DE2022899A1

DE2022899A1 - N-substituierte 3-Alkoxy-14-acyloxydihydronormorphinonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2022899A1
Application number: DE19702022899
Authority: DE
Inventors: Bosman Hans Harold; Buckett William Roger
Original assignee: Organon Laboratories Ltd
Current assignee: Organon Laboratories Ltd
Priority date: 1969-05-16
Filing date: 1970-05-11
Publication date: 1970-11-19
Also published as: FR2051532A1; SE359093B; NL7007167A; CH549572A; FR2051532B1; GB1300419A; ZA703011B

Description

DR.IKG. F. WOKKTHOFF β MUNCHKN 9Ο DIPL. ING. G. P0LS ■ BCUWIJaERHTRAABX t PR.K.T.PKCHMANN nur·» t»0«»l DH. ING. D. BKKItlt.NS tbl.o.*««*».«.«, PATtKTAKWlLTI · MoncTriTi« nOioiu

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Beschreibung zu der Patentanmeldung

ORGANONLABORATORIESLIMITED Crown House, London Road, Morden - Surrey / England "

betreffend:

"N-substituiertθ 3-Alkoxy~14-acyloxy-dihydronormorphinonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die Erfindung betrifft neue Morphinonverbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Ester von 14-Hydroxy-dihydronormorphinonderivaten, nämlich N-substituierte 3-Alkoxy-14~acyloxy-dihydronormorphinonverbindungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Chemisch gehören die Morphinonderivate zu den Morphinverbindungen und morphinähnlichen Verbindungen. Morphin, das ein starkes Analgetikum ist, hat den Nachteil, daß es leicht zu schädlichen Morphinsuchterscheinungen führt. Nalorphin, ein N-Aliylderivat von Morphin,ist dafür bekannt, daß es brauchbare analgetische Eigenschaften hat und ein guter Morphinantagonist ist. Es hat jedoch die unerwünschte Nebenwirkung, daß es Halluzinationen induziert. Im allgemeinen sind die biologischen Wirkungen von morphinartigen Substanzen sehr ver-

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schieden.

Eine wichtige Verbesserung auf dem Gebiet der anaigetisehen Verbindungen war die Auffindung von N-substituierten 4-Hydroxydihydronorcodeinonverbindungen, über die in der belgischen Patentschrift 691 715 berichtet wird. In dieser Patentschrift sind i^-Hydroxy-dihydronorcodeinonderivate beschrieben, die am Stickstoffatom mit einem Dimethylallyl-, Cyclopropylmethyl- oder Gyclobutylmethylrest substituiert sind» Diese Verbindungen zeigen gute anaigetisch© Eigenschaften, ohne daß sie im merklichen Umfang die bekannten Nebenwirkungen induzieren, die bei der Verwendung von Morphin auftreten.

Es wurden nunmehr neue N-substituierte 3~Alkoxy-14-hydroxydihydronormorphinonverbindungen aufgefunden„ die überraschenderweise verbesserte analgetische Eigenschaften besitzen, insbesondere bei der oralen Verabreichung, und die eine viel bessere Kombination von anderen Wirkungen ergeben gegenüber allen bekannten Drogen dieser Art.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind Ester von N-substituierten 14-Hydroxy-dihydronormophinonderivaten der allgemeinen Formel:

(D

-3 -

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-5 - ■'■■■'.

in der

R eine Allyl-, Dimethylallyl-, Cyclopropylmethyl- oder Cyclo-

butylmethylgruppe, R₁ eine aliphatischen cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclischeAcylgruppemit 1 bis 8

Kohlenstoffatomen und Hp eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann,

bedeuten,sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

Die neuen Verbindungen zeigen sehr brauchbare Eigenschaften. Sie besitzen gute analgetische Eigenschaften, eine Beruhigungs wirkung und sind als Mittel zur Unterdrückung von Husten und als krampflösende Mittel brauchbar, insbesondere bei der oralen Verabreichung. Die Verbindungen induzieren oder unterstützenkeine ßuchterscheinungen. Sie sind äußerst wertvoll bei der post-operativen Behandlung von Patienten wegen ihrer analgetischen, psychosedativen und krampflösenden Wirkungen und wegen des Fehlens von Unterdrückungswirkung auf das respiratorische System.

Die günstigsten Eigenschaften werden bei der Seihe der aliphatischen Ester mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere bei den niederen aliphatischen Estern mit 2 bis 10 Kohlenstoff atomen von J-Alkoacy-ii-hydrQxy-N-cyclopropylmethyldihydronormophinon und von 3-Alkoxy-^/!4-hydroxy-Ii-dimethylallyl-dihydronormophinon gefunden.

Beispielegeeigneter erfindungsgeaäßer Verbindungen sind M-Dimethylallyl-^^-acetoxy-dihydronorcodeinon, N-CycLopropylmethyl-14-acetoxy-dihydronorcodeinon, N-Cyclobutylmethy1-14-acetoxy-dihydronorcodeinon, N-Bimethylallyl-14-propionyloxydihydronorcodeinon, N-Cyclopropylmethyl-i^-caproyloxy-dihydro-

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norcodeinon, N-Cyclopropylmethyl-i^valeryloxy-dihydronorcodeinon, N-Cyclobutyl-methyl-'H-propionyloxy-dihydronorcodeinon, N-Allyl-14~eaproyloxy-dihydronorcodeinon und die entsprechenden Verbindungen mit höheren Estergruppen in 14-Stellung. weitere Beispiele geeigneter Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen die Methoxygruppe in 3-Stellung durch eine Äthoxygruppe oder durch eine Morpholinethoxygruppe ersetzt ist, z.B. N-Dimethylallyl^-äthoxy-i^-acetoxydihydronormorphinon und N-Cyclopropylmethyl-3-iaorpholinäthoxy-14-propionyloxy-dihydronormorphinon und die entsprechenden HCl- und HBr-Salze. Vom pharmakologischen Gesichtspunkt sind die folgenden Verbindungen bevorzugt: N-Diiaethylallyl-14-propionyloxy-dihydronorcodeinon, N-Cyclopropylmethyl-14-caproyloxy-dihydronorcodeinon und N-Cyclopropylmethyl-14-valeryloxydihydronorcodeinon. ": , ■

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verestern von H-substituierten 3-Alkoxy-14-hydΓoxy-dihydΓonoΓmoΓphinon ■it einer aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen hergestellt werden.

Die d^eweüi8^en N-substituierten 3-Alkoxy-14-hydrQxy-dihydronormorphinonverbindungen können in verschiedener Weise erhalten werden. Beispielsweise kann 14-Hydroxydihydrocodeinon in 14-Stellung acyliert werden, z.B. mit Essigsäureanhydrid,* wobei im erhaltenen Produkt die N-Methy!gruppe durch eine N-Cyangruppe durch Umsetzen mit Bromcyan ersetzt wird, wonach die Cyangruppe mit einer starken Säure entfernt wird, z.B. mit Schwefelsäure, und das i^-Hydroxy-dihydronorcodeinon erhalten wird. Diese Verbindung ist ein geeignetes Ausgangsmaterial zur Herstellung der verschiedenen N-substituierten 14-Hydroxy-dihydronorcodeinone. Sie kann beispielsweise mit Dimethylallylbromid zum K-Dimethylallyl-14-hydroxy-dihydrö-

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norcodeinon umgesetzt werden. Das entsprechende N-substituierte Derivat kann mit Hilfe einer Umsetzung mit Gyclopropylmethylbromid oder Cyclobutylmethylbromid erhalten werden. Gemäß · einem weiteren Herstellungsverfahren kann 14-Hydroxydihydronorcodeinon mit Glykol zum entsprechenden Äthylen- * ketal*umgesetzt werden, welche Verbindung ihrerseits durch Umsetzen mit Cyclopropylcarbochlorid oder Cyclobutylcarbochlorid in die entsprechende IT-Cyclopropylcarboxyl- oder N-Cyc1obutylcarboxylverbindung überführt wird. Diese ergibt durch die anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließender Abspaltung der Äthylenketalgruppe durch Kochen mit Säure das entsprechendeN-Cyclopropylmethyl- oder N-Cyclobutylmethyl-i^hydroxy-dihydronorcodeinon.

Auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen. Im allgemeinen sind diese sogar bevorzugt wegen ihrer besseren physikalischen Eigenschaften.

Unter Säureadditionssalze sind die Salze zu verstehen, die von therapeutisch brauchbaren oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure abgeleitet sind.

Die folgenden pharmakologischen Werte zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber N-substituiertem 14-Hydroxy-dihydronoTcodeinon.

Analgetische Eigenschaften
Krümmungsversuch

Die intraperitoneale Injektion von Phenyl-p-benzochinon

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bei Mäusen läßt ein charakteristisches Krünuaungssyndrom auftreten. Die vorherige orale Verabreichung oder die subkutane Injektion mit Arzneimitteln hebt das Syndrom auf oder vermindert es. Das Verfahren besteht darin, daß die Zahl der Krümmungsbewegungen bei den mit den Versuchsverbindungen behandelten Tieren mit der mittleren Krümmungsbewegungszahl von Vergleichsgruppen verglichen wird. Die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte bezeichnen die ED₁-_Q-Werte, also die Dosis, die die Erzielung einer 50%igen Reduktion der Krümmungsbewegungen innerhalb einer gegebenen Zeit hervorruft. :

Analgetischer Krümmungsversuch

Verbindung

in oral

mg/kg Körper- mg/kg Körpergewicht gewicht

Vergleichsverbindungen:

14-Hydroxy-N-cyclopropylmethyl-dihydronorcodeinon

14-Hydroxy-N-dimethylallyl-dihydronorcodeinon

14-Hydroxy-N-cyclobutylmethyldihydronorcodeinon

14-Hydroxy-N-allyl-dihydronorcodeinon

ErfindungsKemäße Verbindungen;

14-Acetoxy-N-cyclopropylmethyl-dihydronorcodeinon

14-- Butyryloxy-N-cyclopropylmethyidihydronorcodeinon

14-Valeryloxy-N-cyclopropylmethyldihydronorcodeinon

14-Caproyloxy-N'-cyclopropy3Llaethyldihydronorcodeinon

51,5	>100
12,5	inaktiv
2,7	inaktiv
7,8	>100
4,5	1-10
3,4	48,8
0,25	5,19
0,52	5,25

Forts«

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Verbindung *

Analgetischer Krümmungsversuch

subc.

oral

mgAg Körper- mgAg Körpergewicht gewicht

Erfindungsgemäße Verbindungen:

1^-önanthy1oxy-N-cyc1opropylmethyl-dihydronorcodeinon

14-önanthyloxy-N-dinethylallyldihydronorcodeinon

14-Valeryloxy-N-cyclobutylaiethyldihydronorcodeinon

14-Caproyloxy-N-allyl-dihydronorcodeinon

24
0,5

.23,5. 60,7

• als freie Base oder Salz geprüft

Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß besonders bei der oralen Verabreichung die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgeaäßen Verbindungen erheblich verbessert sind.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität der Verbindungen wurde bei »«innlichen Albinomäusen durch subkutane, intravenöse und orale Verabreichung geprüft. Es wurden Gruppen von 10 Hausen verwendet und nach 24 h und 5 Tagen auf die Wirkungen der Verbindungen geprüft. Die LD^Q-Werte, also die 50%ige lethale Dosis, basiert auf dem genannten Zeitintervall.

009 8 4

V /

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_ 8 - ·.

