DE2234715C3 - 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino) -benzoesäure und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusa mmensetzungen - Google Patents
2-(Trifluormethylthio-3'-anilino) -benzoesäure und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusa mmensetzungenInfo
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Description
OM
(ID
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
Z
(III)
SCF3
in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei in den
Formeln II und IH M ein Wasserstoffatom oder ein einwertiges Metall, vorzugsweise ein Alkalimetall,
Y und Z einen NH2-Substitucnten bzw. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein
Bromatom, mit der Maßgabe bedeuten, daß Z eine NH2-Gruppe ist, wenn Y ein Halogen bedeutet,
und ein Halogen ist, wenn Y eine NH2-Gruppe bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
in die im Anspruch I genannten Salze überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet, neben üblichen Trägern, durch einen
Gehalt an 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzoesäure oder deren im Anspruch I genannten
Salzen als Wirkstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Derivat der Anthranilsäure, nämlich 2-(Tririuormelhylthio-3'-anilino)-ben7oesaure
der Formel I
O
O
OW
NII f y
sowie die Salze, die sie mit anorganischen oder orga
nischen pharmazeutisch verträglichen Basen, beispielsweise Pyridoxin, bildet.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, wie es
im Anspruch 2 angegeben ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet, neben üblichen
Trägern, durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch I.
ίο Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise
in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und eines Akzeptors Tür die gebildete Halogenwasserstoffsäure
durchgeführt. Diese Umsetzung erfolgt in befriedigender Weise, wenn man die Ausgangsstoffe in
äquimolaren Mengen in einem geeigneten Lösungsmittel
als Reaktionsmedium umsetzt. Letzteres kann Dimethylformamid, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid,
Nitrobenzol oder ein aiiphatischer Alkohol, beispielsweise Butanol, sein.
Die Reaktion tritt bei einer Temperatur, die bevorzugt zwischen 100 und 2000C liegt, ein.
Die kupferhaltigen Katalysatoren, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können,
sind: verschiedene Formen metallischen Kupfers, das mechanisch oder durch chemische Fällung fein zerteilt
ist, beispielsweise Kupferpulver oder Kupferschwamm, verschiedene Kupfersalze, wie z. B. Kupfer(I)-bromid
oder Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-carbonat,
Kupfer(II)-oxyd oder Kupfer(II)-sulfat, wobei Kupfer(II)-bromid und Kupfer(II)-acetat bevorzugte
Katalysatoren darstellen.
Die Menge des Akzcptorrcagenz für die im Verlauf der Reaktion gebildete Haiogenwassentoffsäure kann
in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen ist soviel nötig, um die im Verlauf der Reaktion gebildete
Halogenwasserstoffsäure zu binden. Führt man die Reaktion unter Verwendung der Derivate (II) der
Benzoesäure in freier Säureform durch, so verwendet man vor allem die Carbonate der Alkalimetalle,
vorzugsweise Kaliumcarbonat, und Kupfer(I)- oder Kupfer!11(-carbonate. Verwendet man ein Alkalimetallsalz
des Derivates (II) der Benzoesäure, wird das Akzeptorreagenz für die Halogenwasserstoffsäure
vorzugsweise unter den folgenden Substanzen ausgewählt: Calciumhydrid, Carbonate der Alkalimetalle
und tertiäre organische Amine, beispielsweise N-Äthylmorpholin. Man kann auch die doppelte äquimolare
Menge des gewählten Amins (III) zur Ausführung der Reaktion verwenden: Eine Hälfte nimmt an der Kondensation
teil, die andere Hälfte dient als Akzeptor für die Halogenwasserstoffsäure.
Vorzugsweise verwendet man Derivate (II) der Benzoesäure in Form ihrer zuvor gebildeten Kaliumsalzc.
Man kann diese Kaliumsalze auch in sehr fein zerteiltem Zustand dadurch herstellen, daß man Kaliumcarbonat
einer kochenden Lösung des Derivats (II) der Benzoesäure in dem als Reaktionsmedium dienenden
Lösungsmittel zufügt. In letzterem Fall ist es oft
60günstig, den Hauptanteil des während der Neutralisation
gebildeten Wassers durch Destillation zu entfernen, indem man einen gewissen Teil des Lösungsmittels
abdestillicrt, bevor man den Katalysator oder die Verbindung III zufügt.
Zum anwcndimgslcchnischcn Fortschritt:
Die Verbindung (I) bzw. ihre Salze besitzen entzündungshemmende
und analgetischc Eigenschaften, die es für die Therapie wertvoll machen.
Kgggsäil Sipie entzündungshemmenden Eigenschaften der Ver-
|f|S|abindung I werden insbesondere durch Prüfung der
ftf§3>■Pfotenödeme der Ratte, die durch Carrageenin hervor-A:ig#gerufen
sind (C. A. Winter, »Non steroidal anti-
W$ ■ inflammatory Drugs«, International Congress Series
ig'S Sl, Excerpta Medica Foundation 1965, S. 190 bis 202)
:'%i\:'/· bewiesen. Die zu 50% wirksame Dosis, d. h. diejenige
Dosis, die per os verabreicht, das Volumen des Carrageenin-Ödems zu 50% reduziert, beträgt
13 mg/kg.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung werden beispielsweise mittels
der Prüfung nach Randall und SeIitto (Arch,
int. Pharm., 1957, 111, S. 409 bis 418) bewiesen. In
diesem Test ruft die erfindungsgemäße Verbindung, in einer Dosis von 27 mg/kg eingenommen, eine
Erhöhung des Schwellenwertes des Schmerzes um 114% hervor, während die Flufenaminsäure (Bezugsverbindung), in gleicher Dosis per os verabreicht, den
Schwellenwert nur um 61% (die Messungen wurden 3 Stunden nach der Einnahme vorgenommen) bewirkt.
