DE2014199C3 - 8-Substituierte IO-Piperazino-10, 11-dihydrodibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepine, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel - Google Patents
8-Substituierte IO-Piperazino-10, 11-dihydrodibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepine, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische MittelInfo
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Description
(H)
OH
in der R1 die bereits angegebene Bedeutung hat, einer Substitutionsreaktion mit N-(3-Hydroxypropyl)-piperazin
unterwirft, wonach man gegebenenfalls die entstandenen Basen durch Neutralisieren
mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Pharmazeutische Mittel mit neuroleptischer Wirkung, bestehend aus zumindest einer der
Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
Die Erfindung betriftt 8-substituierte 10-Piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepine
der allgemeinen Formel I
Antiserotonin-, Antihistamin- und Va-odilatationswir-
kung.
Ein typisches Beispiel für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist das 8-Methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10111
-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, das in Form seines Dihydrochloriddihydrats pnarmakologisch
geprüft wurde:
Seine akute Toxizität bei Mäusen bei intravenöser Verabreichung (LDsoi-v.) beträgt 44 mg/kg. Beim
ίο Drehstabtest werden bei intravenöser Verabreichung
bei Mäusen bereits bei sehr geringen Dosen Störungen der Bewegungskoordination festgestellt, die mittlere
wirksame Dosis (ED») Hegt bei diesem Test zur Zeit der
maximalen Wirkung (40 Minuten nach Verabreichung des Stoffes) bei 0,11 mg/kg. Ferner potenziert der Stoff
nach intravenöser Verabreichung wesentlich die Thiopentalnarkose bei Mäusen. Die Schwellwertdosis, die
den Thiopentalschlaf schon statistisch signifikant verlängert, beträgt 0,025 mg/kg. Beim Katalepsietest bei
zo Ratten erweist sich der Stoff ebenfalls als hochwirksam.
Die Dosis, weiche bei 50% der Tiere nach intraperitonealer
Verabreichung eine Katalepsie auslöst (ED50),
beträgt 0,62 mg/kg, bereits von einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 0,1 mg/kg an zeigt der Stoff in
vivo bei Ratten eine Antiserotoninwirkung. In der Dosis von 10 mg/kg Lp hat der Stoff keinen Einfluß auf die
Reserpinptose bei Mäusen. Bei oraler Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg antagonisiert er lediglich in
statistisch unbedeutender Weise die ulcerogene Wirkung des Reserpins bei Ratten. Schließlich wurde bei
diesem Stoff noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung bei Meerschweinchen in vivo im Histamin-Detoxikationstest
und ferner eine ausgeprägte hypothermische, gefäßerweiternde und bedeutsame entzündungshemmende
Wirkung gefunden.
Im Vergleich zu dem bekannten neuroleptischen Präparat »Chlorpromazin« ist der genannte Stoff 5mal
wirksamer beim Drehstabtest, lOmal wirksamer bei der
Thiopentalnarkosepotenzierung, etwa 13mal wirksamer im Katalepsietest; zugleich ist er nur ein wenig giftiger,
so daß sein Wirkungsindex den des »Chlorpromazins« mehrmals übertrifft.
Gemäß der Erfindung stellt man die Verbindung der allgemeinen Formel 1 dadurch her, daß man in an sich
bekannter Weise reaktionsfähige Ester der Alkohole der allgemeinen Formel Il
in der R1 ein Methoxy- oder Methylthiorest ist, deren
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel.
Diese Stoffe zeigen eine bedeutende pharmakodynamische
Wirksamkeit und können also neuro- und psychoirope Heilmittel Anwendung finden.
Sie besitzen insbesondere eine mäßige bis sehr starke zentraldämpfende Aktivität, zum Teil sind sie auch
Watalentisch hochwirksap\ ferner haben sie eine
in der R1 die bereits angegebene Bedeutung hat, insbesondere Halogenide, Alkan- und Arylsulfonate,
einer Substitutionsreaktion mit N-(3-Hydroxypropyl)-piperazin unterwirft, wonach man gegebenenfalls die
entstandenen Basen durch Neutralisieren mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch unbedenkliche SaI-ze
überführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommt als Reaktionskomponente der allgemeinen
Formelll insbesondere e-Methoxy-lO-chlor-IO.lldihydrodibenzo[b,f]thiepin
in Frage, dessen Herstellung in der Arbeit von K. P e 11 u. a., Collection Czechoslov.
Chem. Commun. 33,1895,1968, beschrieben ist.
Die Substitutionsreaktion führt man entweder ohne Lösungsmittel aus, d. h. in der entsprechend im
Oberschuß verwendeten Piperazinkomponente, die dann als Reaktionsmedium dient oder unter Verwendung
eines Lösungsmittels, wie Benzol, Chloroform, Acetonitril und Dimethylformamid Die Reaktion
erfolgt bei erhöhter Temperatur und unter Anwendung eines mindestens 2- bis 5fachen Oberschusses an
pjperazinkomponente. Die Isolierung der Produkte ist
in den Beispielen ausführlich beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen starke, in der Mehrzahl kristallisierbare Basen dar,
welche durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren sehr gut kristallisierende Salze
liefern. Für therapeutische Zwecke sind die entsprechenden Hydrochloride und Maleate besonders geeignet
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel mit neuroleptischer Wirkung, bestehend aus
zumindest einer der Verbindungen nach Ansprach 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Ein Gemisch aus 8,0g S-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin
und 5,5 g l-(3-iSydroxypropyl)-piperazin wird 3 Stunden lang im Bad auf 120 bis
125°C erhitzt Nach Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert mit
Benzol. Die benzolische Lösung wäscht man zunächst mit Wasser und schüttelt sie danach mit 100 ml
3 η-Salzsäure aus. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, setzt es der wässerigen (vom Filterrückstand
abgetrennten) Phase zu und macht alles mit überschüssiger 15°/biger Natriumhydroxydlösung alkalisch.
Die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft Man erhält die rohe Base des 8-Methoxy-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-l 0,11 dihydrodibenzo[b/]thiepins
in einer Ausbeute von 7,8 g.
ίο Durch Neutralisieren mit Maleinsäure Hefen diese Base
das kristallisierte Di(hydrogenmaleat) mit einem Fp. von
114 bis 115° C (Äthanol).
In gleicher Weise wie im vorstehenden Beispiel führt man die Umsetzung von 8,0 g 8-Methylthio-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzö[b,f]thiepin
mit 11,8 g l-(3-Hydroxypropylj-piperazin bei 12O0C und einer Reaktionsdauer
von 6 Stunden durch. Durch die bereits erwähnten analogen Isolierverfahren erhält man 9,9 g der kristallisierten
Base des 8-Methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,l
l-dihydrodibenzo-[b,f]th:epins mit einem Fp. von 93 bis 950C (Benzol-Petroläther). Durch
Neutralisieren mit Salzsäure in äthanolischer Lösung liefert diese Base das entsprechende kritallisierte
Dihydrochlorid, das sich als Dihydrat ausscheidet. Fp. 223 bis 2?6° C (wasser. Äthanol-Äther).
Claims (2)
- Patentansprüche:J. 8-Substituierte lO-Piperazino-lO.ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiepine der allgemeinen Formel ICH2-CH2-CH2OHin der R1 ein Methoxy- oder Methylthiorest ist und deren Salze.
- 2. Verfahren zur Herstellung der 8-substituierten 10-PiperazJno-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepine
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise reaktionsfähige Ester, insbesondere Halogenide, Alkan- und Arylsulfonate, der Alkohole der allgemeinen Formel II
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|---|---|---|---|
| CS209569 | 1969-03-24 | ||
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