Verbindung * LD₅₀ in mgAg Körpergewicht

intravenös subkutan oral

Vergleicheverbindungen;

14-Hydroxy-N-allyl-dihydronor-

codeinon 105 >3OO >3OO

14-Hydroxy-N-dimethylallyl-

dihydronorcodeinon 89 >500 >3Q0

•H-Hydroxy-N-cyclopropylmethyl-

dihydronorcodeinon 6? >300 >300

Erfindungsgemäße Verbindungen:

14-Propionyloxy-N-allyl-

dihydronorcodeinon 192 >300 >3OO

14-Caproyloxy~N-allyl-

dihydronorcodeinon 258 >300 >3Q0

14-Caproyloxy-N-dimethylallyl-

dihydronorcodeinon · 465 >300 >3OO 14-Propionyloxy-N-dimethyl-

allyl-dihydronorcodeinon 112 >300 >300 14-Propionyloxy-N-cyclopropyl-

methyl-dihydronorcodeinon 92 >300 >300

14-Acetoxy-N-cyclopropylmethyl-

dihydronorcodeinon 105 >300 ^300

14-Caproyloxy-N-cyclopropyl- methyl-dihydronorcodeinon 165

* als freie Base oder Salz geprüft

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die akute Toxizität
der erfindungsgemäßen Verbindungen in der gleichen Größenordnung wie bei den Vergleichsirerbindungen bei der oralen
oder subkutanen Verabreichung liegt, jedoch bei der intravenösen Verabreichung besser ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen über» weiterhin eine bo

- ο
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;-..■■■■ : _ Q —

Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus, z.B. zeigen sie einenbesseren psychosedativen Effekt gegenüber bekannten Arzneimitteln. Sie induzieren oder unterstützen keine Arznei-. mittelsucht und unterdrücken nicht das respiratorische System.

Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 20 bis 50 mg. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen zu Tabletten verpreßt werden, vorzugsweise in Mischung mit Exzipienten,oder sie können in Form eines Pulvers in Kapseln | verabreicht werden. Mir Insektionszwecke werden die Verbindungen in Lösung gebracht oder in Suspensionen oder Emulsionen verabreicht. '

Die folgenden Beispiele erläutern das Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen.

B e i s ρ i e 1 1

Es wurden 6,4 g N-Dimethylallyl-14-hyaroxy-dihydronorcodeinon in 30 ecm Benzol gelöst. Zur Lösung wurden 14 ecm Essigsäureanhydrid zugefügt und das Gemisch wurde 1 1/2 h am Rückfluß gekocht. Das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Der pH-Wert des Gemisches wurde auf 9 mit Natriumcarbonatlosung eingestellt. Das Gemisch wurde anschließend 4mal mit Benzol extrahiert.

Die kombinierten Benzolextrakte wurden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es wurden ■5 »3 6 N-Dimethylallyl-14-acetoxy-dihydronorcodeinon-HCl vom P. 145,0 bis 146,5⁰C erhalten.

- 10 -

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- 10 - .

ι.

Beispiel 2

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : N-Cyclopropylmethyl-14-acetoxy-dihydronorcodeinon.HCl; F. 250 bis 251,5°C.

N-Allyl-^-acetoxy-dihydronorcodeinon.HCl; F. 258 Ms 258,5⁰C und
N-Cyclobutylmethyl-14-acetoxy-dihydronorcodeinon; F. 188,5 bis 190⁰C.

W ^; . - ..■-■■_-■.

Beispiel 3

Es wurden 4,1 g N-Dimethylallyl-i^-hydroacy-dihydronorcodeinon in 30 ecm Benzol gelöst. Zur Lösung wurden 5»9 g Propionsäur eannydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 20 h am Rückfluß gekocht. Das Benzol wurde abdestilliert.. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit latriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt. Danach wurde das Gemisch 4mal mit Benzol extrahiert. -

Die kombinierten Benzolextrakte wurden eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser im Verhältnis 4:1 umkristallisiert. Es wurden 3,2 g N-Dimethylallyl-5-14-propionyloxy-dihydronorcodeinon vom F. 131,4 bis 132,2⁰C erhalten. In gleicher Weise wurde das entsprechende N-Cyclopropylmethylderivat.erhalten.

