirkstoffe und Üblichen pharmaeeu ti sehen Regeln abhängt» Im allgemeinen beträgt die Dosierung der erfindungsgemäßin Wirkstoffe etwa 1/10 bfa *u der gleichen Menge wie die Dosierung bei Leval1orphantartratα Die
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erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Patienten vorteilhaft„ die an schmerzhaften Zuständen und Nebenwirkungen leiden β die auf Analgetica mit narkotischer Wirkung, zum Beispiel Morphin, zurückgehen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Pillene Suspensionen, Lösungen, Emulsionen und Zäpfchen. Zur Herstellung von Tabletten können die erfindungsgemäßen Substanzen beispielswei= ro mit Bindemitteln wie Traganth, Acaciagummi, Maiestärke, Gelatine oder dergleichen vereinigt werden. Ee ist ferner zweckmäßig p ein den Zerfall förderndes Mittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure oder dergleichen zuzusetzen« Zweckmäßig ist ferner der Zusatz eines Gleitmittels wie Stearink säure; Magnesiumstearat oder Talcumr zusammen mit einem Süßmitte.1 wie Saccharin. Zur Herstellung ^on Kapseln können ebenfalls Füllstoffe verwendet werdens wie sie für Tabletten genannt wurden. V/enn die Mittel in Form von Suspensionen oder Lösungen angewandt werden, sollenf können sie mit wässrigen Zucker- oder Sorbitlösungen alo Träger vereinigt werden, die ein Mittel zur Steuerung der Viskosität, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilicat, Hethylc-allulose (Methocel) oder Carboxymethylcellulose und ein geeignetes Konservierungsmittel enthalten»
Mittel aur enteralen Verabreichung, die die erfindungagemäßen Verbindungen anthaiten, können in Form einer Dosierungseinheit für eine thfu-apeutiache Einzeldosis pro Tag oder in kleineren Einheiten für Mehrfachdoser. oder in größeren Einheiten zur Unterteilung in Einzeldosen dispensiert werden. Mittel zur parenteralen Verabreichung können ebenfalls als Einzeleinheiten oder in größeren Mengen zubereitet werden, aus denen beim Gebrauch jeweils eine Einzeldosis entnommen wird-
die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
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BAD
Beispiel 1
Eine heiße Lösung von 1,056 g L-3-Hydroxy-6-oxo-7-dehydromorphinan (aus Thebain) in 30 ml Dimethylformamid wird mit 0,347 g Natriumbicarbonat und einer Lösung von O9616 g γ9y^Dimethylallylbromid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Die erhaltene Mischung wird unter einem Stickstoffstrom bei 110 0C 2 Stunden lang gerührtο Nach Abkühlung werden 200 ml Wasser und eine kleine Menge Ammoniumchlorid zugegeben, und die erhaltene Mischung wird mit Chloroform geschüttelte Die Chloroformschicht wird mit 100 ml 1n Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäureschicht wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschjcht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Chloroform wird verdampft» Der Rückstand wird an 8 g Aluminiumoxid chromatographierto Nach Eluieren mit 200 ml Chloroform werden O8596 g Rohprodukt erhalten. Das Produkt liefert nach Umkristallisieren aus Äthylacetat O9505 g L-3~Hydroxy~6-oxo~7-dehydro-N-(YpY-dimethylallyl)morphinan als Kristalle vom P. 195 - 196 0C (Zerso)0
+ 7,3 ° (c = 0,152, CHCl3)
Beispiel 2
Eine Suspension von 0,700 g L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan (aus Thabain) in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,2285 g Natriumbicarbonat versetzt» Dann wird tropfenweise unter Rühren und Erwärmen (Badtemperatür 110 0C) und einem Stickstoffstrom «j ine Lösung von 0,402 g γργ-Dimethylallylbromid in 10 ml Dimethylformamid zugegebenr Nach 2-stündiger Umsetzung und Abkühlen
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- ίο -
werden 100 ml Wasser und eine» kleine Menge Anaoniwmchlorid sugesetzt, und die erhaltene Mischung wird mit Chloroform, das 4 1> Methanol enthält, geschüttelt, Me Chloroformaehioht wird mit 90 ml 1n Salzsäure ausgeschüttelt. Die SaI»säureschicht wird mit einer kleinen Menge Aktivkohle gereinigt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und alt Chloroform geschüttelt» Die Chloroformlösung wird über wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird an 5 g Aluminiumoxid chromatagraphisrt* Durch Eluieren mit BenzolB das 10 j» Chloroform enthält, werden 0,700 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt liefert nach Umkristallisieren aus Xthanol 0,615 g Ii-3-Hydroxy-6-o2O-H-(Y,Y-dimethylallyl)-morphinan als Kristalle vom Po 204 bis 205 0C.
