DE2026027A1 - Pharmakodynamisch wirksame substituierte lO-Piperazino-lOjll-dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Pharmakodynamisch wirksame substituierte lO-Piperazino-lOjll-dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE2026027A1 DE19702026027 DE2026027A DE2026027A1 DE 2026027 A1 DE2026027 A1 DE 2026027A1 DE 19702026027 DE19702026027 DE 19702026027 DE 2026027 A DE2026027 A DE 2026027A DE 2026027 A1 DE2026027 A1 DE 2026027A1
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Miroslav Dr.-Ing.; Jilek Jiri Dr.; Metysova geb. Sramkova Jirina Dr.; Prag. P C07d Protiva
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Spofa, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
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Description

Patentanwälte DIpl.-lng. R. BF.ETZ sen. Dlpl.-Ing. K. LAMPriECHT
Dr.-Ing. R. Π _·: ETZ Jr. 8 München 22, Steinsdorfstr. If
233-I5.726P
27.5.I97O
SPOPA Vereinigte Pharmazeutische Werke, PRAG (Tschechoslowakei)
Pharmakodynamisch wirksame substituierte 10-Piperazino-10,11-dihydro-dibenzo-Qb,fj-thiepine und Verfahren zur
Herstellung derselben
Gegenstand der Erfindung sind pharmakodynamisch wirksame substituierte 10-Piperazino-lO, ll-dihydro-dibenzo-jib, fjthiepine der allgemeinen Formel:
(D
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist oder ein Alkylrest R, eine Trifluormethylgruppe, ein Alkoxylrest OR,
25>s6695-Nöl (6)
49/2066
eine Alkylthiogruppe SR, eine Alkansulfonylgruppe SOpR, eine Nitro- oder Cyangruppe und R ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Hydroxy·, alkyl-, Acyloxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylrest, wobei R ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, unter Cycloalkylresten, Cyclopropylbis Cyclooctylreste zu verstehen sind, der Acylrest ein aliphatischer Carbonsäurerest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und der Aralkylrest am Benzolkern mit einem Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluormethylrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze.
Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte pharmakodynamische Wirksamkeit und sind als neuro- und psyehotrope Heilmittel anwendbar. SiB besitzen insbesondere eine mäßige bis sehr starke zentraldämpfende Wirkung, zum Teil sind sie kataleptiseh hochwirksam, ferner wirken sie hypothermisch, sie potenzieren die Hypnotikawirkung und weisen eine Antiserotonin-, Antihistamin- und Vasodilatationsaktivität auf.
Eine typische. Verbindung gemäß der Erfindung ist das 8-Methylthio-10-[^-(3-hydro3typropyl)-piperazino3-10,11-dihydro-dibenzo-Qj, f]-thiepin, das in Form seines Dihydrochlorid-Dihydrats pharmakologisch getestet wurde. Die akute Toxizität (LDc0) bei Mäusen bei intravenöser Verabreichung betrag! 44 mg/kg. Beim Test mit rotierendem Stab löst die Verbindung nach intravenöser Verabreichung bei Mäusen bereits bei sehr geringen Dosen Störungen der Bewegungskoordination aus; die mittlere wirksame Dosis bei diesem Test (EDc0) im Zeitpunkt der maximalen Wirkung (40 Minuten nach Verabrei-
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chung des Stoffes) beträgt 0,11 mg/kg. Der Stoff führt ferner nach intravenöser Verabreichung zu einer ausgeprägten Potenzierung der Thiopentalnarkose bei Mäusen; die Schwellwertdosis des Stoffes, welche den Thiopentalschlaf statistisch auffallend verlängert, beträgt 0,025 mg/kg. Ebenfalls beim Katalepsietest bei Ratten erweist sich der Stoff als hochwirksam. Die Dosis, welche bei 50# der Tiere nach intraperitonealer Verabreichung eine Katalepsie auslöst (KDn0), liegt bei 0,6c mg/kg. Bei einem Versuch in vivo an Ratten zeigt die Verbindung nach intraperitonealer Verabreichung bereits in einer Dosis von 0,1 mg/kg eine Antlserotoninaktivität. In einer Dosis von 10 mg/kg (i.p.) beeinflußt der Stoff die Reserpinptose bei Mäusen nichtj nacli peroraler Verabreichung von 50 mg/kg antagonisiert er statistisch unbedeutend die ulcarogene Wirkung von Reserpin bei Ratten. Schließlich wurde Del diesem Stoff noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung festgestellt, und zwar bei dem Histamin-Detoxikationstest an Meerschweinchen in vivo, ferner eine ausgeprägte hypothermieehe, vasodilatierende und eine bedeutende entzündungshemmende Wirkung.
