DE2055853C3 - Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
a) Aceton bei Phenylbutazon mit freier Procainbase oder
b) Wasser bei einem Alkalisalz des Phenylbutazone mit einem Salz des Procaine,
vermischt und in üblicher Weise isoliert wird.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus Procain-Phenylbutazon gemäß Anspruch 1 und üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
V-N_c
C-C4H9(M)
N-C
O
C2H5 + O
\H I'
N —CH2-CH2-O —C
C2H5
NH2
Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen. Das neue Salz wird als Procain-Phenylbutazon bezeichnet
Es ist von Phenylbutazon bekannt, daß diese Substanz r>
sehr schwierig kristalline Salze oder andere Molekularverbindungen ergibt Am bekanntesten ist die Molekularverbindung mit Dimethylaminophenazon, die jedoch
experimentell schwer zugänglich und außerdem nur wenig haltbar ist. Für eine ausreichende Zeitdauer der mi
Stabilität dieser Molekularverbindung sind besondere Schutzmaßnahmen notwendig.
Weiterhin ist bekannt, daß Phenylbutazon nur eine sehr schwache Säure ist Von solchen Säuren ist
bekannt, daß diese wenig haltbare Salze ergeben. Es <>■>
sind auch bei Phenylbutazon solche beschrieben, z. B. mit organischen Basen, wie mit Piperazin oder dem
Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure
(österreichische Patentschriften 2 70 637, 2 62 994; US-Patentschrift 34 91 190).
Selbst die Alkalisalze des Phenylbutazone sind an der
Luft nur ganz begrenzt haltbar.
Es war daher überraschend und in keiner Weise vorherzusehen, daß Phenylbutazon mit Procain eine
außerordentlich gut kristallisierende neue Molekularverbindung ergibt, die unbeschränkt haltbar ist.
Das neue Salz bildet sich, wenn Procain oder seine mineralsauren Salze mit Phenylbutazon oder dessen
Alkalisalzen in Molverhältnissen in Gegenwart eines Lösungs- und Verdünnungsmittels, wie
a) Aceton bei Phenylbutazon mit freier Procainbase oder
b) Wasser bei einem Alkalisalz des Phenylbutazons mit einem Salz des Procains,
vermischt und in üblicher Weise isoliert wird.
In dem Salz liegt das Procain als Kation und das Phenylbutazon als Anion vor, wobei das Mengenverhältnis der beiden Komponenten äquimolekular ist Es
soll hierbei jedoch nichts darüber ausgesagt werden, in welchem Verhältnis der mesomeren Grenzformen
-N-C
C-C4H9(N)
V-N_c
Il ο
C-CiH9(H)
das Anion des Phenylbutazon vorliegt
Wird Phenylbutazon in Aceton gelöst und in molaren Verhältnissen mit einer acetonischen Lösung von
Procain als Base vereinigt, so kristallisiert das neue Salz
quantitativ in würfelförmigen Kristallen, die analysenrein sind und sich aus Alkohol Umkristallisieren lassen.
Werden dagegen Alkalisalze des Phenylbutazons mit den mineralsauren Salzen des Procains in Wasser bei
gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur zur Einwirkung gebracht so kristallisiert das neue Salz aus den
wäßrigen Lösungen aus.
Das neue Salz hat überraschende pharmakologische Eigenschaften, nämlich verminderte Toxizität, eine
gesteigerte analgetische und antiphlogistische Wirkung im Vergleich zu dem Phenylbutazon sowie eine lange
Wirkungsdauer. Procain besitzt keine schmerzbetäubende Wirkung derart, daß diese nach oraler oder
parenteraler Application im ganzen Körper, also fern der Applicationsstelle eintritt wie dies nach Pyrazolon
oder Salicylaten der Fall ist Es fehlt ihm also die anaigetische Wirkung. Procain vermag hingegen nur
iokalanaesthetische Wirkungen zu entfalten. Diese sind von einer analgetischen Wirkung grundsätzlich verschieden. Außerdem wirkt Procain wie alle Lokalana-
esthetika nur in Form der wasserlöslichen Mineralsalze lokalanaesthetisch. Die freie Base besitzt diese Wirkung
nicht, schon gar nicht eine analgetische. Procain wird als freie Base oral in der Geriatrie verwendet, ferner in
Form des penicillinsauren Salzes als protrahiert wirkendes Penicillin, welches weder eine Iokalanaesthetische noch analgetische Wirkung besitzt Hier dient
also Procain zur Verlängerung der Wirksamkeit durch Erhöhung der Stabilität des Penicillins.
