DE1445697A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Ester cyclischer Aminosaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Ester cyclischer Aminosaeuren

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DE1445697A1
DE1445697A1 DE19641445697 DE1445697A DE1445697A1 DE 1445697 A1 DE1445697 A1 DE 1445697A1 DE 19641445697 DE19641445697 DE 19641445697 DE 1445697 A DE1445697 A DE 1445697A DE 1445697 A1 DE1445697 A1 DE 1445697A1
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Suter Dr Phil Hans
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Eprova AG
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Description

Verfahren zur Herstellung neuer Ester cyclischer Aminosäuren
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von neuen, spasmoiytisch wirkenden Estern von Piperidin-earbonsäuren der allgemeinen Formel
worin R einen geradkettigen oder vorzugsweise verzweigten Alkylrest mit 2 his 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen« R1 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest, und X Wasserstoffs ein Halogenatom, oder einen niedrigen Alkylrest darstellen»
sowie deren ungiftigen Säureadditionssalzen und deren quaternären Ammoniumsalzen, welche durch Vereinigung mit niedrigmolekularen Alkylestern von starken Säuren, vor allem der Chlor-» Brom- und Jodwasserstoff säure, der Schwefelsäure und von Alkylsulfonsäuren, gebildet sindλ
ti
U45697
Die bevorzugten Verbindungen sind die Isonipeootinsäure- und Nipecotinsäure-Perivate der Formel I«
Die Herstellung geht aus von einer Pyridincarbonsäure, welche entweder.zunächst in ihren entsprechenden Ester übergeführt und danach im Pyridin-Ring reduziert oder zunächst im Pyridin-Ring reduziert und danach verestert wird,, gemäss dem Schema
Pyridincarbonsäureester, A)X" \ A)
Pyridincarbonsäure Piperidincajrbonsäur$eeter
Piperidincarbonsäure'
Die Kodifikationen A) und B) dieses Verfahrens unterscheiden Bich bloss in der Reihenfolge der Kinzeloperationen-,
Demgemäss erfolgt die Herstellung durch
A) Bereitung eines Fyri&in-carbonsäureesters der Formel
II
oder eines Säureadditionssalzes oder quaternären Ammonium«; ealzes (Pyridiniumsalses) dieses Esters und nachfolgende Reduktion desselben„ vorzugsweise mitteis katalytisch, erregtem Wasserstoff „
oder
B) Umsatz eines aus einer Pyridincarbonsäure bereiteten reaktiven Derivates einer Piperidin-carbonsäure, vorzugsweise von Nipecotinsäure oder Isonipecotinsäure oder
80S806/0 933
einem N-Alkyl-Derivat derselben mit einem Alkohol der Formel
HO-CH (f \\ HX
oder Umsatz eines Salzes einer Piperidin-rcarbonsäure oder einem N-Alkyl-Derivat derselben mit einem reaktiven Derivat ρ beispielsweise einem Halogenwasserstoffsäureester eines Alkohols der Formel III s
und. gegebenenfalls nachfolgender Einführung eines niedrigen Alkylrestes R, an das Ringstickstoffatom des nach A) oder B) erhaltenen Produktes durch reduktive Alkylierung mit einem niedrigen Aldehyd und einem Reduktionsmittels, beispieleweise mit Formaldehyd/Ameisensäure oder einem Aldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff oder durch Umsatz mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel
R1-OH IV
und UeberfUhrung des so erhaltenen Produktes der Formel I in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder eines seiner quaternären Ammoniumsalze durch Umsatz mit niedrig·' molekularen Alkylestern von starken Säuren, wie der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder einer Alkylsulfonsäureo ' -·.... . ...
Beispiele für solche Ester starker Säuren sind: Methylchlorid, Methylbromid, MethylJOdId0 Dimethylsulfat, Methansulfonsäuremethylesterρ Aethylbromid0 Aethyljodidp Propy!bromide
809806/099)
Die Modifikation A) des Herstellverfahrens let im allgemeinen vorzuziehen., Die Ester der Formel II lassen sich nämlich sehr einfach reinigen» Damit kann die in einigen Fällen umständliche Reinherstellung der Alkohole der Formel III wegfallenο Vergleiche Ausführungsbeispiele 1 und 2 ο Die Anwendbarkeit dieser Modifikation A) ist jedoch beschränkt» Die Verbindungen der Formel II, in denen Y ein Halogenatom bedeutete lassen sich nicht auf diesem Weg herstellen,, da bei der Reduktion des Pyridinringes das Halogenatom gegen Wasserstoff ausgetauscht würdeo Ausser» dem sind einige Ester der Formel H9 insbesondere diejenigenß bei welchen R einen relativ kurzen D imverzweigten Alkylrest bedeutet 9 gegen starke Reduktionsmittel empfindlich;
GO-O'-
4 H,
Katalyt
HrH
Vergleiche Ausführungsbeispiel 7*
Die Modifikation B) des Herstellverfahrens dagegen ist allgemein anwendbar« Als reaktives Piperidin-carbonsäure-Derivat wird beispielsweise das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid angewandt J Als reaktiver Ester eines Alkohols der Formel IV wird beispielsweise ein Halpgenwasserstoffsäureester verwendet f.