Im Vergleich zu dem bekannten neuroleptisch wirksamen Präparat "Chlorpromazin" ist die genannte Verbindung beim Test mit rotierendem Stab 5mal wirksamer, bei der Prüfung der Potenzierung des Thiopentalsehlafes lOmal wirksamer und beim Katalepsietest etwa IJraal wirksamer; gleichzeitig ist er nur wenig toxischer, so daß sein Wirkungsindex den des Chlorpromazins mehrfach übertrifft.
Das Verfahren zur Herstellung der pharmakodynaraisch wirksamen substituierten 10-Fiperazino-lO, 11-dihjdro-dibenzo·»
Q0SS4S/2066
[jt),f3-thlepine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet« daß man sekundäre Amine der allgemeinen Formel II
(ix)
in der R dieselbe Bedeutung hat, wie in Formel I, mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen der allgemeinen Formel III
R^ - OÜ (III)
in der R ebenfalls die gleiche Bedeutung hat, wie in Formel I und vorzugsweise mit entsprechenden Halogeniden, Alkan- oder Areneulforiaten alkyliert und anschlieÄend die entstandenen basischen Produkte isoliert und gfs. durch Neutralisieren «it anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salxe überführt.
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Als Beispiele der Alkylierungsmittel können genannt
werden:
Methyljodid, Äthylbromid, Allylbromid, Propargylbromid, Methyl-p-toluolsulfonat, Trimethylenchlorhydrin, Cyclohexylbromid, Cyclopropylmethylbromid, 2-Acetoxyäthylchlorid, 2-Dimethylaminoäthylchlorid, Bromessigsäureäthylester, 3-Brompropionsäuremethylester, ty-Methoxybenzylchlorid usw.
Die Alkylierungsreaktion gemäß vorliegender Erfindung erfolgt unter Anwendung eines mäßigen Überschusses des Alkylierurigsmittels (10 bis 50$), bei erhöhter Temperatur (50 bis 1500C), bei normalem oder erhöhtem Druck (letzteres im Falle flüchtiger Alkylierungsmittel, wie z.B. Methylchlorid), in geeigneten Lösungsmitteln als Reaktionsmedium und gegebenenfalls auch ohne Lösungsmittel. Einzelheiten über die Reaktionsbedingungen, die sehr vielfältig sein können, sind aus den Beispielen ersichtlich. Die Alkylierungsreaktionen verlaufen ohne Anwendung von Kondensierungsmitteln, es ist jedoch aueh möglich, in Gegenwart derartiger Mittel zu arbeiten, und zwar sowohl in Gegenwart anorganischer (z,B. wasserfreies Kaliumcarbonat) als auch organischer Mittel (wie Pyridin, Triäthylamin etc·).