D4 -150,0 + 3,4 ° ( c - 0,562,
Beiapiel 3
Eine Suspension von 0,4 g I^3-Hydroxy-6-o3Ko^rphlnma (aus Thebain) in 15 ml Dirnethylformmaid wird mit 0,131 * latritmbicarbonat versetzt, Unter Rühren werden tropfenweise 0,188g Allylbromid unter einem Stickstoff strom zugegeben 9 νααή die erhaltene Mischung wird bei einer Badtemperatur von 110 bis 120 0C 1,5 Stunden lung erwärmt, lach Abkühlen wird die Reaktionemischung mit 30 ml Wasser vermischt und mit Chloroform geschüttelt,, das 5 £ Methanol enthält. Der Chloroformextrakt wird in 30 ml 1n Salzsäure gelöst und mit Chloroform gewaschen ο Die Salzsäureschicht wird mit einer kleinen ^enge Aktivkohle gereinigt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die extrahierte Substanz (Os45O g) wird in 10 ml Aceton gelöste Die Lösung wird mit 0,23 g Salicylsäure versetzt und liefert 0,513 g SaXieylat
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1B14571
als Kristalle rom P. 215 -216 0G (Zers.)» Mach Auflösen des Salicylate in Wasser wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und ait Chloroform geschüttelt. Ee werden 0,348 g Produkt erhalten. Das rrodukt liefert nach Umkristallisieren aus Methanol 0,293 g L-3-Hydroxy«-6~oxo-N-allylnorphinan als Kristalle vom F. 197 - 196 °C (Zero.)» Das Hydroohlorid dieser Substanz bildet Kristalle vom F» 236 - 237 0C (Zers.).
J4 -92,1 ± 3,0 ° (o - 0,433, H2O) Beispiel 4
Eine heiße Lösung von 0,927 g L-3-Hydrojcy-6-oxo-7-dehydro«orphinan (aus Thebain) in 30 ml Dimethylformamid wird Bit 0,305 g Ratriumb'icarbonat . versetzt,. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 0,438 g Allylbromid in 10 ml Dimethylformamid zugegebene Die erhalten® Mischung wird 1,5 Stunden auf 120 0C erwärmt« Mach Abkühlen wird die tieaktionsmiaohung mit 320 ml Wasser und einer kleinen Menge Amaoniuachlorid v«raet»t0 Die erhaltene Mischung wird mit Chlorefora» Sas 4 1* Äthanol enthält, geschüttelt» und die Chloroformschioht wird ait 50 ml 1n Salzsäure geschüttelt. Die Salssäuresohicht wild mit einer kleinen Menge Aktivkohle gereinigt, mit Ammoniumhydrosid alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. lach Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreien iAtrlumsulfat und Verdampfen des Chloroforms wird der BUokstand (0,9 g) an 4 g'Aluminiumoxid chrooatographiert· lach ZIuieren in Chloroform und Umkristallisieren des eluierten Produkts aus Tetrahydrofuran werden 0,578 g L-3-Hydroxy-6-oxo-7-dehydro-N-allylmorphinan als ^rietalle V0XBl y° 2o2 203 °C (Zersc) erhalten.
/X7 ^3 -140,1 t 1,7 ° (c » 1,011, EtOH) Das Hydrochlorid dieser Substanis schmilst bei 190 - 191 0C
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- 12 3 e ,ie pie!
