DE1925065C3 - 1 -Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1 -Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der
X ein Wasserstoff- oder Fluoratom und R einen Propionylrest, einen durch einen Hydroxyl-, Acetoxy- oder Methylendioxyrest sub-
stituierten Benzoylrest oder einen Nicotinoylrest
bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze. %>
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel II
Diese neuen Verbindungen werden nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise dadurch hergestellt,
daß man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel II
R—α (II)
in der R die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit
einem 1 -Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)-derivat der allgemeinen Formel III
R-Cl
(II)
25
worin R die obige Bedeutung zukommt, mit einem
l-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)-derivat der allgemeinen Formel III
OH
30
CH2-NH2
35
worin X die obige Bedeutung zukommt, in an sich bekannter Weise kondensiert
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gem&B Anspruch 1
sowie üblichen pharmazeutischen Trägern.
Die Erfindung betrifft l-Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Sie betrifft die l-Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I
OH
O)
CH2-NH-R
in der
bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
50
55
65
OH
CH2-NH2
in der X die oben angegebene Bedeutung zukommt, in
an sich bekannter Weise kondensiert
Die vorteilhafteste Ausfuhrungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß man ein Säurechlorid der
allgemeinen Formel II mit einem entsprechend ausgewählten Aminoalkohol der allgemeinen Formel III in
praktisch äquimolaren Mengen in Lösung in einem schwach polaren Lösungsmittel, welches unter den
Äthern, wie z.B. Diäthyläther, den aliphatischen Ketonen, wie z.B. Aceton, oder den tertiären aliphatischen Amiden, wie z.B. Dimethylformamid, ausgewählt wird, umsetzt Die für eine solche Kondensation erforderliche Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 6O0C liegen. Das Kondensationsprodukt der
allgemeinen Formel I wird aus dem Reaktionsmedium in Form einer Additionsverbindung mit der im Verlauf der
Reaktion gebildeten Chlorwasserstoffsäure abgetrennt Das so erhaltene Salz kann gegebenenfalls durch
Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden oder durch Einwirkung von Alkalien
in die entsprechende Base überführt werden, die ebenso wie das Additionssalz Gegenstand der Erfindung ist
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Basen können nach physikalischen Methoden wie Kristallisation,
Destillation oder Chromatographie, oder chemischen Methoden, wie Bildung der Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Wasser oder den mit Wasser mischbaren Alkoholen, gereinigt werden. Als Beispiele für
Säuren, die zur Bildung derartiger Salze geeignet sind, können aus der Mineralsäurereihe Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Äthanolsulfonsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Amidosulfonsäure und aus der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure erwähnt werden.
Diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Piperidinolverbindungen und ihre Additionssalze sind interessante pharmazeutische
Produkte und besitzen insbesondere bronchodilatatorische, analgetische, antiinflammatorische Eigenschaften, Antihustenwirkung und antagonistische Wirkung
gegen Serotonin, Histamin und Acetylcholin.
Zum Nachweis dieser vorteilhaften pharmako'ogischen Eigenschaften wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen als anerkannt gut wirksam bekannte
Vergleichsverbindungen Theophyllin und Codein eingesetzt wurden.
Die Vergleichsversuche erstreckten sich auf die Bestimmung der DL50 bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung, der bronchodilatatorischen
Wirksamkeit am Meerschweinchen nach der Methode von H. Konzett und R. Rossler (Arch. ExptL Path. U.
Pharm. 195 [1940] 71) und der Anttousten-Wirksamkeit
ebenfalls beim Meerschweinchen. Die bronchodilatatorische Wirksamkeit wird dabei fiber den Prozentsatz
der Inhibierung der durch intravenöse Injektion von Histamin und Serotonin beim Meerschweinchen
hervorgerufenen Bronchospasmen ermittelt Dabei wird die Dosis der Verbindung bestimmt, die intravenös
verabreicht werden muß, um die durch Injektion von Histamin oder Serotonin am Meerschweinchen hervorgerufenen Bronchospasmen zu 100% zu inhibieren. Die
Antihusten- Wirksamkeit wurde fiber den Prozentsatz der Inhibierung der Hustenbewegungen von Meerschweinchen ermittelt, die 4 Minuten lang einem
40%igen Zitronensäureaerosol ausgesetzt wurden.
Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Vergleichsversuche sind in Tabelle I zusammengestellt
| Beispiel Nr. | Toxizitat | Bronochdilatatorische Wirksamkeit (1) | % der Bronchospasmen. | Serotonin | Antihusten-Wirksamkeit (2) | % der Husten |
|
DLso mg/kg Lp.
bei der Maus |
Dosis mg/kg | inhibiert | 100 | Dosis | bewegungen | |
| Lv. | Histamin | 100 | mg/kg | inhibiert | ||
| 184,4 | 100 | S.C. | 50 | |||
| 1 | 300 | 5 | 100 | 100 | 21 | |
| 2 | 300 | 5 | ||||
| 3 | 400 | 2J5 | 100 | 100 | 53 | |
| 4 | 600 | 5 | 100 | 20 | 50 | |
| 5 | 100 | 20 | ||||
| 6 | 300 | 7*ϊ | 50 | |||
| 7 | 5 | 100 | 2 | |||
| Vergleichsverbindungen | 228 | 100 | ||||
| Theophyllin | 5 | |||||
| 10 |
Codein
150
50
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Ver- J5
gleichsverbindungen bei gleicher oder besserer bronchodilatatorischer Wirksamkeit eine erheblich geringere Toxizitat und gleichzeitig eine höhere Antihusten-Wirksamkeit besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine analgetische Wirksamkeit, die an der Maus
nach dem Verfahren der erhitzten Platte (E. Adami und E. Marazzi, Arch. Internat Pharmacodyn. 107 [1956J
322) untersucht wurde. Hierbei zeigte sich, daß die in
einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg intraperitoneal verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen bei der
Maus die Schmerzschwelle um 26 bis 157% anheben.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen kommt weiterhin eine schwache antiinflammatorische Wirkung
zu, die über die Wirkung gegen das Carrageenödem untersucht wurde (C. H. Winter et aL, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 3 [1962], 544). Es zeigt sich eine Verminderung des Ödems um 7% bis 30% bei einer oral verabreichten Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen
von 20 bis 40 mg/kg.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen sowie ihrer geringen Toxizitat können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in der Therapie verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des
Atmungstraktes, von Krämpfen und von Schmerzen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie
übliche pharmazeutische Träger enthalten.
Die Verbindungen können allein oder in Verbindung oder Mischung mit üblichen pharmazeutischen Trägern,
wie z. B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Kakaobutter verabreicht werden. Die so erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen zubereitet und oral, rektal
oder parenteral verabreicht werden. Die brauchbaren Dosen können zwischen 10 und 200 mg, 2- bis 4mal pro
Tag, liegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Soweit nichts anderes angegeben, wurden die
Schmelzpunkte im Kapillarröhrchen bestimmt
l-Phenyläthyl-4-propionamidomethyl-piperidinol-(4)-chlorhydrat
OH
Zu einer Lösung von 5 g (0,0213 Mol) 1-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4) in i« ml Dimethylformamid werden innerhalb 10 Minuten 2 g (0,0213 Mol)
Propionylchlorid zugetropft Die Innentemperatur steigt allmählich auf 600C, während ein reichlicher
weißer Niederschlag auftritt. Nach der Zugabe des
Propiönylchlorids hält man die Suspension 1 Stunde bei
55°C bis 600C, kühlt und filtriert das gebildete Chlorhydrat
(5,3 g) ab. Nach Umkristallisation aus 50 ml siedendem Äthanol isoliert man schließlich 43 g 1-Phenyläthyl-4-propionanüdomethyl-piperidmol-(4)-chlorhydrat
vom F. 248 bis 250° C
Beispiele 2bis
Die nachstehenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt
2. l-Phenylä±yl-4-mcotmoylaminomethyl-piperidinol-(4)
vom F. (Kofler) 144° C (Isopropanol), ausgehend
von l-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
und Nicotinoylchlorid.
3. l-p-Fluorphenyläthyl-4-propionamJdomethyl-piperidinol-(4)-chlorhydrat
vom F. 258 bis 259° C (Äthanol), ausgehend von 1-p-Fluorphenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
und Propionylchlorid.
4. l-Phenyläthyl-4-(3,4-inethylendioxybenzamidomethyl)-piperidinolH[4)-chlorhjrdrat
vom F. 277 bis 278° C (wasserfreies Methanol), ausgehend von
1 -Phenyläthyl^aminomethyl-piperidJnol^) und
3,4-Methylendioxvbenzoylchlorid.
5. 1 -p-Fluorphenyläthyi-^S^methylendioxybenzamidomethyl)-piperidinol-(4)-chlorhydrat
vom F. 273° C (wasserfreies Äthanol), ausgehend von
l-p-nuorphenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
und 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid.
Beispiel 6
l-Phenyläthyl^-^-acetoxybenzamidomethyty-piperidinol-^J-chlorhydrat
l-Phenyläthyl^-^-acetoxybenzamidomethyty-piperidinol-^J-chlorhydrat
OH HCl
OCOCH3
Zu einer Lösung von 18 g (0,0768 Mol) 1 -Phenylethyl- rührt 5 Stunden bei ± 5° C und nutscht den Niederschlag
4-aminomethyl-piperidinol-(4) in 500 ml wasserfreiem (28 g) ab. Durch Umkristallisation aus 700 ml wasser-
Äther werden innerhalb von 10 Minuten bei 00C 15 g freiem Isopropanol erhält man 10 g des Chlorhydrats
(0,0768 Mol) 2-Acetoxybenzoylchlorid zugetropft Es 35 vonl-Phenyläthyl-4-(2-acetoxybenzamidomethyl)-pipe-
bildet sich ein reichlicher weißer Niederschlag. Man ridinol-(4) vom F. 179 bis 1800C
Beispiel 7
l-Phenyläthyl-4-salicylamidomethyl-piperidinol-(4)-chlorhydrat
l-Phenyläthyl-4-salicylamidomethyl-piperidinol-(4)-chlorhydrat
H2-CH2-NjX; \ HCl
CH2- NH- CO-<
>
Zu ehier Lösung von 18 g (0,0768 Mol) 1-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
in 500 ml wasserfreiem Äther werden innerhalb von 15 Minuten bei O0C 15 g
(0,0768 Mol) 2-Acetoxybenzoylchlorid zugetropft Es bildet sich ein reichlicher weißer Niederschlag. Man
rührt 5 Stunden bei 200C, nutscht danach den Niederschlag
(26 g) ab und behandelt 3 Stunden lang mit 150 ml 1 η-Natronlauge bei 500C. Die erhaltene Lösung wird
50
55 filtriert und mit 150 ml HCl auf pH 7 neutralisiert Man erhält so als Niederschlag Hg der rohen Base vom
F. 176 bis 177° C (Äthanol).
Durch Zugabe von trockenem HCl zu einer methanolischen Lösung dieser Base erhält man schließlich
8,2 g des Chlorhydrats von l-Phenyläthyl-4-salicylamidomethyl-piperidinol-(4)
vom F. 239 bis 24O0C.
Claims (1)
1. l-Phenyläthyl-piperidinol-(*)-Verbindungen der
allgemeinen Formel I
OH
O)
CH2-NH-R ίο
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |