DE2026027A1 - Pharmakodynamisch wirksame substituierte lO-Piperazino-lOjll-dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Pharmakodynamisch wirksame substituierte lO-Piperazino-lOjll-dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
Patentanwälte DIpl.-lng. R. BF.ETZ sen.
Dlpl.-Ing. K. LAMPriECHT
Dr.-Ing. R. Π _·: ETZ Jr.
8 München 22, Steinsdorfstr. If
233-I5.726P
27.5.I97O
SPOPA Vereinigte Pharmazeutische Werke,
PRAG (Tschechoslowakei)
Pharmakodynamisch wirksame substituierte 10-Piperazino-10,11-dihydro-dibenzo-Qb,fj-thiepine
und Verfahren zur
Herstellung derselben
Gegenstand der Erfindung sind pharmakodynamisch wirksame substituierte 10-Piperazino-lO, ll-dihydro-dibenzo-jib, fjthiepine
der allgemeinen Formel:
(D
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist oder ein
Alkylrest R, eine Trifluormethylgruppe, ein Alkoxylrest OR,
25>s6695-Nöl (6)
49/2066
eine Alkylthiogruppe SR, eine Alkansulfonylgruppe SOpR,
eine Nitro- oder Cyangruppe und R ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Hydroxy·,
alkyl-, Acyloxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylrest,
wobei R ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist, die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweisen, unter Cycloalkylresten, Cyclopropylbis Cyclooctylreste zu verstehen sind, der Acylrest ein aliphatischer
Carbonsäurerest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und der Aralkylrest am Benzolkern mit einem Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio- oder Trifluormethylrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze.
Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte pharmakodynamische
Wirksamkeit und sind als neuro- und psyehotrope Heilmittel anwendbar. SiB besitzen insbesondere eine mäßige
bis sehr starke zentraldämpfende Wirkung, zum Teil sind sie kataleptiseh hochwirksam, ferner wirken sie hypothermisch,
sie potenzieren die Hypnotikawirkung und weisen eine Antiserotonin-,
Antihistamin- und Vasodilatationsaktivität auf.
Eine typische. Verbindung gemäß der Erfindung ist das
8-Methylthio-10-[^-(3-hydro3typropyl)-piperazino3-10,11-dihydro-dibenzo-Qj,
f]-thiepin, das in Form seines Dihydrochlorid-Dihydrats pharmakologisch getestet wurde. Die akute
Toxizität (LDc0) bei Mäusen bei intravenöser Verabreichung
betrag! 44 mg/kg. Beim Test mit rotierendem Stab löst die
Verbindung nach intravenöser Verabreichung bei Mäusen bereits bei sehr geringen Dosen Störungen der Bewegungskoordination
aus; die mittlere wirksame Dosis bei diesem Test (EDc0) im
Zeitpunkt der maximalen Wirkung (40 Minuten nach Verabrei-
009849/2066
chung des Stoffes) beträgt 0,11 mg/kg. Der Stoff führt
ferner nach intravenöser Verabreichung zu einer ausgeprägten Potenzierung der Thiopentalnarkose bei Mäusen; die
Schwellwertdosis des Stoffes, welche den Thiopentalschlaf statistisch auffallend verlängert, beträgt 0,025 mg/kg.
Ebenfalls beim Katalepsietest bei Ratten erweist sich der Stoff als hochwirksam. Die Dosis, welche bei 50# der
Tiere nach intraperitonealer Verabreichung eine Katalepsie auslöst (KDn0), liegt bei 0,6c mg/kg. Bei einem Versuch
in vivo an Ratten zeigt die Verbindung nach intraperitonealer Verabreichung bereits in einer Dosis von 0,1 mg/kg
eine Antlserotoninaktivität. In einer Dosis von 10 mg/kg
(i.p.) beeinflußt der Stoff die Reserpinptose bei Mäusen nichtj nacli peroraler Verabreichung von 50 mg/kg antagonisiert
er statistisch unbedeutend die ulcarogene Wirkung von Reserpin
bei Ratten. Schließlich wurde Del diesem Stoff noch eine
ausgeprägte Antihistaminwirkung festgestellt, und zwar bei dem Histamin-Detoxikationstest an Meerschweinchen in vivo,
ferner eine ausgeprägte hypothermieehe, vasodilatierende und
eine bedeutende entzündungshemmende Wirkung.