Die Ester der Formel I sind im allgemeinen relativ hoch siedende, im Fein- oder Hochvakuum destillierbarep in Wasser kaum lösliche Flüssigkeiten Für die Bereitung fester oder wasserlöslicher Darreichungsformen werden die freien Ester daher vorzugsweise in ihre nicht giftigen SUureadditionssalze übergeführt,, Gut bewährt haben sich beispielsweise die Hydro-
809806/0 993
H45697
' chloride ρ Hydrobromidefl Sulfate, Laotate und Fumarate;, Ia fester Form isolierbar sind insbesondere die Hydrochloride9 Hydrobromide und Pumarate der vorliegenden basischen Ester.·, Einige der sehr leicht wasserlöslichen Hydrochloride sind allerdings etwas zerfliessliche Stoffe» die sich in fester Form nicht beliebig lagern lassen*
Die säuren Fumarate dieser basischen Ester kristallisieren dagegen besonders leicht s sind auch an feuchter Luft sehr beständig und zerfliessen nicht? Sie sind als solche in Wasser beschränkt löslich und geben relativ sauer reagierende Lösungen« Zur Herstellung von au. Injektionszwecken geeigneten wässrigen Lösungen werden sie awQckmässigerweise mit 1 Aequivalent einer ungiftigen Base9 wie z« BP Natrlum« hydroxydfi N-Methylglucaminp Diäthanolan&n usw., neutralisiert« Siehe Ausführungsbeispiel Id)9
Die Ester der Piperidin-earbonsäuren der allgemeinen Formel sowie deren quaternäre Ammoniumsalze zeichnen sich durch eine sehr ausgeprägte spasmolytische Aktivität ausο
Bei den üblichen Testversuchen in vitro „ zum Beispiel am isolierten Heerschweinchendarm,, erwiesen sie sich im allgemeinen den besten klinisch verwendeten Spasmolytika als mindestens gleichwertig-,
Gegenüber zwei strukturell einigermassen verwandten 9 klinisch verwendeten Spasmolytikap dem a-Phenyl-bensylamid der Nicotinsäure (deutsche fetentschrift 835*817, amerikanische Patentschrift 2'483*250ρ Therapeutische Umschau 6„Ho,I9 Seite 97-100 -£l949J ) ^öid dem a-Phenyl-heptylamid der Nicotinsäure (vgle TherapeutiBohe Umschau 20* Ho, 5S Seite 213-215 [1963] ) erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen auch in vitro als ganz wesentlich überlegen^
908806/099$
Die den erfindungsgemässen Piperidincarbonsäureestern nächst liegenden Verbindungen sind die entsprechenden Piperidin·» carbonsäureamide? Diese sind umfasst vom deutschen Patent Hra 539°178ρ Sie zeigen jedochB verglichen mit den direkt entsprechenden Esterns nur eine unbedeutende e heute für den praktischen Gebrauch ungenügende Aktivität, Dieser Befund ist überraschend*
Die folgende Tabelle gibt eine Uebei-sicht über die in vitra-Aktivitäten der angezogenen Verbindungen und, wo dies sinn=> voll ist3 auch über deren Verträglichkeiten*
Die Ergebnisse der vitro~J?rüfungen und die Toxizitätsgrössen dürfen jedoch nicht als einzig entscheidende Werte für die Beurteilung von Spasmolytika herangezogen w erden.. Es ist bekannt ρ dass sich in der Praxis oft die im vitro-=Test wirksamsten Verbindungen bei der Untersuchung am lebenden Tier Oder Menschen als unbrauchbar erweisen B öei es infolge Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen oder infolge Unverträglichkeitserscheinungen,, die bei der Toxizitäts« prüfung kaum je in Erscheinung treten,.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden daher auch am lebenden Tier geprüft« .
Dabei wurden die spezifischen spasmolytischen Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen erneut bestätigt und durchwegs sehr gute Verträglichkeiten der Präparate be~ obachtete
l«Methyl«piperidin~4~carbonsäure-(1β-phenyl-2 °-methyl^ butyl)»ester beispielsweise verhindert bereits bei einer Dosierung von 0„5 mg/kg bei der Katze die Darmmotilität und vermindert den Tonuso
Auf Grund der positiven Versuchsergebnisse am Tier wurde der l-Methyl-»piperidin-4-carbonsäur@<» C1 ° -phenyl-»2' ^methylbutyl)-ester [vergleiche Beispiel 1 und 2] als Spasmolytikum
^Verbindung
^Stellung v_ der Ester gruppe
: .^vCO
Alkyl
Seispiel dez srorliegendeo Erfindung.
oxizlt&t DL 50 mg/kg)
per os
intra-
perito-
neal
Intravenös
Relative spasmolytiache Aktivität im Vergleich zu Papaverin beim
Acetylcholin— Krampf
Histamin—
Krampf
BaCl2
Krampf
Mittel
-OH,
310
12,5
3,3
0p41
-CH(CH3)CH2-CH5
-CH,
+ 2
420
12*5
6,6
Or25
6S45
-CH(CH3)CH2-CH3
-CH3
CH.
Br(
20
0,64
0*06
6,9
14ΟΟ
10
13
-Benzyl
-CH,
CE3-
Br1
13
340
100
262
>^ umfasst vom BRP53^178 a β ~CgH13(n)
0,4
0,25
0,36
12
0,2
38
0,27
CO- NH-C
R a-Benzvl
)1
2000 unlöel* 0.2
0.3
750
unlöslp 1-1,5
0,7-1
0.55
0,5
1,4
Papaverin
745
33,1
DBP 833*817, Therap, Umschau &* Ho,7, Seite 97-100 (1949) iherapo Umschau 2O.C No^ 5, Seite 213-215 (1963)
ölige Suspension
J?
