DE1618042C - - Google Patents
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Description
CH
Ο — C-<J CH3
-C-CH-CH2-N (I)
H2C CH3 ' ■ CH3 .
CH — CH2 — N
(D
CH3
und deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der α-Form einer Verbindung der Formel
o—c
CH,
—CH-CH2-
CH3
(I)
CH3
und deren nichttoxische, pharmakologisch verträgliehe
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. '
Die obengenannten Verbindungen stellen auf Grund
ihrer schmerz- und hustenreizlindernden Wirkung wertvolle Arzneimittel dar.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I bzw. ihrer pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Salze verestert man die «-Form eines Aminoalkohols der Formel
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I bzw. ihrer pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Salze verestert man die «-Form eines Aminoalkohols der Formel
(II)
bzw. der pharmakologisch verträglichen, nicht-
toxischen Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet. b an gich bekannter Weise mit einem Cyclopropanrm eineS Aminoalkohols der 35
carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
Formel
OH
C-CH-CH2-N
C-X
(III)
CH3
in an sich bekannter Weise mit einem Cyclopropancarbonsäurehalogenid
der allgemeinen Formel
C-X
(III)
in welcher X Chlor, Brom oder Jod darstellt, bei einer Temperatur von - 10 bis + 1500C in Gegenwart
eines Säureakzeptors, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, verestert und
den erhaltenen Ester gewünschtenfalls in üblicher Weise in pharmakologisch verträgliche, nichttoxische Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Säureakzeptor ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, verwendet.
Die Erfindung betrifft «-4-Dimethylamino-l,2-di7 phenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan der
in der X Chlor, Brom oder Jod darstellt, bei einer Temperatur von — 10 bis + 1500C in Gegenwart eines
Säureakzeptors, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel und führt den erhaltenen Ester
gewünschtenfalls in üblicher Weise in pharmakologisch verträgliche, nichttoxische Salze über.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und
tritt daher in diastereoisomeren Formen auf. Wie allgemein üblich, wird dabei das weniger lösliche
Diastereoisomere als die «-Form und das besser lösliche Diastereoisomere als die //-Form bezeichnet.
Die Erfindung bezieht sich nur auf die «-Form der oben angegebenen Formel I, die in der reinen Rechts-
oder Links-Form oder in Form des razemischen Gemisches der beiden optischen Isomeren vorliegen kann.·
Beide optische Isomere sind biologisch.aktiv.
Die einzelnen Isomeren werden in reiner Form auf Grund ihrer Herstellung aus einer reinen Rechts-
oder Linksform des als Ausgangsmaterial verwendeten Aminoalkohols der Formel II oder durch Aufspaltung
einer razemischen Mischung des Endproduktes hergestellt. Die ß-Diastereoisomeren der Verbindung
der oben angegebenen Formel I, die nicht
Gegenstand der Erfindung sind, sind biologisch inaktiv.
Das Rechtsisomere der «-Form der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I weist eine anal-
getische (schmerzlindernde) Wirksamkeit auf, auf Grund deren es als mildes Analgetikum, insbesondere
für die Behandlung von Tieren, verwendbar ist, während das Linksisomere der «-Form eine antitussive
(hustenreizlindernde) Wirksamkeit aufweist, die es als Mittel zur Hustenlinderung, insbesondere
bei Tieren, brauchbar macht.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form der freien Base selbst oder in Form ihrer nichttoxischen,
pharmakologisch verträglichen Salze von organischen und anorganischen Säuren verabreicht werden.
Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind die Additionssalze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und Salpetersäure.
Diese Salze können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Salze
kann in Einheitsdosen für die orale oder parenterale Verabreichung zusammen mit organischen oder anorganischen
Feststoffen oder Flüssigkeiten, wie sie üblicherweise als pharmazeutische Träger verwendet
werden, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet werden. Solche Präparate können in Form
von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen zubereitet und in den Handel
gebracht werden.
Wenn das u-d-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindung
in einer wirksamen Menge oral oder parenteral verabreicht wird, dann eignet es sich hervorragend
als schmerzlinderndes Mittel, das hinsichtlich seiner analgetischen Wirksamkeit dem vergleichbaren
Handelsprodukt »Darvon«, einem «-d-4-Dimethylamino-l^-diphenyl^-methyl^-propionyloxybutanhydrochlorid
überlegen ist und außerdem den Vorteil hat, daß es im Vergleich zu den bisher bekannten
Handelsprodukten nur eine geringe narkotische Wirkung aufweist und auch bei längerem Gebrauch zu
keiner Gewöhnung führt.