Im Vergleich zu dem bekannten neuroleptisch wirksamen Präparat "Chlorpromazin" ist die genannte Verbindung beim
Test mit rotierendem Stab 5mal wirksamer, bei der Prüfung
der Potenzierung des Thiopentalsehlafes lOmal wirksamer und
beim Katalepsietest etwa IJraal wirksamer; gleichzeitig
ist er nur wenig toxischer, so daß sein Wirkungsindex den des Chlorpromazins mehrfach übertrifft.
Das Verfahren zur Herstellung der pharmakodynaraisch
wirksamen substituierten 10-Fiperazino-lO, 11-dihjdro-dibenzo·»
Q0SS4S/2066
[jt),f3-thlepine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet«
daß man sekundäre Amine der allgemeinen Formel II
(ix)
in der R dieselbe Bedeutung hat, wie in Formel I, mit
reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen der allgemeinen Formel III
R^ - OÜ (III)
in der R ebenfalls die gleiche Bedeutung hat, wie in Formel I
und vorzugsweise mit entsprechenden Halogeniden, Alkan- oder Areneulforiaten alkyliert und anschlieÄend die entstandenen
basischen Produkte isoliert und gfs. durch Neutralisieren «it anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende
Salxe überführt.
009849/2066
Als Beispiele der Alkylierungsmittel können genannt
werden:
Methyljodid, Äthylbromid, Allylbromid, Propargylbromid,
Methyl-p-toluolsulfonat, Trimethylenchlorhydrin, Cyclohexylbromid,
Cyclopropylmethylbromid, 2-Acetoxyäthylchlorid, 2-Dimethylaminoäthylchlorid, Bromessigsäureäthylester,
3-Brompropionsäuremethylester, ty-Methoxybenzylchlorid usw.
Die Alkylierungsreaktion gemäß vorliegender Erfindung
erfolgt unter Anwendung eines mäßigen Überschusses des Alkylierurigsmittels (10 bis 50$), bei erhöhter Temperatur
(50 bis 1500C), bei normalem oder erhöhtem Druck (letzteres
im Falle flüchtiger Alkylierungsmittel, wie z.B. Methylchlorid), in geeigneten Lösungsmitteln als Reaktionsmedium und
gegebenenfalls auch ohne Lösungsmittel. Einzelheiten über
die Reaktionsbedingungen, die sehr vielfältig sein können, sind aus den Beispielen ersichtlich. Die Alkylierungsreaktionen
verlaufen ohne Anwendung von Kondensierungsmitteln, es ist jedoch aueh möglich, in Gegenwart derartiger
Mittel zu arbeiten, und zwar sowohl in Gegenwart anorganischer (z,B. wasserfreies Kaliumcarbonat) als auch organischer
Mittel (wie Pyridin, Triäthylamin etc·).
Die gemäß vorliegender Erfindung erhältlichen Verbindungen sind überwiegend kristallisierte starke Basen, die
bei Neutralisation mit anorganischen oder organischen Säuren ausgezeichnet kristallisierbare Salze liefern. Pur
eventuelle therapeutische Anwendungszwecke sind insbesondere
die Hydrochloride und Maleate gut geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen allein zur Erläuterung 009849/2066
2O26027
der Erfindung und sind keinesfalls irgendwie einschränkend·,
zu verstehen.
Eine Mischung aus 8,3 g B-Chlor-lO-piperazino-lO,11-,
dihydro-dibenzo-rbjfj-thiepin, 4,1 g vmsserfreiem Kaliumcarbonat, 3*7 S Allylbromid und 90 ml absolutem 1-Butanol
wird unter Rühren 12 Stunden lang unter Rückfluß unter Verwendung eines auf 110 bis 120°C gehaltenen Bades erhitzt.