beim Menschen mit gutem Erfolg angewendet«
Bas neue Medikament ist vorwiegend geeignet zur Bekämpfung von neurogenen Spasmen* Bs übt keine oder nur eine geringe analgetische Wirkung aus. Wo eine analgetische Wirkung beobachtet wirdj, ist diese auf die Ausschaltung der schmers» haften Krämpfe zurückzuführen„ Damit ist jede Suchtgefahr zum vorneherein ausgeschaltet,,
Es hat sich gezeigt» dass die oben genannte Verbindung bereits bei einer Dosierung von ca. S mg eine ausgeprägtes von Nebenwirkungen völlig freie spasmolytische Wirkung, ausübt* Mit dieser Dosierung wurde beispielsweise bei der Anwendung in der Geburtshilfe die Dauer der Eröffnungsphase im Mittel etwa halbiert P ohne dass die gesunde Wehentätigkeit beeinflusst wurde« Bei höherer Dosierung wird die Wehentätigkeit kurzzeitig beeinflusst p aber es treten keine Hebenwirkungen aufe weder bei den Hüttern noch bei den Meugeborenen?
Das neue Medikament wurde auch bei Komplikationen im Wochenbett,, bei Nierenkrämpfen usw, mit sehr gutem Erfolg angewandte Ss würden nie„ selbst nicht bei erhöhter Dosierung, auch nur die geringsten Nebenwirkungen beobachtet *_
Das Medikament wurde sowohl intramuskulär v intravenös, als auch per oral verabreicht. Die lokale und allgemeine Verträglichkeit war stets optimal.
Die Anwendung des neuen Spasmolytikums ist nicht auf die Geburtshilfe beschränkt*
«*e nach Verabreichungsart und Indikation werden meistens eae
2,5 - 100 mg des Wirkstoffes verabreicht«
Bei intravenöser Verabreichung wird im allgemeinen die niedrigste,-
bei peroraler Verabreichung die höchste Dosierung angewandt.
80 980 8/0 993
Beispiel 1
l-Methyl-piperidin^-oarbonsäure- (1* -phenyl-2' -methyl-butyl) eeter
Methode A a) Isonicotinsäure~(l-phenyl-2-methyl-l3utyl)-estQr
Etwa 71 g frisch hergestelltes Isonicotinsäurechloridhydrochlorid (O6 4 Mol) werden mit 400 ecm Benzol Übergossen* Die entstandene Suspension wird mit 65 5 7 g rohem l-Phenyl-2-methyl-butanol~(l) (0,4 Mol) versetzt* Unter kräftigem Rühren wird nun im Laufe von etwa 1 Stunde eine Mischung von 95 g Pyridin (1,2 Mol) und 80 ecm Benzol zur Suspension getropft«. Nach Abklingender schwach exothermen Reaktion wird noch während etwa 4 bis 8 Stunden in der Siedehitze, gerührte Das ausgeschiedene Pyridin-hydroehlorid wird in der Kälte abgenutscht und getrocknetη Menge: 91 ο4 g, das sind 99 5* der Theorie* Das Piltrat wird im Vakuum bei 1000C vom Benzol und Überschüssigen Pyridin befreit* Der Eindampfrückstand wird in etwa 600 ecm PetrolUther (Kp 40 bis 6O0O) aufgenommen» die entstandene Lösung über Nacht stehen gelassen und durch Filtrationen von einer flockigen Ausscheidung (Isonicotin«- säure) befreit? Anschliessend wird das Lösungsmittel abgetrieben» Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt (104 g) wird durch Destillation im Vakuum (Kp: 140°/0,2 mm) oder Ueberführung in das Hydrochloride durch Zusatz von 90 ecm etwa 6 normaler ätherischer Salzsäure zur Lösung des Ester» in etwa 200 ecm Diäthyläther^gereinigt* Das Hydrochlorid des so erhaltenen Esters schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 4 Teilen Di-* isopropyläther und 1 Teil Isopropanol bei etwa 114 bis
Θ0980Β/0993
118°G., Es ist wenig löslich in Wasser,, dagegen leicht löslich in niedrigen Alkoholenp Chloroform und Eisessige
b) l-Methyl-piperidin-4-earbonsätire- C1' -phenyl~2 ° -methylbutyl)-ester o
60 g des nach Beispiel la) erhaltenen Hydroehlorides (Op225 Mol) werden in 300 com Eisessig gelöst v mit je 10 g 5 tigern auf Aktivkohle aufgezogenem Platin«- und Palladium-Katalysator versetzt und unter Erwärmen auf etwa 40 bis 500C mit Wasserstoff von etwa 3 Atmosphären Druck hydriert ? Im laufe von etwa 2 Stunden wird die für die AbSättigung des Pyridin-Ringes erforderliche Menge Wasserstoff verbraucht. Die Hydrierung wird nun unterbrochen, und es werden 25 ecm etwa 40 föiges wässriges lOrmalin zur Reaktionsmischung gefügt« Anschlieesend wird bei Raumtemperatur weiter hydriert* Durch dies© Operation wird eine Methylgruppe an das Ringstiekstoffatom gefügt« Das Katalysatorgemisch wird nun abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft* Dar Eindampf rückstand wird in eine mit 250 ecm Diäthyläther überschichtete Lösung von 150 g Pottasche in 250 c@m Wasser und 300 g zerhacktes Eis gerührte Das auf diese Weise frei gesetzte Produkt wird sofort mit Aether extrahiert-, Das A@therextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet» filtriert und im Vakuum vollständig eingedampfte