Das «-1-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindung
eignet sich bei oraler oder parenteraler Verabreichung in einer wirksamen Menge zur Behandlung
von Husten. Es ist auch hinsichtlich seiner antitussiven Wirksamkeit dem obengenannten Handelsprodukt
»Darvon« deutlich überlegen. Dies geht auch aus den in der weiter unten folgenden Tabelle V beschriebenen
Vergleichsversuchen hervor.
Der zur Herstellung der' erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I als Ausgangsmaterial verwendete Aminoalkohol der Formel II ist an sich bekannt
und in »J. Am. Chem. Soc«, 75, S. 4460 (1953), ibid., 77, S. 3400 (1955), sowie in der USA.-Patentschrift
2 728 779 beschrieben. Dort ist auch beschrieben, wie die Diastereoisomeren und die optisch isomeren Formen
voneinander getrennt werden,können. Außerdem ist die Synthese von l^-Diphenyl-S-methyM-dimethylamino-2-butanol
in »Helv. Chim. Acta«, XXIII, S. 1194 (1950), beschrieben.
Bei dem in dem Verfahren der Erfindung verwendeten Säureakzeptor kann es sich um irgendeinen der
ühJichen Säureakzeptoren handeln, der in der Lage ist, die während der Veresterungsreaktion gebildete
Säuro zu entfernen. Solche Säureakzeptoren sind allgemein bekannt, und,dazu gehören z.B. Metalle,
wie Magnesium, schwache, anorganische Basen, wie K2CO3, sowie schwach basische organische Amine,
wie Aminopyren oder tertiäre Amine. Das Aminoalkohol-Ausgangsmaterial kann auch im Überschuß
eingesetzt werden und so selbst als Säureakzeptor dienen. Im allgemeinen wird als Säureakzeptor vorzugsweise
ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Trin-butylamin,
N,N-Diäthylanilin oder Pyridin, verwendet. Triäthylamin ist besonders bevorzugt.
Die Veresterung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diäthyläther, durchgeführt.
Obwohl das Verfahren der Erfindung innerhalb eines Temperaturbereiches von —10 bis +150° C durchgeführt
werden kann, wird es zweckmäßig und bevorzugt bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von
Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Verhältnis der
einzelnen Reaktionsteilnehmer zueinander ist nicht kritisch, zur Erzielung einer optimalen Ausbeute ist
es jedoch zweckmäßig, das Cyclopropancarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III im Überschuß
einzusetzen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
a-d-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan
Il λ ■
Ο — C-<J CH3
C — CH — CH2 -- N
H2C CH3 CH3
H2C CH3 CH3
Zu einer Lösung von 55,9 g (0.198MoI) «-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
und 38,8 ml (0,277MoI) Triäthylamin in 600 ml Benzol
wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde 27,7 g (0,265 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid langsam
zugegeben. Die Lösung wurde 13 bis 14 Stunden lang unter Rückflußbedingungen gehalten und anschließend
im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl, das gemäß der Dünnschichtchromatographie
auf Aluminiumoxyd homogen war, wurde in 300 ml Petroläther gelöst, über Aktivkohle
entfärbt und danach unter Bildung einer klaren, * strohgelben Lösung filtriert. Nach dem Eindampfen
im Vakuum blieben 76,0 g eines gelborangen Öls zurück, das aus Petroläther beim Kühlen auskristallisierte.
Nach der Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhielt man das gewünschte Produkt
a - d - 4 - Dimethyl - amino -1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-cyclopropancarboxybutan,
F. 72 bis 73° C. Das Infrarotspektrum zeigte keine Hydroxylabsorption
bei 3 bis 4 μ, hatte aber einen starken Carbonylpeak bei 5,8 μ, [«]£ = +65,9 (Konzentration = 0,624% in
CHCl3).