1814S71-
Eine Mischung aus O4S g (aus Thebain) und 5 ml 48 ?S-iger Bromwasserstoffsäure wird 15 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird zur Verdampfung der Bromwasserstoffsäure unter verminderten Druck eingeengt ο Der Rückstand wi?d in einem Valcuumexeikaiior getrocknet und in 30 ml Dimethylformamid gelöst« Diese Lösung wird mit 0,154 g Natriumbicarbonat versetzt. Dann wiI'd tiropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,210 g Allylbromid in 5 ml Dimethylformamid zugegebene Die erhaltene Mischung wird 1,5 Stunden auf 110 - 120 0C (Badtemperatur) erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 250 ml Wasser vermischt, mit Ammoniumchlorid ausgeealzen und mit Dichlormethan ausgeschüttelt ο Die Dichlorinethanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Dichlormethan wird verdampft» Der Rückstand wird aus Äthanol zu 0,425 g Rohprodukt uakristallisiert. Das Rohprodukt liefert nach Umkristallisieren aus 95 £-igem Arfchanol 0,394 g L-J.^-Dihyd morphinan als Kristalle von P. 229 - 2JO ° C (Zerm,)9
£\7 I3 -135,0 ± 1,8 ° (c » 0,989, BtOH)
Das Hydrochlorid dieser Substanz schmilzt bei 274 - 275 0O (Zers.) ο
Beispiel 6
Eine Mischung von 0,235 g L-3~Hydroxy-6~ojcoaorphinan ( aus Thebain), 0,085 g Natriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,091 g Cyclopropylmethylchlorid In ρ ml Dimethylformamid versetzt« Die erhaltene
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Mischung wird in einem ölbad bei einer Badtemperatur von 110 - 120 °G erwärmt« 20 Stunden später werden O9015 g Natriumbicarbonat und 48 Stunden später 0,016 g Cyclopropyl» methylchlorid zugegeben* Insgesamt wird 64 Stunden lang erwärmt» Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser vermischt und mit Chloroform ausgeschüttelt„ Die Chloroformsohicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu 0,333 g Rohprodukt aufgearbeitete Äach Auflösen des Produkts in 10 ml wässriger 1n Natriumhydroxidlöeung wird die Lösung mit 20 ml Benzol gewaschen, mit Ammonlumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbobat getrocknet und das Chloroform wird verdampfte Das erhaltene Rohprodukt (0,269 g) liefert nach Umkristallisieren aus Aceton 0,208 g Ir-3-Hydroxy-6-oxo-N-cyolopropylmethylmorphonanmonohydrat als Kristalle vom P. 127 -128 0C. Das Salicylat dieser Substanz schmilzt bei 226 -227 0C (Zers.h
Beispiel 7
Eine Mischung aus 1,1 g L-^-Methoxy-e-oxo-H-hydroxy-aorphinan (aus Thebain) und 11 ml 48 £-iger Bromwasserstoffsäure wird in einem ölbad 15 Minuten auf 150 - 160 0C erwärmt. Nach Verdampfen des überschüssigen Bromwasserstoff8 wird das erhaltene L-3, H-Dihydroxy-6-oxomorphinanhydrobroniid mit 70 ml Dimethylformamid und 0,380 g Natriumbicarbonat versetzt, um die Mischung zu neutralisieren» Hierauf wird eine Lösung von 0,354 g Natriumbicarbonat und 0,410 g Cyclopropylaethylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben, und die erhaltene Mischung wird in einem ölbad bei einer Badtemperatur von 110 bis 115 0C erwärmt« 22 Stunden später werden 0,129 g
983 5/1926
Hatriumbicarbonat und 0,139 g Cyclopropylmethylchlorid zugegeben« Insgesamt wird 68 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser versetzt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Chloroform wird . verdampft α Der Rückstand (1,403 g) wird an 14 g Aluminiumoxid chromatographiert. Nach Eluieren mit Chloroform erhält man 0,828 g L«-3,14~Dihydro3^r-6-oxo-N-cyclopropyl-aethylmorphinanmonohydrat» Die Substanz wird aus Äthanol eu Kristallen vom Po 181 - 182 0C umkristallisierto
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Claims (3)

  1. worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R1 eine Allylgruppe, eine γργ-Dimethylallylgruppe oder eine Cyclopropylmethy!gruppe und F eine vorhandene oder fehlende Doppelbindung bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionesalze°
  2. -, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasseretoffatom, R1 eine Allylgruppe und F eine vorhandene Doppelblndung bedeutet.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1t dadurch gekennselehnet, daß R ein Wasseretoffatom, R1 eine γ,γ-Dinethylallylgruppe und F eine vorhandene Doppelbindung bedeutet.
    Verbindung nach Anspruch tr dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasseratoffatom, R1 eine Allylgruppe und "F eine fehlende Doppelbindung bedeutet
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    ~ 16 -
    5- Verbindung nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß H eine Hydroxylgruppe, R^ eine Allylgruppe und P eine fehlende Doppelbindung bedeutet"
    6- Verb|ndiing napli Anepru^ 1» 4fdi|rph pkejEififeiphnet^ ψ e4ne
    j flach AjpfMcji 1? u^i4 ψ
    Q Vir^in^un^ nac^ MfiP^pb 1»
    SlPJ !
    ι sißf
    #f üi
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