Die gemäß vorliegender Erfindung erhältlichen Verbindungen sind überwiegend kristallisierte starke Basen, die bei Neutralisation mit anorganischen oder organischen Säuren ausgezeichnet kristallisierbare Salze liefern. Pur eventuelle therapeutische Anwendungszwecke sind insbesondere die Hydrochloride und Maleate gut geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen allein zur Erläuterung 009849/2066
2O26027
der Erfindung und sind keinesfalls irgendwie einschränkend·, zu verstehen.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 8,3 g B-Chlor-lO-piperazino-lO,11-, dihydro-dibenzo-rbjfj-thiepin, 4,1 g vmsserfreiem Kaliumcarbonat, 3*7 S Allylbromid und 90 ml absolutem 1-Butanol wird unter Rühren 12 Stunden lang unter Rückfluß unter Verwendung eines auf 110 bis 120°C gehaltenen Bades erhitzt. Mach Abkühlen saugt man den anorganischen Anteil ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (12 g einer glasigen Masse) löst man in Benzol und gibt diese Lösung über eine Säule von 20 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) und eluiert mit weiterem Benzol. Durch Eindampfen des Piltrats erhält man 6,6 g der ölartigen Base 8-Chlor-10-(4-allylpiperazino)-10,11~dihydro«dibenzo-[b,fJ-thiepin, die aus einem kleinen Volumen Äthanol urnkristallisiert bei 44 bis 47°C schmilzt, Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol erhält man das normale Maleat mit einem Pp 192 - 193°C.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Chlor-lO-piperazino-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin (Formel II mit R1 = Cl) läßt sich auf folgendem Wege herstellen:
a) Eine Mischung aus 44,0 g 8,10-Dichlor-lO,11-dihydrodlbenzo-[b,f]-thiepin und 75 g N-(Äthoxycarbonyl)-piperazin wird 4 Stunden in einem Bad von 105 - HO0C erwärmt. Nach Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen 200 ml Benzol und 200 ml Wasser, die Benzolschicht wird mit weiteren 200 ml Wasser gewaschen und danach mit 250 ml 3 η HCl geschüttelt. Beim Stehenlassen des entstandenen Gemisches
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aus den drei Phasen! Benzolphase, wässrige Hydrochloridlösung und ausgesalzenes ölartiges Hydrochlorid erfolgt die fast quantitative Ausscheidung des Produkthydroohlorids in kristallisierter Form. Nach 4 Stunden saugt man ab, wäscht das Hydrochlorid mit wenig Benzol, suspendiert es in 300 ml Wasser, alkallsiert die Suspension mit wässrigem Ammoniak und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Durch übliche Aufarbeitung des Extraktes erhält man 49 g 8-Chlor-IO-(4-äthoxycarbonylpiperazino)-10,11-dihydro-dibenzo-fb,fj- · W thiepin, das aus Äthanol umkristallisiert bei 113 - 115°C schmilzt. Das zur Charakterisierung durch Neutralisation mit Maleinsäure hergestellte Hydrogenmaleat ist ebenfalls kristallisiert und schmilzt''bei I90°C (Äthanol).
Eine Mischung aus 6,0 g der obigen Base, 3*0 g Kaliumhydroxyd und 6 ml Äthanol wird 3 Stunden lang unter Rückfluß in einem auf 120 bis 130°C gehaltenen Bad erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Benzol verteilt und die Benzolschicht mit 80 ml 3 π HCl geschüttelt; nach 3 Stunden Stehenlassen saugt man das ausgeschiedene feste Hydrochlorid ab, suspen- ^ diert es in I50 ml Wasser und zersetzt es mit 10 ml kon. wässrigem Ammoniak. Die freigesetzte Base wird durch Extraktion mit Benzol isoliert. Durch Eindampfen des getrockneten Extrakts erhält man 4,8 g 8-Chlor-lO-piperazino-10,11-dihydro-dibenzo-Q),f]-thiepin in Form der Base, die aus Aceton umkristallisiert und bei 134 '- 1360C schmilzt. Durch Neutralisation mit Maleinsäure in Äthanol liefert sie das normale Maleat, das mit einem Molekül Äthanol kristallisiert und bei l40 - l48°C unter Zersetzung schmilzt.
b) line Lösung von 14,0 g 8,10-Dichlor-10,11-dihydro- dibenio-[b,fl-thitpin und 21,5 g wasserfrei«· Fiperaiin In
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50 ml Chloroform wird 6 Stunden lang im siedenden Wasserbad unter RUckflui zum Sieden gebracht. Danach dampft man das Chloroform ab und verteilt den Rückstand zwischen I50 ml Benzol und I50 ml Wasser. Die Benzolschicht wird mit 100 ml 5 η HCl geschüttelt, das ausgeschiedene Hydrochlorid (nach 2 Stunden Stehen) abgesaugt und in der wässrigen Phase des' Piltrats suspendiert« Die Suspension wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert und in üblicher Weise isoliert. Insgesamt erhält man das gewünschte 8-Chlor-lO-piperazino-lO,11-dihydrodibenzo-Q), fJ-thiepin in einer Ausbeute von 11,5 6 und mit einem Fp 152 - 13f°C (Aceton).