Mach Abkühlen saugt man den anorganischen Anteil ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand
(12 g einer glasigen Masse) löst man in Benzol und gibt diese Lösung über eine Säule von 20 g neutralem Aluminiumoxyd
(Aktivität II) und eluiert mit weiterem Benzol. Durch Eindampfen des Piltrats erhält man 6,6 g der ölartigen Base
8-Chlor-10-(4-allylpiperazino)-10,11~dihydro«dibenzo-[b,fJ-thiepin,
die aus einem kleinen Volumen Äthanol urnkristallisiert bei 44 bis 47°C schmilzt, Durch Neutralisieren mit
Maleinsäure in Äthanol erhält man das normale Maleat mit einem Pp 192 - 193°C.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Chlor-lO-piperazino-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin
(Formel II mit R1 = Cl) läßt sich auf folgendem Wege herstellen:
a) Eine Mischung aus 44,0 g 8,10-Dichlor-lO,11-dihydrodlbenzo-[b,f]-thiepin
und 75 g N-(Äthoxycarbonyl)-piperazin
wird 4 Stunden in einem Bad von 105 - HO0C erwärmt. Nach
Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen 200 ml
Benzol und 200 ml Wasser, die Benzolschicht wird mit weiteren 200 ml Wasser gewaschen und danach mit 250 ml 3 η HCl
geschüttelt. Beim Stehenlassen des entstandenen Gemisches
0 0 9849/2066
aus den drei Phasen! Benzolphase, wässrige Hydrochloridlösung
und ausgesalzenes ölartiges Hydrochlorid erfolgt die
fast quantitative Ausscheidung des Produkthydroohlorids
in kristallisierter Form. Nach 4 Stunden saugt man ab, wäscht
das Hydrochlorid mit wenig Benzol, suspendiert es in 300 ml Wasser, alkallsiert die Suspension mit wässrigem Ammoniak
und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Durch übliche Aufarbeitung des Extraktes erhält man 49 g 8-Chlor-IO-(4-äthoxycarbonylpiperazino)-10,11-dihydro-dibenzo-fb,fj-
· W thiepin, das aus Äthanol umkristallisiert bei 113 - 115°C
schmilzt. Das zur Charakterisierung durch Neutralisation mit Maleinsäure hergestellte Hydrogenmaleat ist ebenfalls
kristallisiert und schmilzt''bei I90°C (Äthanol).
Eine Mischung aus 6,0 g der obigen Base, 3*0 g Kaliumhydroxyd
und 6 ml Äthanol wird 3 Stunden lang unter Rückfluß in einem auf 120 bis 130°C gehaltenen Bad erhitzt.
Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Benzol verteilt und die Benzolschicht
mit 80 ml 3 π HCl geschüttelt; nach 3 Stunden Stehenlassen
saugt man das ausgeschiedene feste Hydrochlorid ab, suspen- ^ diert es in I50 ml Wasser und zersetzt es mit 10 ml kon.
wässrigem Ammoniak. Die freigesetzte Base wird durch Extraktion mit Benzol isoliert. Durch Eindampfen des
getrockneten Extrakts erhält man 4,8 g 8-Chlor-lO-piperazino-10,11-dihydro-dibenzo-Q),f]-thiepin
in Form der Base, die aus Aceton umkristallisiert und bei 134 '- 1360C schmilzt.
Durch Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol liefert sie das normale Maleat, das mit einem Molekül Äthanol
kristallisiert und bei l40 - l48°C unter Zersetzung schmilzt.
b) line Lösung von 14,0 g 8,10-Dichlor-10,11-dihydro-
dibenio-[b,fl-thitpin und 21,5 g wasserfrei«· Fiperaiin In
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50 ml Chloroform wird 6 Stunden lang im siedenden Wasserbad unter RUckflui zum Sieden gebracht. Danach dampft man das
Chloroform ab und verteilt den Rückstand zwischen I50 ml
Benzol und I50 ml Wasser. Die Benzolschicht wird mit 100 ml
5 η HCl geschüttelt, das ausgeschiedene Hydrochlorid (nach 2 Stunden Stehen) abgesaugt und in der wässrigen Phase
des' Piltrats suspendiert« Die Suspension wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wird mit
Benzol extrahiert und in üblicher Weise isoliert. Insgesamt erhält man das gewünschte 8-Chlor-lO-piperazino-lO,11-dihydrodibenzo-Q),
fJ-thiepin in einer Ausbeute von 11,5 6 und mit
einem Fp 152 - 13f°C (Aceton).