B eispiel 4

Es wurden 30 g N-Cyciopropylmethyl-14-hydroxy-dihydronorcodeinon in 250 ecm Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden 20 g" Buttersäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 11 h am Rückfluß gekocht. Das Toluol wurde abdestilliert und d©r Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit

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einer Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert 9 eingestellt und anschließend 5mal mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzolextrakte wurden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser im Verhältnis 4:1 umkristallisiert. Es wurden 18 g des rohen Esters erhalten. Die Umkristallisation aus dem gleichen frischen Lösungsmittel ergab N-Cyclopropylmethyl-i^-butyryloxy-dihydronorcodeinon_r F. 84,2 bis 85,4⁰G.

In gleicher Weise wurde das 14-Lauroyloxy-derivat erhalten. B ei spiel*?

Es wurden 25 g N-Dimethylallyl-14-hydroxy-dihydronorcodeinon in 250 ecm Benzol gelöst. Es wurden 31 g Buttersäureanhydrid zugefügt und das Gemisch wurde 41 h am Rückfluß gekocht. Das Benzolwurd-e abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Der pH-Wert des Gemisches wurde alt einer Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt und das Gemisch wurde mit Benzol 4mal extrahiert.

Die kombinierten Benzolextrakte wurden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ecm Jn Essigsäure gelöst. Die Essigsäurelösung wurde mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert 2 eingestellt und anschließend mit Äther extrahiert. Bei der Neutralisation der wäßrigen Phase mit einer Natriumcarbonatlösung wurden 24 g eines bräunlich-gelben Niederschlags erhalten, der beim Umkristallisieren aus Aceton-Wasser im Verhältnis 4:1 17 g N-Dimethylallyl-14-butyroxy-dihydronorcodeinon vom F. 8<?,0 bis 8*,5⁰C ergab.

009 8 47/ '^: ^

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Beispiel 6

Es wurden gemäß Beispiel 5 3Og N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxy-dihydronorcodeinon zu N-Cyclopropylmethyl-14-valeryloxy-dihydronorcodeinon umgesetzt, wobei anstell® von Buttersäureanhydrid Valeriansäureanhydrid verwendet wurde. Es wurden 19 g des Produkts mit einem F. von 95?5 bis 96,5^QC erhaltene In ähnlicher Weise ergab N-Dimethylallyl-14-. hydr'oxy-dihydronorcodeinon das N-Dirnethylallyl-14-valeryloxydihydronorcodeinon vom F. 102,4 bis 103,&°G und ii-Cyclobutylmethyl-14-hydroxy-dihydronorcodeinon ergab das W-Cyclobutylmethyl-14-valeryloxy-dihydronorcodeinoh vom F.. 102 bis 103⁰G.

Beispiel 7

Es wurden 59 g N-Djjaethylallyl-IA-hydroxy-dihy&ronoreodeinon mit 51 g Capronsäureanhydrid gemäß Beispiel 3 umgesetEt, wobei jedoch der Rückstand aus den Bensolextrakten in Äthanol gelöst wurde. Zu der äthanolischen Lösung wurde soviel Äther zugesetzt, daß gerade eine Trübung auftrat. Beim Stehen im Kühlschrank wurden 33 g N-Dimethylallyl-14-capröyloxydihydronorcodeinon als Kristalle vom F. 85,4 bis 86,5°G erhalten.

In gleicher Weise wurden N-Cyclopropylmethyl-14-.caproyloxydihydronorcodeinon (F. 102 bis 104°C) und N-Cyclobutylmethyl-14-caproyloxy-dihydronorcodeinon (F. 108 bis 109°G) erhalten.

Beispiel 8

Es wurden 49 g N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxy-dihydronorcodeinon zu 140 ecm Heptancarbonsäureanhydrid zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren auf 11O⁰C erhitzt und

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bei dieser Temperatur 2h gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlty in Wasser gegossen und mit einer Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 gebracht. Das Gemisch wurde 4mal mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzolextrakte wurden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelost und über neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Die Eluate, die den Ester enthielten, wurden zur Trockene eingeengt.Durch Kristallisation des Rückstands aus Petroläther wurden 47 g N-Cyclopropylmethyl-^-heptanoyloxydihydronorcodeinon (F. 87,4 bis 88,2⁰C) erhalten.

In ähnlicher Weise, jedoch durch Umkristallisieren aus einem Ithanol-Wasser-Gemisch im Verhältnis 4:1 wurden aus ίί-O g N-Dimethyl-allyl-14-hydroxy-dihydronorcodeinon 32 g N-Dimethylallyl-IA-heptanoyloxy-dihydronorcodeinon (F. 66,0 bis 67,2°C) erhalten.

B e i s ρ i e 1 9

In gleicher Weise, wie oben beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-Allyl-i^—cinnamoyloxy-dihydronorcodeinon (i¹. 175,6 bis 176,5⁰C),

F-Dimethylallyl-IA-cinnamoyloxy-dihydronorcodeinon (F. 125,8 bis 127,2⁰G) und

N-Cyclopropylmethyl-i^-cinnamoyloxy-dihydronorcodeinon (F. 149,8 bis 151°C).

B e i s ρ i e 1 10

In der vorstehend beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-Allyl-i^-propionyloxy-dihydronorcodeinon.HOl; F. 240 bis 241,5⁰C (Zersetzung) und *

N-Allyl-14-caproyloxy-dihydronorcodeinon.HCl; F. 418 bis

119,5 C. PATENTAHSPEÜCHE : ^

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Claims

PATENTANSPRUCH E

■■' 1)) N-substituierte 3--Alkösy-14-'acyloxy-dihydronioraiorphinQn-Verbindungen der allgemeinen Formel:

(D

-H-H.

in der

E eineAllyl-, Bimethylallyl-₉ Cyclopropylmethyl- oder

Cyclobutylmethylgruppe,
H,- einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1 bis 18

Kohlenstoffatomen und
Hp eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert

sein kann,
bedeuten,sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2) Verbindungen der allgemeinen 3?ormel I nach Anspruch 1, in der B. einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlen-

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- 15 -

stoffatomen bedeutet und R und R₂ die genannte Bedeutung haben.

5) Verbindungen der allgemeinen" Formel I nach Anspruch 1_r in der R den Cyclopropylmethylrest, R^ einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Methylgruppe bedeutet.

*0 N-Cyclopropylmethyl-i^-valeryloxy-dihydronorcodeinon und dessen Säureadditionssalze. - "

5) N-Cyclopropylisethyl-i^-caproyloacy-dihydronorcodeinon und dessen Säureadditionssalze.

6) N-Diaethylallyl-i^-propionyloxy-dihydronorcodeinon und dessen Säureadditionesalze.

7) Verfahren zur Herstellung der Η-substituierten 3-Alko3cy -14-acyioxy-dihydronorMorphinonYerbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch Λ und deren Säureadditionssalsse, dadurch g e k e η η ζ eich η e t , daß Ban eine Verbindung der allgemeinen Formel:

R₂O

(II)

-K-B

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in der E und E₂ die genannte Bedeutung haben, mit einer aliphatischen, eyeIoaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem funktionellen Derivat dieser Säuren umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das Säureadditionssalz überführt.

8) Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel:

N-CH

(III)

OH

in der E₂ die genannte Bedeutung hat, verwendet.

9) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als Carbonsäure eine aliphatische Carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet. ,

10) Verfahren nach Anspruch 9_t dadurch gekennzeichnet , daß man als Carbonsäure bzw. Carbonsäurederivat das entsprechende Carbonsäureanhydrid verwendet,

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