Beispiel 2
Eine Mischung aus 8,5 g 8-ChlorrlO-piperazino-lO,11-dihydro-dibenzo-£b,f]-thlepin, k,l g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 5*6 g Propargylbromid und 90 ml wasserfreiem n-Butanol wird unter Rühren in einem bei 110 - 1200C gehaltenen Bad 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Filtrieren dampft man das Filtrat unter vermindertem Druck ein, den Rückstand löst man in 200 ml Benzol und schüttelt die Lösung mit I50 ml 5 η HCl durch. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man nach einigen Stunden Stehenlassen ab, suspendiert es in der wässrigen Phase des Filtrats und macht das Gemisch mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch. Die freigesetzte Base wird mit 200 ml Benzol extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Als Rückstand (8,2 g) erhält man die rohe Base des gewünschten 8-Chlor-10-(4-propargylpiperazino)«10,11-dihydro-dibenzo-(jb, fl-thiepin, die erst nach Säulenchromatographie an Alumini umoxyd (Aktivität II; Sluieren mit Benzol) kristallisiert;
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Fp 120 - 122°C (Äthanol). Die .rohe Base liefert durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol das entsprechende gut kristallisierbare Maleat, das bei 172 - 1740C schmilzt (Äthanol).
Beispiel 3
In gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden 8,JJ g 8-Chlor-lO-piperazino-lO, 1.1-dihydro-dibenzprb,f"3-thiepin, 4,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,1 g Cyelopropylmethylbromid in 80 ml absolutem 1-Butanol zur Reaktion gebracht. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Säulenchromatographie der rohen Base an Aluminiumoxyd (Aktivität II; Eluieren mit Benzol) erhält man 7*6 g 8-Chlor-10-(cyclopropyl-methylpiperazino)-10,11-dihydro-dibenzo-jjD,f]-thiepin in Form der gereinigten Base, die aus Äthanol als Solvat mit einem Molekül Äthanol kristallisiert und bei 60 - 63°C schmilzt. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol erhält man das kristallisierte Maleat, das sich durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther reinigen läßt und bei 153 * 155°C schmilzt.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 8,3 g 8-Chlor-lO-piperazino-lO,11-dihydro-dibenzo-£b,fj-thiepin in 70 ml absolutem Toluol gibt man 5,0 g Triäthylamin und 8,3 g Bromessigsäureäthylester und kocht diese Mischung 18 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 ml Benzol und wäscht zweimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase schüttelt man mit 70 ml 3 η HCl durch,
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- ίο -
saugt das ausgeschiedene Hydrochlorid ab, suspendiert es in 100 ml Wasser, setzt die Base durch alkalischmächen· ' ' 'y " mit wässrigem Ammoniak in Freiheit und extrahierii sie mit r Benzol. Nach Abdampfen des Lösungsmittels reinigt man ;c "' die rohe Base durch Säulenchromatographie an Alumiriiumoxyd '" (Eluieren mit Benzol). Auf diese V/eise erhält man 5,3** g S-Chlor-lO-i^-äthoxycärbonylmethylpiperazinoy-lOill-'dihydrödibenzo-[b,f3-thiepin, das durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol in das gut kristallisierbare Maleat mit Pp 125 -'1290C überführt wird.