Eine Mischung aus 8,5 g 8-ChlorrlO-piperazino-lO,11-dihydro-dibenzo-£b,f]-thlepin,
k,l g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 5*6 g Propargylbromid und 90 ml wasserfreiem
n-Butanol wird unter Rühren in einem bei 110 - 1200C gehaltenen
Bad 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Filtrieren dampft man das Filtrat unter vermindertem
Druck ein, den Rückstand löst man in 200 ml Benzol und schüttelt die Lösung mit I50 ml 5 η HCl durch. Das
ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man nach einigen Stunden Stehenlassen ab, suspendiert es in der wässrigen Phase
des Filtrats und macht das Gemisch mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch. Die freigesetzte Base wird mit 200 ml
Benzol extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Als Rückstand (8,2 g) erhält man die rohe Base des gewünschten
8-Chlor-10-(4-propargylpiperazino)«10,11-dihydro-dibenzo-(jb,
fl-thiepin, die erst nach Säulenchromatographie an Alumini
umoxyd (Aktivität II; Sluieren mit Benzol) kristallisiert;
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Fp 120 - 122°C (Äthanol). Die .rohe Base liefert durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol das entsprechende
gut kristallisierbare Maleat, das bei 172 - 1740C schmilzt
(Äthanol).
In gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden 8,JJ g 8-Chlor-lO-piperazino-lO, 1.1-dihydro-dibenzprb,f"3-thiepin,
4,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,1 g
Cyelopropylmethylbromid in 80 ml absolutem 1-Butanol zur
Reaktion gebracht. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Säulenchromatographie der rohen Base an
Aluminiumoxyd (Aktivität II; Eluieren mit Benzol) erhält man 7*6 g 8-Chlor-10-(cyclopropyl-methylpiperazino)-10,11-dihydro-dibenzo-jjD,f]-thiepin
in Form der gereinigten Base, die aus Äthanol als Solvat mit einem Molekül Äthanol
kristallisiert und bei 60 - 63°C schmilzt. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol erhält man das kristallisierte
Maleat, das sich durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther reinigen läßt und bei 153 * 155°C schmilzt.
Zu einer Lösung von 8,3 g 8-Chlor-lO-piperazino-lO,11-dihydro-dibenzo-£b,fj-thiepin
in 70 ml absolutem Toluol gibt man 5,0 g Triäthylamin und 8,3 g Bromessigsäureäthylester
und kocht diese Mischung 18 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung
mit 50 ml Benzol und wäscht zweimal mit je 100 ml Wasser.
Die organische Phase schüttelt man mit 70 ml 3 η HCl durch,
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- ίο -
saugt das ausgeschiedene Hydrochlorid ab, suspendiert es
in 100 ml Wasser, setzt die Base durch alkalischmächen· ' ' 'y "
mit wässrigem Ammoniak in Freiheit und extrahierii sie mit r
Benzol. Nach Abdampfen des Lösungsmittels reinigt man ;c "'
die rohe Base durch Säulenchromatographie an Alumiriiumoxyd '"
(Eluieren mit Benzol). Auf diese V/eise erhält man 5,3** g
S-Chlor-lO-i^-äthoxycärbonylmethylpiperazinoy-lOill-'dihydrödibenzo-[b,f3-thiepin,
das durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol in das gut kristallisierbare Maleat mit
Pp 125 -'1290C überführt wird.
Beispiel 5 ' ■
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch ·
Alkylierung von 8-Methylthio-lO-piperazino-lO,11-dihydrodibenzo-[b,f3-thiepin
mit frimethylenbromhydrin (in 25/^igem
Überschuß) die Base des 8-Methylthiö-10-j]4-(5-hydröxypropyl)-piperazinoJ-10,
ll-dihydro-dibenzo-Q3,fj- thiepin in einer
Ausbeute von 60Jß, die aus einem Behzöl-Petroläthergemisch
kristallisiert und bei 93 - 95°C schmilzt. Durch Neutralisieren
mit Chlorwasserstoff in einem Äthanol-Äthergemisch
erhält man das entsprechende Dihydrochlorid, das aus wässrigem Äthanol als Dihydrat kristallisiert und bei 22} - 226°C
schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methylthio-lO-piperazino-10,
ll-dihydro-dibenzo-[b,f"J-thiepin läßt sich
beispielsweise auf folgendem Wege gewinnen: , ■„
Eine Lösung von 8,0 g δ-Methylthio-.lO-chlor-lO, 11-dlhydrodibenzo-[b,fj-thiepin
und 13*0 g l-(Xthoxycarbonyl)-piperazin
in 14 ml Chloroform kocht man 6 Stunden lang unter
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Rückflufi. Nach Abkühlen wäscht man die Reaktionsmischung mit
20 ml einer lOJflgen Natriumhydroxydlösung, verdünnt mit 200 ml
Äther, wäscht mit Wasser und schüttelt mit 120 ml 2,5 η HCl durch. Das Gemisch aus wässriger Hydrochloridlösung und ausgeschiedenem
Hydrochlorid wird mit lOJiiger Natrlumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Zusatz von wenig Benzol und
Petroläther. Man erhält das 8-Methylthio-I0-(4-äthoxycarbonylpiperazino)-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,
fj-thiepin in einer Ausbeute von 8,5 g; Pp 112 - 115°C. Das Hydrogenmaleat kristallisiert
aus Äthanol und schmilzt bei I8I - l82°C.