Analyse (C23H29NO2):
Berechnet ...C = 78,59, H = 8,32, N = 3,99%;
gefunden .... C = 78,54, H = 8,41, N = 4,01%.
a-d-4-Dimethylamino-1,2-dipheny I-3-methy 1-2-cyclopropancarboxybutanhydrochlorid
CH7-N
CH3
HCl
CH3
30
Die nach Beispiel 1 hergestellte freie Base wurde durch eine äquivalente Menge ätherischer Chlorwasserstoffsäure
in das Hydrochlorid übergeführt. Aus Äther, Äthylacetat, Aceton, Essigsäurenitril, Methylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff konnten keine Kristalle erhalten werden. Beim Eindampfen
im Vakuum erhielt man einen festen Schaum aus a - d - 4 - Dimethylamine - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-cyclopropancarboxybutanhydrochlorid,
F. 73 bis 74°C.
Analyse (C23H30NO2Cl):
Berechnet:
Berechnet:
C = 71,21, H = 7,79, N = 3,61, Cl = 9,14%;
gefunden:
gefunden:
C = 70,91, H = 8,14, N = 3,50, Cl = 9,20%.
Diese Verbindung übte auf Tiere eine analgetische Wirkung aus.
Das erfindungsgemäße « - d - 4 - Dimethylamine-1,2
- diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutanhydrochlorid wurde nach dem Phenylchinonversuch
von Sigmund u. a. in Proc. Soc. Exptl. Biol. and
Med., 95, 729 (1957), bei dem ein Analgetikum die an Mäusen künstlich hervorgerufenen Zuckungen verringen,
im Hinblick auf seine analgetische Wirksamkeit hin untersucht. Bei 50 Minuten vorder Phenylp-chinon-Injektion
verabreichten Dosierungen von 160 mg/kg, p.o. bei Mäusen zeigte sich, daß die Verringerung
der hervorgerufenen Zuckungen am Ende der ersten Stunde bei Acety!salicylsäure 65% und bei
der Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung 100% betrug. Bei einer Dosis von 75 mg/kg wurde
eine Herabsetzung von 39% erhalten. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein wirksames 50·
analgetisches Mittel darstellt.
. a-M-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-mcthyl-2-cyclopropancarboxybutan
55 Zu einer Lösung von 55,9 g (0,198 Mol) «-1-4-Dimethylamino
-1,2- diphenyl - 3 - methyl - 2 - butanol und 38,8 g (0,277MoI) Triäthylamin in 600 ml Benzol
wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde langsam 27,7 g (0,265 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid zugegeben.
Die Lösung wurde 13 bis 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum bis fast
zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl, das bei einer Dünnschichtchromatographie an Aluminiumoxyd
homogen war, wurde in 300 ml Petroläther gelöst, über Aktivkohle entfärbt und anschließend
filtriert, wobei eine klare strohgelbe Lösung erhalten wurde. Nach dem Eindampfen im Vakuum blieb
ein gelboranges öl zurück, das beim Kühlen aus Petroläther auskristallisierte. Nach der Umkristallisation
aus dem gleichen Lösungsmittel erhielt man das gewünschte Produkt a-l-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl
- 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan, mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72,5° C und einer
optischen Drehung [«]§> — 65° (Konzentration 0,664%
in CHCl3).
Durch Behandlung der freien Base in wasserfreiem Äther mit wasserfreiem Chlorwasserstoff wurde sie
in das Hydrochlorid übergeführt, das als gummiartiges öl ausfiel und nicht zum Kristallisieren
gebracht werden konnte. Beim Eindampfen im Vakuum entstand ein fester Schaum aus «-1-4-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-cyclopropancarboxybutanhydrochlorid,
F. 75 bis 85° C.
Diese Verbindung wies im Tierversuch eine brauchbare antitussive Wirksamkeit auf.
Das erfin'dungsgemäße «-1 -4-Dimethylamino-1,2-dipheny
1 - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutanhydrochlorid
wurde nach einer Abänderung des Winter-Flataker-Versuchs in »Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics«, 112, 99 (1954), getestet, wobei mit einer 10%igen Zitronensäure-Aerosol-Lösung
bei Meerschweinchen künstlich Husten hervorgerufen wurde. Bei subkutaner Verabreichung einer
Dosis von 50 mg/kg dieser Verbindung trat bereits 1 Stunde nach der Verabreichung eine 85%ige Verringerung
der Anzahl der Hustenanfälle auf. Das zeigte, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein
wirksames antitussives Mittel darstellt.