Beispiel 5 ' ■
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch · Alkylierung von 8-Methylthio-lO-piperazino-lO,11-dihydrodibenzo-[b,f3-thiepin mit frimethylenbromhydrin (in 25/^igem Überschuß) die Base des 8-Methylthiö-10-j]4-(5-hydröxypropyl)-piperazinoJ-10, ll-dihydro-dibenzo-Q3,fj- thiepin in einer Ausbeute von 60Jß, die aus einem Behzöl-Petroläthergemisch kristallisiert und bei 93 - 95°C schmilzt. Durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in einem Äthanol-Äthergemisch erhält man das entsprechende Dihydrochlorid, das aus wässrigem Äthanol als Dihydrat kristallisiert und bei 22} - 226°C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methylthio-lO-piperazino-10, ll-dihydro-dibenzo-[b,f"J-thiepin läßt sich beispielsweise auf folgendem Wege gewinnen: , ■„
Eine Lösung von 8,0 g δ-Methylthio-.lO-chlor-lO, 11-dlhydrodibenzo-[b,fj-thiepin und 13*0 g l-(Xthoxycarbonyl)-piperazin in 14 ml Chloroform kocht man 6 Stunden lang unter
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Rückflufi. Nach Abkühlen wäscht man die Reaktionsmischung mit 20 ml einer lOJflgen Natriumhydroxydlösung, verdünnt mit 200 ml Äther, wäscht mit Wasser und schüttelt mit 120 ml 2,5 η HCl durch. Das Gemisch aus wässriger Hydrochloridlösung und ausgeschiedenem Hydrochlorid wird mit lOJiiger Natrlumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Zusatz von wenig Benzol und Petroläther. Man erhält das 8-Methylthio-I0-(4-äthoxycarbonylpiperazino)-10,ll-dihydro-dibenzo-[b, fj-thiepin in einer Ausbeute von 8,5 g; Pp 112 - 115°C. Das Hydrogenmaleat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt bei I8I - l82°C.
Eine Mischung aus 16,3 β der obigen Base, 9,5 g Kaliumhydroxyd und 20 ml Äthanol erhitzt man unter Rückfluß Ji Stunden lang in einem bei IPO0C gehaltenen Bad. Nach Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischur.g mit 70 ml Wasser und extrahiert das Produkt mit einem Benzol-Chloroforragemisch (2 : 1). Den Extrakt trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfärbt, ihn mit Kohle, filtriert und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das gewünschte 8-Methylthio-lO-piperazino-lO,11-dihydro-dibenzo- £b,fj-thlepin. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 1>,7 g. Nach Umkristallisieren aus Aceton liegt der Schmelzpunkt ' bei 9k - 960C. Durch Neutralisieren der Base mit Maleinsäure erhält man das kristallisierte Maleat mit Pp 162 0C (Äthanol-Ä'ther).·
Beispiel 6
In ähnlicher Weise wie im vorangehenden Beispiel erhält 009849/2066
•an 4ur«h Alkylierung von 8-llethojty-lO-piperaiino-lO, 11-dIhydro*<llb«neo-[]D,fJ-thi«pin mit Trimethylenbromhydrin in «lntr Auebeute von 70Jt das entsprechende 8-Methoxy-lO-CA-(3-hydroxypropy1)-piperazinoJ-10,11-dihydro-dibenzo-Qj, thiepin. Die rohe Base wird durch Neutralisieren mit Maleinsfure direkt in das kristallisierte Di-(hydrogenmaleat) mit Fp 113 - 1140C (Äthanol) überführt.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methoxy-10-piperazlnc-10,11-dihydro-dibenzo-Qj/fl-thiepin stellt man in analoger Weise her wie die in den Beispielen! und 5 erwähnten Zwischenprodukte, d.h. durch Kondensieren von 8-Methoxy-10-chlox'-lO, 11-dihydrc-dibenzo-fb, fj-thiepin mit l-(Äthoxycarbonyl)-piperazir. ur.d nachfolgende alkalische Hydrolyse des entstandenen 8-Kethoxy-10-(4-äthoxycarbonylpiperazino)-10,11-dihydro-dibenzo-Qj,fJ-thiepin. Man isoliert die Base in Form eines Öls, die das gut kristallisierende Di-(hydrogenmaleat) mit Fp 155 - 157°C (Äthanol-Äther) liefert.
