DE1170417C2

DE1170417C2 - Verfahren zur herstellung eines diphenyl-butylamins mit die coronargefaesse erweiternder wirkung

Info

Publication number: DE1170417C2
Application number: DENDAT1170417D
Authority: DE
Inventors: Sven Vällingby Carlsson (Schweden)
Original assignee: Recip AB
Current assignee: Recip AB
Priority date: 1963-04-17
Publication date: 1975-03-20

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen Arzneimittels mit die Coronargefäße erweiternder Wirkung, das sowohl peroral in Form von Tabletten oder Pillen usw. gegeben als auch in Form einer Lösung injiziert werden kann. Im ersterwähnten Fall enthalten die Tabletten, Pillen usw. die üblichen für die Herstellung von Tabletten oder Pillen angewandten Ingredienzien, und im zweiten Fall wird für die Injektion eine 2V2°/»ige Lösung der wirksamen Komponente in Wasser angewandt.

Die wirksame Komponente, die die Coronargefäße erweitert, ist 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan oder ein Säureadditionssalz einer nichttoxischen Säure dieser Base. Die Formel beispielsweise des Hydrochloride der erwähnren Base ist folgende:

NH-C(CH₃)₃ + HC1

(C₆H₅)₂CH - CH₂ - CH - CH₃

Erfindungsgemäß wird 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan dadurch hergestellt, daß man ß,ß-Oiphenyläthyl-methyl-keton unter reduzierenden Bedingungen mit tert.-Butylamin zur Umsetzung bringt. Eine zweckmäßige Ausführungsform dieser Arbeitsweise besteht in der Reaktion von tert.-Butylamin mit /?,/?-Diphenyläthyl-methyl-keton in Gegenwart von wasserfreier Ameisensäure. Aus der Reaktionslösung wird dann in üblicher Weise die Base isoliert, beispielsweise durch Extraktion mit wäßriger Salzsäure, Zusatz von Alkalihydroxyd zu der wäßrigen Säure bis zur Erzielung einer alkalischen Reaktion, Extraktion der Base aus der alkalischen Lösung mit Äther und Verdampfung des Äthers. Aus der so gewonnenen Base können dann in üblicher Weise Salze der Base mit nichttoxischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure und Weinsäure hergestellt werden. Wie schon erwähnt, besitzen das 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan und seine Säureadditionssalze eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefäße, die viel ausgeprägter ist als bei vorbekannten verwandten Verbindungen. Die vorbekannten verwandten Verbindungen haben eine ausgesprochen spasmolytische Wirkung, während der spasmolytische Effekt der neuen Verbindung viel geringer ist. Diese Tatsache ist als äußerst wertvoll anzusehen, da Arzneimittel mit ausgeprägtem spasmolytischem Effekt dursterweckend wirken, was sehr oft für den Patienten störend ist.

In den meisten Fällen werden die neuen Arzneimittel peroral verabreicht, und zwar in Form von Tabletten.

Beispiel

73 g tert.-Butylamin und 50 ml wasserfreie Ameisensäure werden zu 240 g ;8,ß-Diphenyläthyl-methylketon zugesetzt. Die Mischung wird auf 165° C erhitzt, und die Reaktionstemperatur wird während

^a5 8 Stunden langsam auf 225° C gesteigert. Eine schwache Säurereaktion wird durch tropfenweisen Zusatz von wasserfreier Ameisensäure aufrechterhalten. Nachdem man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur hat sinken lassen, wird das Reaktionsprodukt durch Kochen der Reaktionsmischung mit 1 1 ln-Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wird dann durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisiert und viermal mit Äther extrahiert, wobei jedesmal 250 ml Äther angewandt werden. Die Ätherextrakte werden dann vereinigt und der Äther abgedampft. Zu dem Rückstand wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Auf diese Weise erhält man das Hydrochlorid des 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butans in Form eines Kristallbreis. Die

*° Kristalle werden abfiltriert und mit Äther, der 10°/» Äthylalkohol enthält, gewaschen. Die Kristalle werden getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wobei 165 ml Wasser für die Umkristallisierung von 100 g der Kristalle des Rohproduktes verwandt werden.

Das 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan-hydrochlorid ist eine weiße kristalline Substanz, von der etwas mehr als 10%> in Wasser bei Zimmertemperatur löslich sind. In Äthylalkohol ist die Verbindung leicht löslich, dagegen nur in sehr geringem Ausmaß in Äther. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 178 bis 180° C.

Auf gleicher Weise kann man das ebenfalls weiße Kristalle bildende Hydrobromid des 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butans herstellen, das einen Schmelzpunkt von 198 bis 201° C hat und in Wasser verhältnismäßig schwer löslich ist.

Das auf gleiche Weise hergestellte weiße Kristalle bildende Sulfat enthält 2 Mol der Base auf 1 Mol Schwefelsäure, hat einen Schmelzpunkt von 245 bis 250° C und ist in Wasser schwer löslich.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Diphenylbutylamins mit die Coronargefäße erweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man /3,/S-Diphenyläthyl-methyl-keton unter reduzierenden Bedingungen mit tert.-Butylamin zur Umsetzung bringt und das so gebildete 4,4-Diphenyl - 2 - tert. - butylamino - butan gegebenenfalls mit nichttoxischen Säuren in Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel wasserfreie Ameisensäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als nichttoxische Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Weinsäure verwendet.