DE2234715C3 - 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino) -benzoesäure und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusa mmensetzungen - Google Patents

2-(Trifluormethylthio-3'-anilino) -benzoesäure und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusa mmensetzungen

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DE2234715C3
DE2234715C3 DE19722234715 DE2234715A DE2234715C3 DE 2234715 C3 DE2234715 C3 DE 2234715C3 DE 19722234715 DE19722234715 DE 19722234715 DE 2234715 A DE2234715 A DE 2234715A DE 2234715 C3 DE2234715 C3 DE 2234715C3
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trifluoromethylthio
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Henry Dr.-Ing.; Giudicelli Jean-Francois; Paris Najer
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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Description

OM
(ID
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111 Z
(III)
SCF3
in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei in den Formeln II und IH M ein Wasserstoffatom oder ein einwertiges Metall, vorzugsweise ein Alkalimetall, Y und Z einen NH2-Substitucnten bzw. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom, mit der Maßgabe bedeuten, daß Z eine NH2-Gruppe ist, wenn Y ein Halogen bedeutet, und ein Halogen ist, wenn Y eine NH2-Gruppe bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in die im Anspruch I genannten Salze überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet, neben üblichen Trägern, durch einen Gehalt an 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzoesäure oder deren im Anspruch I genannten Salzen als Wirkstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Derivat der Anthranilsäure, nämlich 2-(Tririuormelhylthio-3'-anilino)-ben7oesaure der Formel I
O
OW
NII f y
sowie die Salze, die sie mit anorganischen oder orga
nischen pharmazeutisch verträglichen Basen, beispielsweise Pyridoxin, bildet.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, wie es im Anspruch 2 angegeben ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet, neben üblichen Trägern, durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch I.
ίο Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und eines Akzeptors Tür die gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt. Diese Umsetzung erfolgt in befriedigender Weise, wenn man die Ausgangsstoffe in
äquimolaren Mengen in einem geeigneten Lösungsmittel als Reaktionsmedium umsetzt. Letzteres kann Dimethylformamid, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol oder ein aiiphatischer Alkohol, beispielsweise Butanol, sein.
Die Reaktion tritt bei einer Temperatur, die bevorzugt zwischen 100 und 2000C liegt, ein.
Die kupferhaltigen Katalysatoren, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind: verschiedene Formen metallischen Kupfers, das mechanisch oder durch chemische Fällung fein zerteilt ist, beispielsweise Kupferpulver oder Kupferschwamm, verschiedene Kupfersalze, wie z. B. Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-carbonat, Kupfer(II)-oxyd oder Kupfer(II)-sulfat, wobei Kupfer(II)-bromid und Kupfer(II)-acetat bevorzugte Katalysatoren darstellen.
Die Menge des Akzcptorrcagenz für die im Verlauf der Reaktion gebildete Haiogenwassentoffsäure kann in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen ist soviel nötig, um die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure zu binden. Führt man die Reaktion unter Verwendung der Derivate (II) der Benzoesäure in freier Säureform durch, so verwendet man vor allem die Carbonate der Alkalimetalle, vorzugsweise Kaliumcarbonat, und Kupfer(I)- oder Kupfer!11(-carbonate. Verwendet man ein Alkalimetallsalz des Derivates (II) der Benzoesäure, wird das Akzeptorreagenz für die Halogenwasserstoffsäure vorzugsweise unter den folgenden Substanzen ausgewählt: Calciumhydrid, Carbonate der Alkalimetalle und tertiäre organische Amine, beispielsweise N-Äthylmorpholin. Man kann auch die doppelte äquimolare Menge des gewählten Amins (III) zur Ausführung der Reaktion verwenden: Eine Hälfte nimmt an der Kondensation teil, die andere Hälfte dient als Akzeptor für die Halogenwasserstoffsäure.
Vorzugsweise verwendet man Derivate (II) der Benzoesäure in Form ihrer zuvor gebildeten Kaliumsalzc.
Man kann diese Kaliumsalze auch in sehr fein zerteiltem Zustand dadurch herstellen, daß man Kaliumcarbonat einer kochenden Lösung des Derivats (II) der Benzoesäure in dem als Reaktionsmedium dienenden Lösungsmittel zufügt. In letzterem Fall ist es oft
60günstig, den Hauptanteil des während der Neutralisation gebildeten Wassers durch Destillation zu entfernen, indem man einen gewissen Teil des Lösungsmittels abdestillicrt, bevor man den Katalysator oder die Verbindung III zufügt.
Zum anwcndimgslcchnischcn Fortschritt:
Die Verbindung (I) bzw. ihre Salze besitzen entzündungshemmende und analgetischc Eigenschaften, die es für die Therapie wertvoll machen.
Kgggsäil Sipie entzündungshemmenden Eigenschaften der Ver- |f|S|abindung I werden insbesondere durch Prüfung der ftf§3>■Pfotenödeme der Ratte, die durch Carrageenin hervor-A:ig#gerufen sind (C. A. Winter, »Non steroidal anti- W$ ■ inflammatory Drugs«, International Congress Series ig'S Sl, Excerpta Medica Foundation 1965, S. 190 bis 202) :'%i\:'/· bewiesen. Die zu 50% wirksame Dosis, d. h. diejenige Dosis, die per os verabreicht, das Volumen des Carrageenin-Ödems zu 50% reduziert, beträgt 13 mg/kg.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung werden beispielsweise mittels der Prüfung nach Randall und SeIitto (Arch, int. Pharm., 1957, 111, S. 409 bis 418) bewiesen. In diesem Test ruft die erfindungsgemäße Verbindung, in einer Dosis von 27 mg/kg eingenommen, eine Erhöhung des Schwellenwertes des Schmerzes um 114% hervor, während die Flufenaminsäure (Bezugsverbindung), in gleicher Dosis per os verabreicht, den Schwellenwert nur um 61% (die Messungen wurden 3 Stunden nach der Einnahme vorgenommen) bewirkt.
Die Verbindung I und ihre Salze sind bei der Behandlung verschiedener entzündlicher und rheumatischer Syndrome eingesetzt worden.
Die pharmakologische Wirkung geht aus folgender Tabelle hervor:
30
Ulcerogene Wirkung
Akute Toxizität bei
der Maus, p.o.
Carrageenin-Ödcm
UV-Erythem
Versuch nach R a η d a 11
und S e I i 11 ο
*| Diese beiden Werk· differieren signifikant Ip = 0,05).
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich geringere akute Toxizität und eine wesentlich geringere ulcerogene Wirkung als die Vergleichsverbindung aufweist. Die vorstehend verglichenen Verbindungen weisen eine im wesentlichen identische antiinflammatorischc Wirkung auf. Die crfindungsgemäße Verbindung I besitzt jedoch eine um 2fach stärkere Wirkung auf den inflammatorisch bedingten Schmerz als die Flufenaminsäure, wie dem Versuch nach R a η d a 11 und S e I i 11 ο entnommen werden kann.
Die crfindungsgemäßcn pharmazeutischen Kompositionen, die zur Einnahme auf oralem oder rektalem Weg geeignet sind, können auch andere Arzneimittel enthalten, mit denen die Verbindung I und ihre Salze pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Für die Verabreichung auf oralem Weg verwendet man alle dafür geeigneten pharmazeutischen Formen, d. h. Tabletten, Kapseln oder Pulver in Briefchen.
Flurcnamin- 250 Verbindung I
säure 540*)
(mg kg) 10 (mg kg)
3 >1500
100 840*
DE50 DE50 10
DE50 3
50
wobei die Einheitsdosis der Verbindung I oder ihrer Salze zwischen 100 und 500 mg und die tägliche Dosis zwischen 100 und 2000 mg variieren kann.
Bei Verabreichung auf rektalem Weg Verwendet man Suppositorien, die 100 bis 500 mg der Verbindung I oder ihrer Salze enthalten, und verabreicht den Patienten ein- bis dreimal während 24 Stunden.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel
a) 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzoesäure
In einen 150-ml-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Eintauchthermometer und einem mit einem Calciumchloridrohr ausgerüsteten Rückflußkühler ausgestattet ist, bringt man 12,9 g (0,054 Mol/g) Brom-2-kaliumbenzoat, 25 ml Bis-(methoxy-2-äthyl)-äther, 5,8 g (0,05 Mol/g) N-Äthylmorpholin, 9,7 g (0,05 Mol/g) m-Trifluortnethylthioanilin und 0,5 g Kupfer(II)-acetat ein. Dieses Gemisch bringt man unter Rührung allmählich auf 140 bis 145' C, bei welcher Temperatur man es während einer Stunde 30 Minuten hält Der erhaltenen heißen Lösung fügt man anschließend 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, anschließend 30 ml Wasser zu und extrahiert darauffolgend nacheinander mit 200 ml, anschließend zweimal mit 100 ml Chloroform. Man vereinigt die Chloroformextrakte und wäscht sie viermal mit 100 ml Wasser, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das Lösungsmittel des Filtrats am Wasserbad im Vakuum und verreibt den öligen, zurückbleibenden Rückstand anschließend zweimal mit 200 ml Wasser, wobei man jedesmal dekantiert. Man trocknet die feste ölige Verbindung im Vakuum über Phosphorsäurcanhydrid und kristallisiert anschließend zweimal aus Cyklohexan um. Man erhält derart 5,5 g (Ausbeute 35%)an2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzocsäure in Form einer leicht gelblich kristallisierten wasserunlöslichen Verbindung, die bei 114 bis 116 C schmilzt.
Analyse Tür C14H10F1NO2S (313):
CaIc. %: C 53.67. H 3,19. N 4,47, F 18,21;
Tr. %: C 54,02, H 3,10, N 4,39, F 17.93;
C 54,08, H 3,13. N 4,32, F 18,27.
b) 2-(Trifluormclhylthio-3'-anilino)-pyridoxinncnzoat
Man löst 15,65 g (0,05 Mol.'g) 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino)-benzoesäure in 90 ml heißem Wasser, das 2 g (0,05 Mol/g) Soda enthält. Dieser Lösung fügt man 10,30 g (0,05 MoIg) Pyridoxinhydrochlorid, in 70 ml Wasser aufgelöst, zu. Das 2-(Trif1uormcthylthio-3'-anilino)-benzoesäure-pyridoxinsalz fallt im kristallisierten Zustand aus. Die Kristalle werden abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhalt 3,81 g (Ausbeute 79%) an (Trifluormethylthio-3'-anilino)-2-pyridoxinbenzoat in Form schwachgelber Kristalle.

Claims (2)

Patenlansprüche:
1. 2 - (Trifluormethylthio - 3' - anilino) - benzoesäure der Formel !
OH ?CFj
sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung I sowie deren im Anspruch 1 genannten Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Benzoesäure der allgemeinen Formel II
DE19722234715 1971-07-15 1972-07-14 2-(Trifluormethylthio-3'-anilino) -benzoesäure und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusa mmensetzungen Expired DE2234715C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7125856 1971-07-15
FR7125856A FR2145421B1 (de) 1971-07-15 1971-07-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2234715A1 DE2234715A1 (de) 1973-02-01
DE2234715B2 DE2234715B2 (de) 1975-09-04
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