Auf der oben beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
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.COPY
• -43-
7. H • Cl CH5 oyklopropyl Base 135-136
cyklohexyl Malogt 157-15Ö
ι
8. H . ; " 01 C2H5V .,....'- CH2O6H5 Baaa 85-85
. .· 01 ^ "^ & Maleat 150-151
9. . Η' ■ CHgCHgOH 4-methoxybenzyl Baee lOö-llO
• - - - .·.·■-■' *· CH2CH2OH Maleat 129-130
10. H CHgCHgCHgOR CHgCHgCH2OH Baaa 138 .
Maleat . 156 '
11. H CHgCH2CHgQCOCH5 '
S		 Di/hydrogen-
maleat/		 137-138
12. H CH2C6H5 CH2CH2CH2CH2OH Base ' 148-149
Bäaleat 210-211
13. ? CH5 ■...'■;■■ CH2CH2CH/bH7CH5 ■Base 144
t a »**Λ.# /^ Uw UwXX·« Maleat 175-177
14. . Ol CH5 .'".·■.·. Base 99-101
ι 009 84 9/2066 DihydroChlorid 190
15. ei · Maleat 175-176
16. Cl Maleat .184-185
17. Cl Base 150-151
-, ·· ■- Maleat 204-205
18. 01 Methansulfο- ,
net		 ,211-212
19. Cl Maleat 165-166
20. Cl Base ^ 109-112
ι
Di/iiy dr ο £βη- 139-140
maleat7
21· Base 116-117
Di/hydrogen- 136-138
, 22'· maleat/
Maleat		 155-160
. 23· Di/hydrogen- la0-161
maleat/
Λ
ft
r
24. 25. 26.
27.
28.
29.
30. 31.
32. 33.
34.
35.
36. 37.
38.
Cl /CH2Z3OCOCH3
Cl
Cl Cl Cl
JCH3
SC
H3
CH2CH2COOCH3
Br CH3 CH3 CH3
CP3 CH3 OH,
CH
/CH2Z3OCOC2H5
SO2CH3 CH3
CH
CH3
Dl/bydrogen-
maleatZ 		162-163
Di/hydrogen-
maleatZ 		159
Dimaleat " 192-193
Dimoleot 193-195
Baae ; .,. ., 100-101
Kaleat. . ... ,■-. . 144-145
Baae . 118-119
lHaleat 203-204
Di/hydrogen-
maieat/ 		160-162
Di/hydrogen-
maleatZ 		92-94
Maleat 137-138
Baae
Kaleat 		80-82
207-209
Baae 88-89
Maleat 162-164
DiZ&ydrogen- 130-131
Maleat :'J" 141-143
Base _ . 160-163
Maleat /- .. 187-189
las« ■ - . °" .. · 171^173
Maleat 187^189
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Claims (2)

2028027 . 15 · Patentanspruch· - .
1. Pharmakodynanlsch wirksame substituierte 10-Plperagino-10, Il-dihydro-dibenzo-Cb,^- thiepine der allgemeinen Formel
(D
■ ■'
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist oder ein Alkylrest R, eine Trifluorraethy1gruppe, ein Alkoxylrest OR, eine Alkylthiogruppe SR, eine Alkansulfonylgruppe SO„R, eine Nitro- odtr Cjangruppe und R ein Alkyl-, Alkenyl-« Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cyoloalkylalkyl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Dialkylaolnoalkyl- oder AlkoxycarbonylalkyIrest, wobei R «in geradkcttiger oder vertweigter aliphatlacher Kohlenwaeifretoffrest nit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen ist. di« Alkenyl- und Altinylrette 2 bis % Kohlenstoffatom· auf- «·1β«η, unter Cyeloaikylr«st*n Cyolopropyl- bis Cyoloootylraat· su T«r«t«b«n elnd, d«r Acylrest «in alipiiatischer CartxÄiyiat«r«r«*t «it 2 bit 5 Kohlcnetoffttoaen let und
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der Aralkylrest am Benzolkem mit einem Alkyl-, Alkoxy-/ Alkylthio- oder Trifluormethylrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten 10-Piperazino-10,ll-dihydro-dibenzo-Cbiflthiepine sowie ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sekundäre Amine der allgemeinen Formel
in der R dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen der allgemeinen Formel
R2 - OH (III)
in der R ebenfalls dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I und vorzugsweise mit entsprechenden Halogeniden, Alkan- oder Areneulfonaten alkyliert, wonach man die entstandenen basischen Produkte isoliert und gfs. durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.
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j5. Verwendung der substituierten 10-Piperazino-lO, 11-dihydro-dibenzo-ß^fl-thiepine sowie ihrer Salze nach Anspruch 1 für pharmazeutische Mittel/ insbesondere für neuro- und psychotrop wirkende Mittel«
009849/2066
ORlGtMAl INSPECTED
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