Der Eindampfrückstand (44 bis 50 g, das sind 68 bis 78 ^ der Theorie) besteht aus fast reinem l~Methyl->piperidin<= 4~carbonsäure-? (1 ° •"ph©nyl-2f -methyl-butyl) -es ter Λ Äequivalentgewicht«—»-^berechnets 289Ai gefunden 298p6o Gehalt! 97
2ur Feinreinigung läset sich der Ester destillieren 9 wobei er unter 0,05 mm Druck bei 118 bis 118«, 50C siedet,
909806/0993
oder in eines seiner gut kristallisierenden Säureadditionssalze überführenr. Die Esterbase ist kaum löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in organischen lösungsmitteln und wässrigen. Säuren „
o) Saures Pumarat von l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(l*-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester * 37s7 g nicht destillierte» nach Beispiel Ib) erhaltene, rohe 97 #ige Esterbase (0,126 Mol) in 60 com Methanol werden mit 14P7 g !Fumarsäure (0p126 Mol) versetzt und bis zum Eintritt vollständiger Auflösung erwärmt« Nach Klarfiltration werden unter Umschwenken 350 ecm Diäthyläther zugesetzt 0 worauf sich das saure Pumarat des basischen Esters kristallin ausscheidet-, Ss wird abgenutsöhte gewaschen und getrocknet ,-
Bas saure Fumarat schmilzt bei 146 bis 1480Cn Ds lässt sich aus einem Gemisch von viel Aethylacetat und wenig laopropanol Umkristallisieren« Es ist massig löslich in kaltem Wasser (3 #), gut löslich in Methanol p Aethanol und Chloroform,, löslich in Isopropanole Eisessig, warmem ■Aceton und Aethylacetat,, wenig löslich in Diäthyläther und Benzinen*
d) Herstellung einer 03 % Wirkstoff (Sster-Base) enthaltenden Injektionslösungο
14 g saures Fumarat Ic) und 6 »75 g N-Methylglucamin werden mit bidestilliertem Wasser auf 2000 ecm- aufgefüllt«,
909306/Q993
U 456-9.7
Xtfeung, zeigt eisen pg-ffert ~ von etwa 5 „4 bis Burefi Siagabe iron etwas ausätsX£ek©Bi-!•»Mstbjlgl {5 bis 10 fe Ue&ersofeuss) kann-der Pg^tet der Xitteuag. ■■auf β "bis €Φ5 eingestellt wera©ae;
δ β ^,a© Ib) in TO com - tvodcencni DiäthyÄth©^ verdea'alt
entstellende s@limi®rig© Aussölieidimg w&rd beim sit .dem eiaeatab loristallin» -Ifeiob Ümkrietallieieren. Aetbylaoetat / ietroläther eebaiilzt'dag ®ö in..guter beut® ®rlialt®a@ ^ydroohlorid feel 115 bis 1160Gn 1® ist leicht lUiaLiök in Wa@B@r9 -niedrigen Alkoholen,
in
Methotte B
&) l^M©thyl-pip©rldi
154 ß l«M@tl^l^pi|®rMin-4«earb©issä«r@«bydrocfelorid werden .in etwa 550 ©en Sfeionylolilorid eingetangen- und t?M!i3P@sä etwa 2 Stunden'solitfatih. gekocht« ;Kun'-wird dss Übers@h1i®sige ShloBarlehlorid * Ixi Takunm ahdeatilliert; d@r feet· -fiUfltketaod".· k 'iraaig aikötolfreiem CbloxoforaL suspendiertV uxsreh Ab- .-' "
dampfen vom Lösungsmittel befreit waä. sohliesslieh im Tafcuum bei 50 fels 7O0C getrocknet* Auebeates quantitativ.»
b) l-4letϊlyl-p±peΓidin«^-earbonsä^urβ■-(X(t·-ρίlβnyl-2ί-mβtfe^l-· butyl^ester,
50 g Über seinen Essigsäureester gereinigtes l-Phenyl-2-methyl-butanol-Cl5» wird in eine Lösung von 75 g rohem l-Kethyl-piperidin^^carbonsäurechlorid'-h.ydrochlorid in 500 bis 700 ecm alkoholfreiem trockenem Chloroform eingetragen» Unter Rühren und liskiihltmg werden 100 eem Pyridin in die Reaktionslößung eingetropft« Danach wird noch eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmte Das Xtu8U3sg@~ mittel wird im Vakuum abdestilliertP Ber Eindaittpfrüökstand wird analog wie im Beispiel Ib) beschrieben in eine mit 700 ecm Diäthyläther überschichtete Hischtsng aus 300 g Pottasche in 600 com Wasser und 600 g sserstOBsenea Sie eingerührt«, Die auf diese Weise freigesetzte Bsterbase wird sofort mit Aether extrahiert» vom lösungsmittel befreit und im Vakuum destilliert» Siede-Punkts 118 bis 119°0 / 0,05 am*
Auebeute: 70 i· der Theorie
c) Herstellung von Injektionelösungss
1«, 0,5^ige Lösungen des Hydrochloride»
1 g Esterbaee 2b) wird in 6992 ces a/2 y&aiesitps SaIs-
809006/098$ bad
1445637"' .
gelöst« BIe Lösung wird geschüttelt und mit destilliertem Wasser auf $30 ecm aufgefüllt.. Der ρ^μ Wert wird kontrolliert und nötigenfalls durch tr©pf®n« ws&sen Zusatz von n/10 Hatrimahydroxydlöeung auf
λ 1 ^ig@ Lösungen des Hydrochlorids,.
ig Ester base 2b) wird in 54,6 ecm n/l0 wässriger Salssäisre gelöst« Die !«öemig wird geschüttelt und mit destilliertem Wasser auf lÖOccm aufgefüllt l^-¥ert wird kontrolliert und gegebenenfalls dureh
n/
tropf©nweisen Zusatz von '10
auf pg 4 bis 5 ©ingestellt„
Anstelle von Salssäure lässt eich mit ?orteil auch säure zur Herstellung von Injektipnslösungsn Lösungen 4ee Xactates zeigen imgefälir
wie iiösuiagen des
Beispiel: 5 -..-.'
werden in -Aetisylaeeflat -üater guter ElUbXuQg Mt
ITebe^sehuss T©a Methylbrossid versetzt» Unter_ Bsaktlpn bildet sisli das Bi"@fim@th?lat9 w@leii®s
Fetrolather Bchrailst die erhaltene Verbindung bei 168 bis 1700O0 Si© ist leicht löslich in Wasser»
Beispiel 4
l~Methyl-piperidin-4-carbonsa.ure~( 1 * «phenyl«^ * -metbyl-butyl)= ester«metho-sulfat»
'2 ρ 9 g* l-
butyl)-ester in 5 ecm Aethyl&eetat werden mit 1,4 aulfat versetzt und während 20 Minuten leicht erwärmt» Die klare Lösung wird mit Dläthyläther vereetsi* worauf eieh das entstandene Kethosulfat in Form echöner Krietällchen ausscheidet 0
Ausbeute: 3P5.ß* das sind 87 % der Theorie» Schmelzpunkt? 79 - Sl0O«
Das so erhaltene Methosulfat ist sehr leioht löslich in Wasser ρ niedrigen Alkoholen p ühloroform,, Aceton«, Aetfeylaoeta Eisessig und Benzol» dagegen wenig löslich in Aether«, und Benzinen« ..
Beispiel 5
l-Hethyl-piperidin-5-oarbonsäure-dβ ~phenyl«2 * ester
a) Hiootinsäure-Cl-phenyl-2«methyl-butyl)«esteri. ' 54 g Kicotinsäyröchlorid-hydrochlorM suspendiert ia 300 com Benssol werden mit 49 g l* <, 809806/0903
dssiaeh tropfenweise mit 71-&. fyridlA Tersetst« Bi©
EeaktiosBöiasse wird einig© Stunden gekocht und hierauf im Yaksitam ^ollstUndig eingedampft ρ B@r Büekstand iM B@nsoX aufgenommen, Sag abgeschieden® öhlori<t vlrd abgenut8eht9 das Filtrat im ¥akuwa «Lage engt iind der fölckstand destillierte
0O / 0,1 mm, Msbeutes 80 ^.
16 g d@s Ni@©tisisä€äre®st@3?s 5a)- M@3fdea in 100 dom' essig UM la ösgönwart iron ,1© r? g §
-long®. WmmmtQtt «ird* diA imd es werdsa ? o®m «leafttgt« hneahll^mmiu. wird weiter
Bar Katsl^eator wird abfiltriert p das I^simgsmittel im Vakuum aM@stillisrt ttnd d@r Meküt^anä la ©in©
sofort Eüit Aether 3.T.trahiey.t« Das
land das roh© Produkt is; Vakii^i
siedet %ei ®iE@m Dni«?k von ® tira O9X jssi bei 125 Mü Üaa esfalilt.aa 11*5 g (δβ fS)" reines Srodtakt«.
ehes sieh in ^erdlMnt@E iräsBrig«a Säisrea und
iÖstP
U45697.
Das Hydrochloric dieser Isterbase schmilzt bei 106 bis UO0On
Beispiel 6
l~Metfayib^iperidln-S-earbonsaur e«· (1β »phenyl-2 * -methyl butyl )-ester - broaaaethylat
20 s der nach Beispiel 5 erhaltenen freien Bsterbase werden in 100 com Aethylacetat unter guter Kühlung mittels Sie / Kochsalz alt einem Ueberschuss von Methylbromid versetzt. Bas Brocsmethylat bildet sich bereits in der Kälte uad kristallisiert aus* Es schmilzt bei 205 ^i® 2070Cp ist leicht luSÜob in Wasser und niedrigen Alkoholen» dagegen wenig löslich in Aethylacetat„ Aether und Benzinen* B5ne wässrige Lösung dieses Brommethylates reagiert praktisch neutral«.
Beispiel 7
a) 2iicotiDtsäo»0 ~(l-phenyl<»heptyl)-@at@f'<?
14w»5 g Nicotineäfflrechlorid-hydrochlorid (90 (0,75 Mol) in 500 ocjtt Benzol werden mit 144 g (0θ75 Mol) l-Phenyl-heptanol-Cl) und danach "«j?opfenw«is© vm*®& M&™ ren mit 179 S ^ridin versetzt r, £s wlipd aooh, 1. fei© t Stunden zum Sieden erhitzte. Nach dem Äh!s&&l«s«k *'is& ausgeschiedene iyrldin-hydrochlorid alj^geÄtseht,, daa
flO98O6/Q093 bad
Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in viel Petroläther aufgenommen* Nach Stehen über Nacht wird die •Lösimg klar-»filtriert und eingedampft ο Ber Eückstand wird destilliert· Siedepunkti 135°0 / O0I mn* Ausbeutes 75 $ der Theorie,»
Nip@0Qtissaure~(l~phenyl-heptyl)-ester* 46,4 g Sii0otinsäi2j?e-(l-»phenyl-heptyl)-ester in 150 com Eisessig werden in Gegenwart von 6 g 5 %igem Platin«· und Falladiim-^iile-Katalys&tor bei etwa 2 bis 3 Atmosphären Sruök hgfösfierttv Haehdem ungefähr di® für die Ab-Sättigung ά&Β ^ridin-Ringes notwendig® Meng® Wasserstoff verbraueht ist ^ wird die Hydrierung unt©rbroehenfl B©r Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat wird, im ¥akuum-eingedampfte, öer Binäampfrlicketand wird in aeetat aufgenosmsnp wobei sich, etwa β g dureb, lytisohe Spaltuag des Esters gebildet© Pipörldin-5~oarbonsäure ausscheidet0 Biese wird abgenutsoht»°3as Filtra wird eingedampft imd. Im Vakuum fraktioni@^t destilliert«.