Eine Mischung aus 16,3 β der obigen Base, 9,5 g Kaliumhydroxyd und 20 ml Äthanol erhitzt man unter Rückfluß Ji
Stunden lang in einem bei IPO0C gehaltenen Bad. Nach Abkühlen
verdünnt man die Reaktionsmischur.g mit 70 ml Wasser und
extrahiert das Produkt mit einem Benzol-Chloroforragemisch
(2 : 1). Den Extrakt trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfärbt, ihn mit Kohle, filtriert und dampft
das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das
gewünschte 8-Methylthio-lO-piperazino-lO,11-dihydro-dibenzo-
£b,fj-thlepin. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 1>,7 g.
Nach Umkristallisieren aus Aceton liegt der Schmelzpunkt ' bei 9k - 960C. Durch Neutralisieren der Base mit Maleinsäure
erhält man das kristallisierte Maleat mit Pp 162 0C
(Äthanol-Ä'ther).·
In ähnlicher Weise wie im vorangehenden Beispiel erhält 009849/2066
•an 4ur«h Alkylierung von 8-llethojty-lO-piperaiino-lO, 11-dIhydro*<llb«neo-[]D,fJ-thi«pin
mit Trimethylenbromhydrin
in «lntr Auebeute von 70Jt das entsprechende 8-Methoxy-lO-CA-(3-hydroxypropy1)-piperazinoJ-10,11-dihydro-dibenzo-Qj,
thiepin. Die rohe Base wird durch Neutralisieren mit Maleinsfure
direkt in das kristallisierte Di-(hydrogenmaleat) mit Fp 113 - 1140C (Äthanol) überführt.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methoxy-10-piperazlnc-10,11-dihydro-dibenzo-Qj/fl-thiepin
stellt man in analoger Weise her wie die in den Beispielen! und 5 erwähnten
Zwischenprodukte, d.h. durch Kondensieren von 8-Methoxy-10-chlox'-lO,
11-dihydrc-dibenzo-fb, fj-thiepin mit l-(Äthoxycarbonyl)-piperazir.
ur.d nachfolgende alkalische Hydrolyse des entstandenen 8-Kethoxy-10-(4-äthoxycarbonylpiperazino)-10,11-dihydro-dibenzo-Qj,fJ-thiepin.
Man isoliert die Base in Form eines Öls, die das gut kristallisierende Di-(hydrogenmaleat)
mit Fp 155 - 157°C (Äthanol-Äther) liefert.
Auf der oben beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
001849/2018
.COPY
• -43-
7. | H | • | Cl | CH5 | oyklopropyl | Base | 135-136 |
cyklohexyl | Malogt | 157-15Ö ι |
|||||
8. | H . ; | " 01 | C2H5V .,....'- | CH2O6H5 | Baaa | 85-85 | |
. .· | 01 | ^ "^ & | Maleat | 150-151 | |||
9. | . Η' ■ | CHgCHgOH | 4-methoxybenzyl | Baee | lOö-llO | ||
• - - - | .·.·■-■' | *· CH2CH2OH | Maleat | 129-130 | |||
10. | H | CHgCHgCHgOR | CHgCHgCH2OH | Baaa | 138 . | ||
Maleat . | 156 ' | ||||||
11. | H | CHgCH2CHgQCOCH5 ' S |
Di/hydrogen- maleat/ |
137-138 | |||
12. | H | CH2C6H5 | CH2CH2CH2CH2OH | Base ' | 148-149 | ||
Bäaleat | 210-211 | ||||||
13. | ? | CH5 ■...'■;■■ | CH2CH2CH/bH7CH5 | ■Base | 144 | ||
t | a »**Λ.# /^ Uw UwXX·« | Maleat | 175-177 | ||||
14. | . Ol | CH5 .'".·■.·. | Base | 99-101 | |||
ι | 009 84 9/2066 | DihydroChlorid | 190 | ||||
15. | ei · | Maleat | 175-176 | ||||
16. | Cl | Maleat | .184-185 | ||||
17. | Cl | Base | 150-151 | ||||
-, ·· ■- | Maleat | 204-205 | |||||
18. | 01 | Methansulfο- , net |
,211-212 | ||||
19. | Cl | Maleat | 165-166 | ||||
20. | Cl | Base ^ | 109-112 ι |
||||
Di/iiy dr ο £βη- | 139-140 | ||||||
maleat7 | |||||||
21· | Base | 116-117 | |||||
Di/hydrogen- | 136-138 | ||||||
, 22'· | maleat/ Maleat |
155-160 | |||||
. 23· | Di/hydrogen- | la0-161 | |||||
maleat/ | |||||||
Λ ft r |
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30. 31.