Zum Nachweis der überlegenen analgetischen und antitussiven Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formell wurden die nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, in denen
das erfindungsgemäße «-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl
- 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan mit dem bekannten Handelsprodukt »Darvon«, einem
a - d - 4 - Dimethylamine - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-propionyloxybutanhydrochlorid
hinsichtlich der schmerzlindernden, (analgetischen) und hustenreizlindernden
(antitussiven) Wirkung verglichen wurde.
CH3
60
CH,
I. Analgetische Wirksamkeit
1. Rattenversuch
1. Rattenversuch
CH,
Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Methode von D'A m ο u r und Smith an Ratten
mit einem Gewicht von 120 bis 150 g bestimmt. Bei dieser Methode läßt man Strahlungswärme auf den
Schwanz des Versuchstieres einwirken. Der Endpunkt
wird durch ein Zucken (Ausschlag) des Schwanzes der Ratte angezeigt. Die maximale Zeit der Exposition
betrug 10 Sekunden.
Für jede Versuchsgruppe wurde aus zwei Leerversuchen
eine durchschnittliche Reaktionszeit ermit-
telt. Die mittlere Erhöhung der Reaktionszeit für jede
Gruppe wurde 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung des jeweiligen Mittels bestimmt. Die
dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt:
Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyW-methyl^-cyclopropancarboxybutan
(erfindungsgemäß) und von a-d-4-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-propionyloxybutan-
hydrochlorid (Handelsprodukt)
Rattenversuch
Minuten nach der Verabreichung
Minuten nach der Verabreichung
Verbindung | Art der Verabreichung |
Dosis (mg/kg) |
30*) Erhöhung gegenüber Kontrollversuch |
60*) Erhöhung gegenüber Kontrollversuch |
120*). Erhöhung gegenüber Kontrollversuch |
a-d-4-Dimethylamino-1,2-dipheny 1- 3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan, gelöst in Säure-H2O a-d-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl- 3-methyl-2-propionyloxybutan-hydro- chlorid, gelöst in H2O Kontrollversuch |
oral oral oral |
256 128 |
137 79 12 |
111 101 7 |
90 65 6 |
'*) Mittlere prozentuale Erhöhung der Reaktionszeit über die mittleren Werte des Kontrollversuchs, bestimmt für jede Gruppe.
2. Mäuseversuch . 4 u „ ~ , , , .. , .... . . .
35 ermittelt. Der Grad der analgetischen Wirksamkeit
Die analgetische Wirksamkeit wurde nach einer wurde wie bei dem Rattenversuch bestimmt, mit dem
weiteren Methode, der Methode der »heißen Platte« Unterschied, daß die Zeitabstände nach Verabreichung
nach E d d y, bestimmt, der jeweiligen Verbindung 15, 30 und 60 Minuten
Für jede Versuchsgruppe wurde aus zwei Leer- betrugen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in
bestimmungen eine durchschnittliche Reaktionszeit 40 der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt.
Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-cyclopropancarboxybutan
(erfindungsgemäß) und von a-d-4-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-propionyloxybutan-
hydrochlorid (Handelsprodukt)
Mäuseversuch
Minuten nach der Verabreichung
Minuten nach der Verabreichung
Art der | Dosis | 15*) | 30*) | 60*) | |
Verabreichung | Erhöhung | Erhöhung | Erhöhung | ||
Verbindung | (mg/kg) | gegenüber | gegenüber | gegenüber | |
Kontrollversuch | Kontrollversuch | Kontrollversuch | |||
a-d-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl- | |||||
3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan, | subcutan | 160 | |||
gelöst in HCl-Kochsälzlösung | 307 | 288 | 239 | ||
a-d-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl- | |||||
3-methyl-2-propionyloxybutan-hydro- | subcutan | 80 | |||
chlorid, gelöst in Kochsalzlösung | subcutan | — | 242 | 236 | 154 |
Kontrollversuch | 6 | 7 | 6 | ||
*) Mittlere prozentuale Erhöhung der Reaktionszeit über die mittleren Werte des Kontrollversuchs, bestimmt für jede Gruppe.