siedet bei OJL mm, bei etwa 1400On Daneben wird noch dureh
ist ¥©EJLg Itfslieh in ?!ms&GT * öa/x©ß©a lelekt luslieh in.
ist" d@^ £>Mt@r
80980.8./0'893 -
Zur Herstellung von wässrigen Säureadditiunssals» lüsungen eignet eich das Laetat dieses basischen Esters»
Beispiel 8
1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(1!-phenarl-heptyl)-ester .·
45 g l-Methyl-pipericlin-3-carbonsäure"Chiorld~h;ydrochlorId (hergestellt nach ÜSPatent 2ς 428» 253) weiten In 250 <sm Benzol aufgeaohläramt und mit oao 31 g,l-Bienyl«b,eptaiiol-(X) und danach mit 40 ecm Pyri&in versetzt« Die Kisohuög wird 1 bis 2 Stunden mm Sieden erhitzt» Bas gebildet· Produkt wird hierauf analog wie im Beispiel Ib) beaP isoliert»
eledet bei 135°ö/Ofl nm, 1st unlöslieh ±n Wasserp dagegen mischbar mit den gebräuchlichen organischen XiSsungsmittdlsi und leloht löslich in wässriger Salzsäure0
Beispiel 9
lBonipeootiasäure-(l-phenyl-heptyl)-eatar
22 g Isoniootins&ure-(l-phenyl-heptyl) »ester vom Siedepunkt 150°0/0,l im, hergestellt aus 21 g hydrpchlorld und 22*8 g l-Phenyl-heptanol-(l) analog Beispiel la und 7&p irerden in 100 ooffl Blseeslg in (legenwart
Ig 5 tigern Platln-Kohle^Iatalysator bei etwa
δ Atmosphären Hg-.13ru.ek und bei H&umteraperatur TOrsiöhtig hydriert« Haeh, d@m 'Abfiltrieren des Katalysators wird das FiXtmt eiöyge&aapft land der' Rückstand wiederholt im· Vakra® destilliert· . . ■ '
lsonipeootiBSäur®«Cl-pli€nyl-li©ptyl)-ester eisdet ..-bei - ■ OfI om bel-oa. 1600O8
ats Dieses tiird erhalten disrdi Versetzen- ¥©a ü®r ObtgmnAm® in 10 eem Hethänol mit lg95 g Fmaar- # T@rdüsm@n d©r entstandenen Lösung sit oat, 85 sem wad Heiben mit dem Glasstab» wona@k das gebildet© 4?'üais,rat auskristallisiert. Dieses läest oieh eus Aceton i/ffikrletallistaren, Bs sctoiilst bei 100 - 1020Q9 iet in Wasser, Methanol« Aetlianol und Chloroform löslich.,, da«*
in den meisten Übrigen organischen !lösungsmitteln sehr wenig 18slleh„
a) M4
^u einer J^ösiing won Hesyl-m^esim-bromidp bereitet 18 g Magnesium und 120 g He^l-bromid in Vf3 com Diäthyläther* werden unter Rühren 84S4 g 4-Ohlor-bensaldehyd in 70 com Aether getropft ο Die Beaktionsmasse wird in aer«
H45697
stossenes Eis eingerührt. Hach Neutralisation der wässrigen Phase mit Salzsäure wird der entstandene Alkohol mit Diäthyläther extrahierte Das Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt im Vakuum destilliert» Der so erhaltene l~(4'~Chlorphenyl)-heptanol-(1) (90 g) siedet bei 147 Ms 15O°O/3 mm*
b) l-Methyl-piperidia-4~carbonsäure-[li-(4w-ohlorph©s^a)-heptyl]-ester
Ga, 30 g l-Methyl-piperidia-4-carlDonsäurechlorid-hydrochlorid (Beispiel 2a)» suspendiert in 300 com Benzol« wexden. mit 31f7 g l~(4t-<3ilorphenyl5--heptanol-(l) und daaaeh tropfenweise bei lü bis 20Qö mit 50eem trockenem Pyrldin versetzt» Die fieaktionssElsohuiig wird etwa 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt» Mach dem Abkühlen wird die Beaktlonsmasse scharf genutsehto Das Filtrat wird dürek Eindampfen vom Lösungsmittel befreitο Der BindampfrUekstand wird in eine mit Diäthyläther überschiohtete Misoiasag von 100 g Pottasche in 200 com Wasser und 500 g Bis ein* gerührte Die dabei frei werdende Bsterbas© wird sofort
. mit Diäthyläther extrahiert« Das Extrakt wird und verdampft» Der so erhaltene Ester - 46pl g (92 siedet unter 0pl bis 0^2 mm bei etva X57°0fl 40,5 gt das sind 82 % der Theorie* Er stellt ein viskoses OeI darp das sich ia allen gebräueiiXIehsm "organischen Lösungsmitteln leicht löst, mit iinesmisisären wtä.
V v.:· t09906/0iS3
. BADOFUGiNAL
stärkeren organischen Säuren die in Wasser löslichen Säureaadit&onssalz© bildet ft als freie Base jedoch in Wasser unlsölich ist-,
o) Sauras Fumarat von 10b)
20^8 g der Base IQb werden in 50 com Methanol gelöst 9 mit S9&$ g Fumarsäure und nach vollständiger Auflösung derselben mit 300 ecm Diäthyläther versetzt? worauf sich das gebildete saure Fumärat der Ssterbase ausscheidet« Bs sohmilst bei 125 bis 126°CP ist ziemlich leicht lös~ üohia Wasser ρ leicht löslich in niedrigen Alkoholen und Chloroform^ Bs lässt sich aus Aethylacetat uiäkristalli«-
d) Hydrochlorid -won IQb)0
IQ05. g der Bsterbase 10b in 100 ocm Diäthylätlaer mit β Qsm ©iner etwa β normalen ätherisshem Salzsäure _v&vsetgtß worauf sioh das Hydroehlorid zunächst als Sehmiere ausscheidete nach dom Impfen, jedoeh 'rasch kristallisiert, Ausbeute s 1ÖS8 g, C$5- % der SäeorlöOv Schmelzpunkt ι 141" bis 145^c fes Hjdrochiorid-. kann aus ,wenig' Aethyl·» odes» Met%laeetat umkrigtalliaiert->r©rd©fö;i.; Is ist eebr;-leicht löslich in Nasserfl niedrigen Alkoholen und ä - löslich iai-Benssinea ." ■' ■ ■
a) Preis Bsterbase
cap 30 g l-Methyl-piperiöin-4-öarbonsäureeliloria-hydrochlorid und 28»9 g l-"C4i»iolyl)-heptanol™{l) werden wie im Beispiel 10b beschrieben!,umgesetzte Die Beaktionsmaase wird genutscht und das FiItrat wie bei Beispiel 10b fee» schrieben, aufgearbeitete wobei jedoch nur etwa 20 % der Theorie vom im Titel genannten Ester erhalten werdenc, Bar Nutschenrückstand wird daher ebenfalls mit eiskalter Pottaschelößung behandelt und die entstandene lösung sofort mit Bläthyläther extrahiertη Bae Extrakt wird eisgeöskpft und der Rückstand destilliert© wobei unter O3I bis 092 tm bei 144°C 28 94 g (62 i» der Theorie) l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-t3.e~(4"~tolyl}»heptyl]«ester Übergehen» Gesamt« ausbeute: 80 ^0
b) Saures Fumarate
14 ρ 9 g der Esterbase 11a in 20 ecm Methanol werden mit 5922 g Fumarsäure versetzt« Nach Eintritt voHstäüdigei· Auflösung wird das gebildete saure Pumarat durch Zusatz, von 200 ecm Diäthylather zur Kristallisation gebracht« Bs schmilzt bei 125 bis 1260Gβ ist wenig löslich in Wasser* löslich in niedrigen Alkoholen und öhloroformp wenig löslich in Aethem und Benzinen P Bs lässt sich aus Aöthylacetat Umkristallisierenc
809806/0993
c) Hydrochloride
β» 37 & der Esterbase 11a in 50 ecm Biäthyläther werden mit 50 ecm 0sf> normaler ätherischer Salzsäure versetzt* worauf sich das Hydroehlorid ausscheidet« Es wird aus wenig Methylacetat oder einer Mischung von Aethylaeetat und Petroläther (Kp: 40 bis 6O0C) umkristallisiert., Ausbeute! 8 ge das sind 86 f* der fheorie« Das Hydrochlorid schmilzt bei 154 bis 1350Go es ist leicht löslich in Wasser„ niedrigen Alkoholen* Chloroform und Eiseseigj, dagegen kaum löslieh in Benzinen,,
Beispiel 12
l~Methyl-»piperiain~-4u»carbonsäure~( 15 -phenyl-heptyl)-ester
26μ 2 g l-Methyl-piperidin^-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und 23 g l-Phenyl-heptanol-(l) werden wie im Beispiel IQb beschrieben, umgesetzt» Bs werden 32 g (85 f«) Produkt er«- haltenp welches unter 0pl - 0,2 m bei 150 - 1580C siedetA 1-Methyl-piperidin-4~carbonsäure-(1" «"phenyl-heptyl)-ester ist unlöslich in Wasser'p dagegen leicht löslich in wässrigen Mineralsäuren und in organischen Lösungsmitteln,,
Hydrochlorid; 10 g der obigen Base in 50 ecm Diäthylöther werden mit 7 ecm caP 5 η ätherischer Salzsäure versetzt» Das gebildete Hydrochlorid scheidet sich als OeI aus, das beim Reiben mit dem Glasstab bald kristallisiert P Es wird umkristallisiert durch Lösen in heiesem Aethylaeetatff ver~
»09806/0993
H45697
setzen mit Petrolöther und kratzen mit dem Glasstab* wo« nach das Produkt rasch auskristallisiert« Schmelzpunkt; 128 - 13O0O0
Das Hydrochlorid ist leicht löslich in Wassere niedrigen Alkoholen!» Aceton und Chloroform, dagegen nur wenig löslich in Aethern und Benzinenο
Beispiel 15
l~Hethyl-piperidin-3~carbonsäure-(1Q 0 2'-diphenyl-äthyl)-ester
26ρ4 g 1B2-Diphenyläthanol (0,133 Mol) in 65 ecm Xylol werden mit 8a4 g Natriumoxyd Ha2O (0,155 Hol) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Nun wird auf 60 bis ?0°0 erhitzt und im Laufe von etwa 3 Stunden 26P4 g (0,133 Hol) l^Methyl-piperidin-S^carbonsäurechlorid-hydroohlorid in kleinen Portionen eingetragen« Anschliessend wird noch einige Stunden unter Rüokflusskoehen gerührt» Nach dem Abkühlen werden 100 ecm 2 normale Salzsäure zugesetzt,, das Xylol abgetrennt, die wässrige Phase vorsichtig» unter Vermeidung eines üeberschussee von N^ätrlumhydroxyd alkelisiart und die freie Bsterbase sofort mit Aether extrahiert« Nach Trocknen der Aetherphase und Abtreiben des Aethers wird der Rückstand destilliert v wobei l»Hethyl-»piperldln-3<»carbonsäure~(iQ2~dlphenyläthyl)~e8ter unter O9Ol mm bei 160 bis
1650C übergeht.
SO 9 80 6/SQ 99 3
Beispiel 14
!«Methyi-pipesridin-3-earbonsUure«· (1 · „ 2 -diphenyläthyl)->esterferqramethylat
3»2 g der Hsterbase τοπ Beispiel 13 in IO ©em Aethylaeetat
werden mit 10 ecm einer 20 %±ga Lösung von Methylbromid in
Aethylacetat versetst und Über Nacht stehen gelassene ßanaeh wird das ausgeschiedene Produkt abgenutscht und aus Acetonitril usskristaLlisiert« Das so erhalten© Brommethylat eoimilst bei 202 bis 203®ö» Bs ist gut löslieh in Wasser,

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von neuen Estern dar Piperidin carbonsäuren der allgemeinen Formel
    GQ-O-
    ff
    worin R einen geradkettigen oder vorzugsweise verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen f, R, Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest„ vorzugsweise den Methylrest t, und Y Wasserstoff9 ein Halogenatom oder einen niedrigen Alkylrest darstellenp eowie deren ungiftigen Säureadditionssalzen„ und deren quaternären Aaaaonium-8alzen„ dadurch gekennzeichn.et p dass man eine Pyri&ineärbonsäure zunächst verestert und danach reduaiert oder zu-? nächst reduziert und danach verestert 9 indem man
    a) einen Pyridin-earbonsäureester der Formel
    OO-Q-CH«-// ^S II
    oder ein Säureadditionssalz oder quateraäres Ammonium·«· salz dieses Esters bereitet und danach vorzugsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff zu dem entsprechenden Piperidin-carbonsäureester reduziert«
    ibdLer " ■■'■·'■·■·'
    b) ein reaktives Derivat einer Piperidin-carbonsäure oder
    808806/Q993
    1445897
    "ein E-Al&ylderivat derselben bereitet und dieses mit' einem Alkohol dar· Bormel
    XII
    •umsetzt
    oder -■:..
    ein SaIs einer -Piperidin^carbosisäxire oder ein Jf-Alkyl=· derivat davon bereitet und mit einem.reaktiven Beriirat eines Alkohols der Formel III umsetat
    land gegebenenfalls das nach a) oder b) erhaltene Proäiakt am Ringstickstoff alkyliert durch reduktive Alkylierung mit einem niedrigen Aldehyd und einem Reduktionsmittel oder durch Umsatz mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der
    DH
    nd das so erhaltene Prodtü^t der Formel I in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder durch Umsatz mit einem niedrigmolekularen Alkylester einer starken SäiarSp vorzugsweise einer Halogenwasserstoff säure 9 «der Schwefelsäure oder einer Salfonsssir© ±n eines seiner qmateinlren-Ammoniumsalze üfeerfiahrt« *
    Verfahren gemäss Ansp*ae:Ii %v dadurch gekemzeiöhnst* dass vsaxi einen i^ridii^arboB^ara^e&ster -der- formel ΪΙ oder ein Säiareadditioniiliälfe -bder -.qiöateriiäreß AnmonixsmsalK Sstera p voraujgsiieise !mittels kataD.ytlsöh erregtem stoff zia dem eatsprechenden Piperidin-carbomsaurjereduziert und d&esen gegehensnfeULs "ansdaUjesBend am fiing stickstoffatoia
    3* Verfahren gemäss Anspruch I0 dadurch gekennzeichnet» dass man ein reaktives Derivat einer Piperidin-carbonaäure oder ein M~Alkyl-Derivat derselben mit einem Alkohol der Formel III oder ein Salz einer Piperidin-carbonsäure oder ein ii-Alkyl=-Berivat davon mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der Formel III umsetzt«
    4» Verfahren gemäss Ansprüchen lp 2 und 30 dadurch
    zeichnet,, dass man als Endprodukte Nipecotinsäure- oder Isonipeeotinsäure-Derivate der allgemeinen Formel I herstellte
    Verfahren gemäss Ansprüchen 2 und 49 dadurch gekennzeichnet, dass man den nach an sich bekannten Methoden bereiteten Iso?» nicotinsäure-(l«phenyl-=2-methyl»butyl~[l])«ester sum Isonipecotinsäure-(l-phenyl-2-methyl-butyl·« [I])-ester reduziert und diesen anschiiessend am Ringstickstoffatom alkyliert ? " '
    ο Verfahren gemäss Ansprüchen 3 und 4ff dadiarch gekennzeichnet 0 dass man ein nach an sich bekannten Methoden bereitetes re aktives Derivat der l-Methyl-piperidin-4~carbonsäureo vorzugsweise dessen Säurechlorid„ mit l-Phenyl-2-bethyl-"butanol'°(l) umsetzt«.
    B P.E 0 ? A
    Aktiengesellschaft
    Patentanwälte Dr. A. UHrfch OrT. Ullrich
    Portstraße 30 - Telefon 25335
    809806/0993 ΒΛΟ
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