32. 33.
34.
35.
36. 37.
38.
Cl
Cl Cl Cl
JCH3
SC
H3
CH2CH2COOCH3
Br CH3 CH3 CH3
CP3 CH3 OH,
CH
/CH2Z3OCOC2H5
SO2CH3 CH3
CH
CH3
Dl/bydrogen-
maleatZ |
162-163 |
Di/hydrogen-
maleatZ |
159 |
Dimaleat | " 192-193 |
Dimoleot | 193-195 |
Baae ; .,. | ., 100-101 |
Kaleat. . ... | ,■-. . 144-145 |
Baae . | 118-119 |
lHaleat | 203-204 |
Di/hydrogen-
maieat/ |
160-162 |
Di/hydrogen-
maleatZ |
92-94 |
Maleat | 137-138 |
Baae
Kaleat |
80-82
207-209 |
Baae | 88-89 |
Maleat | 162-164 |
DiZ&ydrogen- | 130-131 |
Maleat :'J" | 141-143 |
Base _ . | 160-163 |
Maleat /- .. | 187-189 |
las« ■ - . °" .. · | 171^173 |
Maleat | 187^189 |
0098A9/2066
Claims (2)
1. Pharmakodynanlsch wirksame substituierte 10-Plperagino-10, Il-dihydro-dibenzo-Cb,^- thiepine der allgemeinen
Formel
(D
■ ■'
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist oder ein
Alkylrest R, eine Trifluorraethy1gruppe, ein Alkoxylrest OR,
eine Alkylthiogruppe SR, eine Alkansulfonylgruppe SO„R, eine
Nitro- odtr Cjangruppe und R ein Alkyl-, Alkenyl-« Alkinyl-,
Cycloalkyl-, Cyoloalkylalkyl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Dialkylaolnoalkyl- oder AlkoxycarbonylalkyIrest,
wobei R «in geradkcttiger oder vertweigter aliphatlacher
Kohlenwaeifretoffrest nit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen ist.
di« Alkenyl- und Altinylrette 2 bis % Kohlenstoffatom· auf-
«·1β«η, unter Cyeloaikylr«st*n Cyolopropyl- bis Cyoloootylraat· su T«r«t«b«n elnd, d«r Acylrest «in alipiiatischer
CartxÄiyiat«r«r«*t «it 2 bit 5 Kohlcnetoffttoaen let und
00tl49/206S
der Aralkylrest am Benzolkem mit einem Alkyl-, Alkoxy-/
Alkylthio- oder Trifluormethylrest oder einem Halogenatom
substituiert sein kann und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten 10-Piperazino-10,ll-dihydro-dibenzo-Cbiflthiepine
sowie ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sekundäre Amine
der allgemeinen Formel
in der R dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen der allgemeinen
Formel
R2 - OH (III)
in der R ebenfalls dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I
und vorzugsweise mit entsprechenden Halogeniden, Alkan-
oder Areneulfonaten alkyliert, wonach man die entstandenen
basischen Produkte isoliert und gfs. durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende
Salze überführt.
009849/2066
j5. Verwendung der substituierten 10-Piperazino-lO, 11-dihydro-dibenzo-ß^fl-thiepine
sowie ihrer Salze nach Anspruch 1 für pharmazeutische Mittel/ insbesondere für
neuro- und psychotrop wirkende Mittel«
009849/2066
ORlGtMAl INSPECTED
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