Nachstehend sind die für das beanspruchte Salz und
Phenylbutazon ermittelten Werte zusammengestellt:
Toxizität:
Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmakol. and
Exper. Therap. 1949, 96, 99 bis 113) oral an Ratten und
Mäusen in mg/kg bestimmt:
Ratte
Maus
Phenylbutazon
Procain- Phenylbutazon
1000 1600
650 1100
der Tiere mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe in Augenschein genommen. Die Bestimmungen erfolgten fünf Stunden lang nach Verabreichung der
Produkte in Dosen zu 50—100 mg/kg.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Prozentsätze der Hemmung des hervorgerufenen Ödems aufgeführt:
50 mg/kg 100 mg/kg
Die antiphlogistische Wirkung des neuen Salzes ist also derjenigen des Phenylbutazons überlegen.
Die Bestimmung der analgetischen Wirkung erfolgte
mittels der Heißplattenmethode.
Die nachfolgende Tabelle zeigt, angegeben als Prozentsatz, die Ausdehnung der latenten Periode (also
Reflex des Beleckens der Vorderpfoten).
Phenylbutazon
Procain-Phenylbutazon
Diese wurde mittels der plethysmometrischen Methode bestimmt.
Es wurden Rattenlatzen nach Injektion von Carraghenin zur Entzündung gebracht und nach Behandlung
65
45,5%
64,9%
Procain-Phenylbutazon besitzt also eine stärkere analgetische Wirkung.
Ein Vergleich des Procain-Phenylbutazons mit dem Salz des Phenylbutazons mit dem /J-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure gemäß der US-Patentschrift 34 91 190 ergibt daß diese bekannte
Verbindung gegenüber dem Procain-Phenylbutazon eine verminderte Toxizität aufweist (DL50 oral an der
Maus 2000 mg/kg).
Für den Nachweis der antiphlogistischen Wirkung wurde die plethysmometrische Methode angewandt,
wobei die Entzündung durch Injektion von Carraghenin an Rattenpfoten erfolgte. Bei einer einheitlichen Dosis
von 100 mg/kg Ratte der Versuchssubstanzen wurden die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Vergleichswerte für den Rückgang der Entzündung in
Prozenten erhalten:
60 Substanz
Rückgang
/J-Diäthylaminoäthylamid der
p-Chlorphenoxyessigsäure nach
der US-Patentschrift 34 91 190
40
52
25
10
Das bekannte Salz dfes Phenylbutazon mit dem
Diathylaminoathylamid der p-Chlorphenoxyessigsiure
ist hiernach bei gleicher Dosis schwacher wirksam als Phenylbutazon. Erst doppelte Dosen ergeben eine dem
Phenylbutazon vergleichbare Wirkung, Die aufgezeigte verminderte Toxtzität ist somit relativ wertlos.
Das neue Salz ist auch therapeutisch wirksam in Dosen zwischen 100— 1000 mg bei rheumatischen,
arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten. Geeignete Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Dragees,
Kapseln enthalten vorzugsweise 30—200 mg des Procain-Phenylbutazons.
Die Zubereitung des neuen Salzes zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt nach bekannter Arbeitsweise,
wobei die Dosisformen für die perorale Anwendung den Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10—90% enthalten.
Im Herstellungsgang wird der Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke
oder Amylopectin, weiterhin Citruspulpenpulver oder Laminariapulver, Cellulosederivaten oder Gelatine,
gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Polyäthylenglykoien kombiniert.
Er wird zu Tabletten gepreßt oder in die Drageeform gebracht Letztere wird beispielsweise mit
konzentrierten Zuckerlösungen überzogen, die z.B. noch Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxyd
enthalten können oder aber mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelösten Lack überzogen sind.
Es eignen sich als weitere orale Darreichungsformen auch Hartgelatine-Steckkapseln, wobei die Hülsen
Gelatine, Glycerin und Wasser enthalten. Diese Kapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in
Mischung mit Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat. Der Wirkstoff kann auch in geeigneten
Flüssigkeiten, wie Polyäthylenglykoien, gelöst oder suspendiert sein und in sogenannten weichen geschlossenen
Kapseln, deren Hülse Gelatine, Glycerin oder Wasser tnthält, verabreicht werden.