209 686/237
Tabelle III Toxizitätswerte
Art der | - | LD50 (mg/kg) | Ratten | ED50 (mg/kg) | Therapeutischer | |
Verabreichung | Index | |||||
Verbindung | Mäuse | 160 | Ratten | (LDi0/ED50) | ||
Ratten | ||||||
a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl- | subkutan | 270 | 18,5 | |||
3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan | 42,5 | 8,6 | ||||
a-d-4-Dimethylamino-1,2-dipheny 1- | ||||||
S-methyl^-propionyloxybutan-hydro- | subkutan | 120 | 260 | 9,2 | ||
chlorid | 4,6 | |||||
a-d-4-Dimethylamino-1,2-dipheny 1- | oral | 660 | 150 | |||
3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan | 115 | 1,7 | ||||
a-d-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl- | ||||||
3-methyl-2-propionyloxybutan-hydro- | oral | 250 ' | 96 | |||
chlorid | 1,2 | |||||
Die beschriebenen Versuche ergeben, daß die Verbindung gemäß der Erfindung eine bedeutend
höhere analgetische Wirksamkeit als die zum Vergleich herangezogene bekannte Verbindung aufweist.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in höheren Dosen angewandt werden, da sie eine viel geringere
Toxizität aufweist. Die angegebenen LD50-Werte zen
gen, daß bei subkutaner Verabreichung «-d-4-Dimethylamino -1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 - propionyloxybutan-hydrochlorid
2,25mal so toxisch bei Mäusen und 3,8mal so toxisch bei Ratten wie «-d-4-Dimethylamino
- 1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan ist.
Für die orale Verabreichung errechnet sich für die Mäuse ein Faktor von 2,6 und für die Ratten von 2,3.
Da die Einnahme von u-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan
gegenüber a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid
auf mehr als die doppelte Dosis erhöht werden kann, sind die Vergleichswerte einer Dosis im Verhältnis von 2: 1
(α - d - 4 - Dimethylamino - 1,2 - diphenyl - 3 - melhyl-2
- cyclopropancarboxybutah zu « - d - 4 - Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutanhydrochlorid),
wie oben angegeben, gerechtfertigt.
Ein weiterer Vorteil der Verbindung nach der Anmeldung ist deren geringe narkotische Wirkung. '
Die Analgetika werden gewöhnlich in solche mit narkotischer und mit nicht narkotischer Wirkung
eingeteilt.
Die erste Gruppe, zu der z. B. Morphium gehört, umfaßt Verbindungen, die eine verhältnismäßig starke
analgetische Wirkung ausüben.
Die zweite Gruppe (nicht narkotisch wirkende Mittel) hat eine verhältnismäßig geringe analgetische
Wirkung. Zu dieser Gruppe gehören z. B. Phenacetin, Aminopyrin, Dimethylaminophenazon und Acetylsalicylsäure.
Die erfindungsgemäße Verbindung steht ihren Eigenschaften nach zwischen diesen beiden Gruppen;
denn sie ist ein mildes analgetisches Mittel mit einer sehr geringen narkotischen Wirkung.
Zum Beweis, daß a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-S-methyl-l-cyclopropancarboxybutan
eine noch geringere narkotische Wirkung als u-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutanhydrochlorid
(das zu den nicht narkotischen Mitteln gerechnet wird) aufweist,, wurde folgender Versuch
durchgeführt:
Gewöhnungsversuch
Bei täglichen subkutanen Injektionen von 20 mg, kg ti - d - 4 - Dimethylamino - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-cyclopropancarboxybutan
konnte nicht festgestellt werden, daß sich hinsichtlich der analgetischen Aktivität
eine Gewöhnung entwickelte.
H-U-A- Dimethylamino -1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid
zeigte eine etwas geringere Wirksamkeit nach täglichen subkutanen Injektionen von 10 mg/kg, beim Vergleich mit der
analgetischen Wirkung einer äquivalenten Dosis, die einer Gruppe Ratten, die tägliche Injektionen von physiologischer
Kochsalzlösung erhalten hatten, verabreicht wurde.
Daraus ergibt sich, daß bei u-d-4-DimethyIamino-1,2
- diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan gar keine oder nur eine geringe Neigung zur Gewöhnung
festzustellen ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.
Analgetische Wirksamkeit von a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan
(erfindungsgemäß) und von a-d-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid
(Handelsprodukt) vor und nach 7tägigen subkutanen Injektionen***)
Dosier-Tage
1 bis 6
1 bis 6
Diät-Tage
7
7
Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit Erhöhung der Reaktionszeit in % bei
30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten
30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten
AL-235*)
AL-235*)
Tagl Tag
·) a-d-4-Dimcthylamino-1 ^-diphenylO-methyW-cyclopropancarboxybutan.
**·) Die verwendeten Dosen betrugen für »AL-235«*) 20 mg/kg und für »Darvon« 118
82
82
'*) 10 mg/kg.
75
26
26
39
18
18
Fortsetzung
Dosier-Tage 1 bis 6 |
Diät-Tage ■ 7 |
Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit |
Erhöhun 30 Minuten |
% der Reaktionszeit 60 Minuten |
in % bei 120 Minuten |
Kochsalzlösung | AL-235*) | Tagl Tag 7 |
0 55 |
28 14 |
0 • 17 |
Kochsalzlösung | Kochsalzlösung | Tag 1 Tag 7 |
0 10 |
0 3 |
0 0 |
Darvon**) | Darvon**) | Tagl Tag 7 |
. 148 29 |
72 7 |
28 7 |
Kochsalzlösung | Darvon**) | Tag 1 Tag 7 |
9 63 |
0 29 |
0 6 |
*) a-d-4-Dimethylamino-1 ,2-diphenyl-3-methyl^-cyclopropancarboxybutan.
**) u-d-4-Dimethylamino-1 ^-diphenyl-S-methyl-I-propionyloxybutan-hydrochlorid.
Eine der unerwünschten Nebenwirkungen des gut bekannten analgetischen Mittels Morphium ist die
Verstopfung. Diese Wirkung des Morphiums ist in erster Linie bedingt durch seine spasmogene Wirkung
auf den Magen- und Darmtrakt. Es wurde durch »in vitro«-Versuche mit Kaninchenkrummdarm und
»in vivo«-Versuche, bei Hunden sowohl mit dem Krummdarm als auch mit dem Zwölffingerdarm
gezeigt, daß a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan
die entgegengesetzte. Wirkung, nämlich Relaxation, hervorruft.
Die Verbindung nach der Erfindung besitzt außer ihren hervorragenden analgetischen Eigenschaften
auch eine ausgezeichnete antitussive Wirksamkeit, wie aus Tierversuchen hervorgeht. u-d-4-Dimelhylamino
-1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan wurde Meerschweinchen subkutan verabreicht.
Der Grad der Hustenhemmung bei 20 mg. kg entsprach demjenigen, der gewöhnlich bei 50 bis
75 mg/kg Codeinphosphat erzielt wird. Dabei wurde ein Verfahren angewandt, wie es in »J. Pharmacol.
Exp. Ther.«, 112 (1954), und in »Acta Pharmacol, et
Toxicol«, 25, S. 333 bis 338 (1967), beschrieben ist.
Die Werte der folgenden Tabelle V zeigen, daß das
a -1 - 4 - Dimethylamine) - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-cyclopropancarboxybutan
in seiner antitussiven Wirkung dem u-d-4-Dimethylamino- 1,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid
überlegen ist.
II. Antitussive Wirksamkeit
Meerschweinchen, denen eine subkutane Dosis verabreicht wurde, wurden in einen luftdichten Behälter
gebracht und einem Strom von 10% Zitronensäure ausgesetzt. Ein kleines Mikrophon wurde im Behälter
angebracht und mit einem RS-Dynographen des Offner-Typs verbunden. Jeder scharfe Ausstoß von
Luft (Husten) der Meerschweinchen wurde auf dem Dynograph als schneller Ausschlag der Feder aufgezeichnet.
Es wurde während einer Zeit von 3 Minuten gezählt, wie oft die Meerschweinchen gehustet hatten,
und ein Vergleich mit Kontrolltieren durchgeführt.
Tabelle V Antitussive Verbindung an Meerschweinchen
Verbindung | Dosis (mg/kg) subkutan |
Zahl der Meerschweinchen |
Hemmung des Hustens (in %) |
α-Ι-4-Dimethylamino-1,2-dipheny l-3-methyl-2-cyclo- propancarboxybutan (erfindungsgemäß) a-d-4-Dimethy laminp-1,2-dipheny 1-3-methy 1-2-pro- pionyloxybutan-hydrochlorid (Handelsprodukt) |
80 40 20 40 20 10 |
4 4 4 4 4 4 |
1.00 ■ 98 ■ 72 76 59 10 |
Claims (1)
1. α-Form einer Verbindung der Formel
O
O
nachfolgend angegebenen Formel
O
O
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54052566 | 1966-04-06 | ||
DEA0055146 | 1967-03-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1618042C true DE1618042C (de) | 1973-02-08 |
Family
ID=
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