Die Verbindung I und ihre Salze sind bei der Behandlung verschiedener entzündlicher und rheumatischer
Syndrome eingesetzt worden.
Die pharmakologische Wirkung geht aus folgender Tabelle hervor:
30
Ulcerogene Wirkung
Akute Toxizität bei
der Maus, p.o.
Carrageenin-Ödcm
UV-Erythem
Versuch nach R a η d a 11
und S e I i 11 ο
*| Diese beiden Werk· differieren signifikant Ip = 0,05).
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich geringere
akute Toxizität und eine wesentlich geringere ulcerogene Wirkung als die Vergleichsverbindung
aufweist. Die vorstehend verglichenen Verbindungen weisen eine im wesentlichen identische antiinflammatorischc
Wirkung auf. Die crfindungsgemäße Verbindung I besitzt jedoch eine um 2fach stärkere Wirkung
auf den inflammatorisch bedingten Schmerz als die Flufenaminsäure, wie dem Versuch nach R a η d a 11
und S e I i 11 ο entnommen werden kann.
Die crfindungsgemäßcn pharmazeutischen Kompositionen,
die zur Einnahme auf oralem oder rektalem Weg geeignet sind, können auch andere Arzneimittel
enthalten, mit denen die Verbindung I und ihre Salze pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Für die Verabreichung auf oralem Weg verwendet man alle dafür geeigneten pharmazeutischen Formen,
d. h. Tabletten, Kapseln oder Pulver in Briefchen.
Flurcnamin- | 250 | Verbindung I |
säure | 540*) | |
(mg kg) | 10 | (mg kg) |
3 | >1500 | |
100 | 840* | |
DE50 | DE50 10 | |
DE50 | 3 | |
50 | ||
wobei die Einheitsdosis der Verbindung I oder ihrer
Salze zwischen 100 und 500 mg und die tägliche Dosis zwischen 100 und 2000 mg variieren kann.
Bei Verabreichung auf rektalem Weg Verwendet man Suppositorien, die 100 bis 500 mg der Verbindung I oder ihrer Salze enthalten, und verabreicht den
Patienten ein- bis dreimal während 24 Stunden.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel
a) 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzoesäure
a) 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzoesäure
In einen 150-ml-Dreihalskolben, der mit einem
mechanischen Rührer, einem Eintauchthermometer und einem mit einem Calciumchloridrohr ausgerüsteten
Rückflußkühler ausgestattet ist, bringt man 12,9 g
(0,054 Mol/g) Brom-2-kaliumbenzoat, 25 ml Bis-(methoxy-2-äthyl)-äther,
5,8 g (0,05 Mol/g) N-Äthylmorpholin, 9,7 g (0,05 Mol/g) m-Trifluortnethylthioanilin
und 0,5 g Kupfer(II)-acetat ein. Dieses Gemisch
bringt man unter Rührung allmählich auf 140 bis 145' C, bei welcher Temperatur man es während einer
Stunde 30 Minuten hält Der erhaltenen heißen Lösung fügt man anschließend 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure,
anschließend 30 ml Wasser zu und extrahiert darauffolgend nacheinander mit 200 ml,
anschließend zweimal mit 100 ml Chloroform. Man vereinigt die Chloroformextrakte und wäscht sie
viermal mit 100 ml Wasser, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, vertreibt
das Lösungsmittel des Filtrats am Wasserbad im Vakuum und verreibt den öligen, zurückbleibenden
Rückstand anschließend zweimal mit 200 ml Wasser, wobei man jedesmal dekantiert. Man trocknet die
feste ölige Verbindung im Vakuum über Phosphorsäurcanhydrid und kristallisiert anschließend zweimal
aus Cyklohexan um. Man erhält derart 5,5 g (Ausbeute 35%)an2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzocsäure
in Form einer leicht gelblich kristallisierten wasserunlöslichen Verbindung, die bei 114 bis 116 C schmilzt.
Analyse Tür C14H10F1NO2S (313):
CaIc. %: C 53.67. H 3,19. N 4,47, F 18,21;
Tr. %: C 54,02, H 3,10, N 4,39, F 17.93;
C 54,08, H 3,13. N 4,32, F 18,27.
b) 2-(Trifluormclhylthio-3'-anilino)-pyridoxinncnzoat
Man löst 15,65 g (0,05 Mol.'g) 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzoesäure
in 90 ml heißem Wasser, das 2 g (0,05 Mol/g) Soda enthält. Dieser Lösung fügt
man 10,30 g (0,05 MoIg) Pyridoxinhydrochlorid, in 70 ml Wasser aufgelöst, zu. Das 2-(Trif1uormcthylthio-3'-anilino)-benzoesäure-pyridoxinsalz
fallt im kristallisierten Zustand aus. Die Kristalle werden abgesaugt,
mit destilliertem Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Man erhalt 3,81 g (Ausbeute 79%) an (Trifluormethylthio-3'-anilino)-2-pyridoxinbenzoat
in Form schwachgelber Kristalle.
Claims (2)
1. 2 - (Trifluormethylthio - 3' - anilino) - benzoesäure
der Formel !
OH ?CFj
sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung I sowie deren im Anspruch 1 genannten Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Benzoesäure der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7125856 | 1971-07-15 | ||
FR7125856A FR2145421B1 (de) | 1971-07-15 | 1971-07-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2234715A1 DE2234715A1 (de) | 1973-02-01 |
DE2234715B2 DE2234715B2 (de) | 1975-09-04 |
DE2234715C3 true DE2234715C3 (de) | 1976-04-15 |
Family
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