Als weitere Applikationsformen sind mit Vorzug Salben, Lotions und Tinkturen mit den üblichen
Hilfsstoffen für die percutane Anwendung genannt.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung des Salzes:
JO von verdünnten oder schwachen Säuren nicht zerlegt. Eine Zerlegung erfolgt erst durch Lösen in Methanol
und Zusatz von konz. Salzsäure.
a) 27,2 g Procain-hydrochlorid werden in 30 ml kaltem Wasser gelöst Diese Lösung wird unter
Rühren in eine Lösung von 30,8 g Phenylbutazon in 150 ml Wasser und 4 g Natriumhydroxyd portionsweise
eingetragen. Es fällt ein farbloser, harziger Niederschlag aus, der nach Stehen kristallin wird.
Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, der Niederschlag mit Aceton verrieben und schließlich
aus heißem Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 140° -142° C. Ausbeute 47 g.
b) 27,2 g Procain-hydrochlorid und 33 g des Natriumsalzes
des Phenylbutazons wurden miteinander gut vermischt Unter Rühren werden in dieses Gemisch
nach und nach 5OmI Wasser eingerührt Es tritt eine Änderung der Kristall"-.:isse ein. Nach 1—2
Stunden werden die Kristalls abgesaugt und aus 80%igem Methanol umkristallisiert Ausbeute 50 g.
Schmelzpunkt 140° -142°C
Beispiel 3
GeUiinekapseln
GeUiinekapseln
Procain-Phenylbutazon 0,100 g
Magnesiumstearat 0,004 g
Beispiel 4
Zur parenteralen Anwendung für Injektionslösungen
Zur parenteralen Anwendung für Injektionslösungen
Procain-Phenylbutazon 0,100 g
Propylenglykol ad 1 ml
Beispiel 5
Zur rektalen Anwendung für Suppositorien
Zur rektalen Anwendung für Suppositorien
Procain-Phenylbutazon
Zäpfchenmasse
Zäpfchenmasse
45
4»
23,6 g Procain als freie Base werden in 100 ml Aceton gelöst. In dieser Lösung werden 303 g Phenylbutazon
gelöst. Nach 1 Stund« Stehen beginnen sich aus der klaren Lösung farblose Kristalle auszuscheiden. Die
Kristallisation ist nach 5—6 Stunden beendet Die Kristalle werden abgesaugt. Ausbeute 54 g. Schmelzpunkt
140°-142° C.
Das so erhaltene Procain-Phenylbutazon oder p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester-l^-diphenyl-3,5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin-Salz
kann aus heißem Methanol umkristallisiert werden. Es ist löslich in Alkoholen, besonders Glykolen und Polyäthylenglykoien,
unlöslich bzw. schwer löslich in Wasser, und wird to
0,400 g 1,600 g 2,000 g
Herstellung:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Hierauf wird bei 400C der fein gepulverte Wirkstoff eingerührt, die
Masse wird homogenisiert und bei uwa 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zur perkutanen Anwendung, z. B. in Cremes, Suspensionen,
Milch, Emulsionen
| Procain-Phenylbutazon | 5,00 g |
| Cetomacrogel | 1,00 g |
| Emulgierwachs | 15,00 g |
| Geruchsstoff | 1,00 g |
| Propylengiykol | 25,00 g |
| Reines Wasser zum Auffüllen | ad 100,00 g |
Der Wirkstoff wird zuerst in Propylenglykol gelöst oder feinst suspendiert und alsdann der Cremebegleitstoff
in üblicher Weise eingebracht
Claims (2)
- Patentansprüche:I. Procain-Phenylbutazon der FormelC-C4R1(H)C2Hs + ON-CH2-CH2-O-C C2H5NH,
- 2. Verfahren zur Herstellung von Procain-Phenylbutazon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Procain oder seine mineralsauren Salze mit Phenylbutazon oder dessen Alkalisalzen in Molverhältnissen in Gegenwart eines Lösungs-und Verdünnungsmittels, wie
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702055853 DE2055853C3 (de) | 1970-11-13 | 1970-11-13 | Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702055853 DE2055853C3 (de) | 1970-11-13 | 1970-11-13 | Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
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| DE2055853A1 DE2055853A1 (en) | 1972-05-25 |
| DE2055853B2 DE2055853B2 (de) | 1979-02-01 |
| DE2055853C3 true DE2055853C3 (de) | 1979-10-04 |
Family
ID=5787989
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| DE19702055853 Expired DE2055853C3 (de) | 1970-11-13 | 1970-11-13 | Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
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Families Citing this family (2)
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| MY138409A (en) * | 2003-11-19 | 2009-05-29 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same |
-
1970
- 1970-11-13 DE DE19702055853 patent/DE2055853C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE2055853A1 (en) | 1972-05-25 |
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |