DE1795792A1 - Die serumlipoidkonzentration vermindernde arzneimittel - Google Patents

Die serumlipoidkonzentration vermindernde arzneimittel

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Description

britischen Patentanmeldung Nr. I9I74/67
Die vorliegende Erfindung betrifft Serumlipoide vermindernde Pyridinderivate, sowie deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. Diese Pyridinderivate haben auch gefäßerweiternde Eigenschaften.
Im Hinblick auf sich mehrende Beweise, die zeigen, daß eine übermäßige Serumlipoidkonzentration in Wechselwirkung mit einem grundlegenden pathogenen Mechanismus und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Diabetes mellitus und Hyperthyroidismus, steht, ist eine Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
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Die Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration kann man durch Hemmung der LipoidmobilisJerung, wie beispielsweise durch, die Herabsetzung der Gesamtabgabe von Lipoiden an den Kreislauf in Form freier Fettsäu-ren aus gespeicherten Triglyceriden in Adiposegewebe, erreichen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH
worin R F oder NH2 bedeutet, und therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen gefäßerweiternde Eigenschaften haben und von besonderem Wert für die Herabsetzung übermäßiger Serumlipoidkonzentrationen sind.
Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz" wird in der Technik so gebraucht, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis und einem Intervall (wie beispielsweise einer ■Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die betreffende therapeutische Verwendung der Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Weiifäure, Benzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Sulfaminsäure.
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Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen. Die als Ausgangsmaterialien für die verschieben Verfahren verwendeten
Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel
Fluoratom oder die Gruppe ΝΗΓκοηηβη nach dem folgenden Reaktionsschema bereitet werden:
Mg-
OOH
(X-Halogen)
Die Fluorverbindung kann durch Umsetzung der Verbindung
H2N ----^r-^5==^!-^" COOH
mit Natriumnitrit und
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Fluorborsäure in einer wässerigen Lösung· und Erhitzen des so gebildeten Fluorboratsalzes unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R—(f^l—COOH
worin R ein Fluoratom ist, bereitet werden.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der Aminonicotinsäure in einer gekühlten wässerigen Lösung durchgeführt, die auch Tetrahydrofuran enthält.
Die beiden erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kann man auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-B
herstellen, worin R die obige Bedeutung hat, Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und X eine Carboxylgruppe, eine Metallcarboxylgruppe oder eine aktivierte Carboxylgruppe bedeutet, in welchem Fall die Ausgangsverbindung ein Säurechlorid, Alkylester, Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit Alkoxyameisensäuren oder Carbonsäuren, Sulfonsäureester^! oder anorganischen Estern oder ein durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder einer ähnlich funktionierenden Verdingung, wie N, N -Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl-5-phenylisoxazoliuia-3 -sulfonat, erhaltenes Derivat ist, X eine Metallcarboxylat-
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gruppe bedeutet, wenn Y ein Haloyenatom ist, worauf die so. erhaltene Verbindung gemäß Formel I, wenn nötig, durch. Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch verträgliches Salz überführt wird.
Die Umsetzung kann in Gegenwart von wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol, oder ohne Lösungsmittel durchgeührt werden. Speziell, wenn X eine Carboxylgruppe und Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann ein saurer Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Benzolsulfoxisäure oder Dalze mit hoher bis mittlerer Säurestärke, einschließlich mit Wasserstoffionen gesättigter Ionenaustauscher, verwendet werden. In diesem Fall kann das während der Umsetzung gebildete Wasser, um ein günstigeres Gleichgewicht zu erhalten, aus dem Reaktionsgemisch durch. Azetropdestillation entfernt oder durch Trockenmittel, wie wasserfreies Kupfer-II- oder Mangan-sulfat oder Molekularsiebe, aufgenommen werden. Wenn die Ausgangsverbindung ein Säurehalogenid ist, kann durch ein Base, wie Pyridin oder Triäthylamin der freigesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert und die Reaktion katalysiert werden.
Beispiel 1 - Herstellung von 5-Fluornikotinsäure.
Ein Gemisch von 5-Aminonikotinsäure (108g) in 700 ml Fluorborsäure (48-50 Gew.-^ig), 530 ml Tetrahydrofuran und 350 ml Wasser wurde in einem Eis-Salzbad gekühlt, und unter Rühren wurde
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Natriumnitrit (71g) in einer gesättigten Wasserlösung in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 3 C lag. 350 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei -5° c bis -10°C gerührt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und sorgfältig mit kaltem Äthanol, kaltem Äther und Petroläther gewaschen, bis er nahezu farblos war. Dieses Fluorboratsalz wurde in einen großen Kolben mit einem Rührer und zwei Rückflußkühlern sowie etwa 500 ml trockenen Ligroins (K.p. etwa 100°C) überführt, und der Kolben wurde dann mit einer offenen Flamme vorsichtig erhitzt. Es begann eine exotherme Reaktion, die bald sich auf die gesamte Masse des Salzes ausbreitete. Die Zersetzung wurde durch Rückflußkochen während 30 Minuten vervollständigt. Die Ligroinphase wurde abgegossen, und das gelbe Produkt wurde mit Äther gewaschen. Das Produkt wurde in verdünntem, wässrigem Natriumbxcarbonat gelöst und mit verdünnter wässriger Salzsäure erneut ausgefällt. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 67g schwach gelbes Produkt zu ergeben. Dieses Produkt kann durch Umkristallxsation, Behandlung mit Aktivkohle und schließlich Sublimation gereinigt werden und ergibt ein farbloses Produkt, F. 1°Λ C. Seine Identität wurde durch IR-Spectroskopie bestätigt.
Beispiel 2 - Herstellung von Tabletten mit einem Gehalt an 5-Fluornikotinsäure.
100g 5-Pluornikontinsäure wurden mit 50g Laktose und k5g Kartoffelstärke vermischt und mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 5g Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt
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worden "war, worauf das Gemisch, duidi ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2g Magnesiumstearat zugemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 202mg wog.
PharmakoIogisehe Versuche
Verbindungen nach der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf eine Herabsetzung der Konzentration von freien Fettsäuren in dem Serum von Hunden gemäß der Methode untersucht, die inL.-A. Carlsson und S.O. Liljedahl, "Lipid metabolism and trauma. II. Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine induced fatty liver". Acta Med. Scand. 173 (19-63)» Seiten 787-791 und in S. Bergström, L.A. Carlsson und L. Orö, "Effect of prostaglandins on catecholamine induced changes in the free fatty acids of plasma and in blood pressur in the dog. Prostablandin and related factors 22", Acta Physiol.Scand. 6g, (1964), Seiten I7O-I8O, beschrieben ist. Bei dieser Methode wird die Verbindung an einem Modell für einen Strestustand untersucht, in dem eine durch Noradrenalin stimulierte Lipoidmobilisierung bekanniHTjiaßen auftritt.
Anästhesierte Hunde erhielten kontinuierlich intravenöse Infusionen von Noradrenalin in einer konstanten Geschwindigkeit (0,5 mg/kg Körpergewicht und Minute). Die Testsubstanz wurde intravenös 60 Minuten nach Beginn der Infusion injiziert. Der arterielle Gehalt an freien Fettsäuren als eine Funktion
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der Zeit wurde verfolgt. Nikotinsäure wurde als Bezugssubstanz verwendet. Der qualitative Effekt ist in Tabelle I gezeigt.
Der qualitative Effekt wurde nach der Gesamtverminderung der Konzentration an Fettsäure im Serum und der Dauer der Verminderung beurteilt.
Tabelle I
Ve rb indung Qualitativer Effekt Dauer von mehr als
509ε-iger Senkung des
Spiegels freier Fett
säuren im Serum
Nicotinsäure (Ver«·
gleichsverb.)		 + + + 1,0
5-Aminonicοtinsäure + + + 1,3
5-Fluornicotinsäure + + + + 1,9
Die Resorption von PyridimnethaAolen in Hundeserum wurde auch untersucht. 100 bis 200 mg der zu untersuchenden Substanz wurden dem Hund in der Form einer Tablette oder einer Kapsel verabreicht. Die Menge der festen Substanz wurde analysiert als das entsprechende Nikotinsäurederivat (der Metabolismus dieser Säuren ist sehr schnell) zu verschiedenen Zeiten gemäß D.E. Hughes und D.H. Williamson, "Biochem.J.M 5_5_, (1953), Seite 851. Es wurde ein Vergleich mit Nikotinsäure unternommen. Die maximale Resorption und die Wirkungsdauer (angegeben als die Zeit nach der Verabreichung, wenn sich die Serumkonzentration auf 25% der maximalen Konzentration gesenkt hatte) sind in Tabelle II aufgeführt.
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Tabelle II
Verbindung maximale Resorption
<y/ml Serum		 Wirkungsdauer
Std.
5-Fluornicotinsäure 59,3 7,2
Nicotinsäure 53,2 1,9
5-Aminonicοtinsäure 52,0 4,0
Nicotinsäure 76,0 2,5
Die Verbindung ^-Pluomikotinsäure wurde in der Dosis von 21mg/kg Körpergewicht, die Verbindung 5-Aminonikotinsäure in der Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht getestet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine niedrige Toxizität, wie aus Tabelle III ersichtlich ist, in der die Toxizität bei Mäusen für intraperitoneale Verabreichung wiedergegeben ist.
Tabelle III
Verbindung
Toxizität (i.p.)
LD 50 g/kg an Mäusen
5-Fluornicotinsäure Nicotinsäure
2 0,5
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektionen in der Form
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pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als therapeutisch verti^liches Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Hydrosulfat oder dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Demnach sollen die allgemeinen oder speziellen Bezeichnungen für die neuen Verbindungen nach der Erfindung sowohl die freien Basen wie auch die Säureadditionssalze der freien Basen einschließen, es sei denn, die Bedeutung, in der solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, wäre nicht mit dieser breiten Bedeutung vereinbar. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes öder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate machen einen weiteren Aspekt dieser Erfindung aus. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gew.-^o des Präparates, spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-0Jo von Präparaten, die für die Injektion bestimmt sind, und zwischen 2 und 50 Gew.-9b von Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind, ausmachen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form einer Dosierungseinheit für orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial vermisch t werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Zellulosederivaten oder Gelatine, und ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, ein Polyäthylenglycolwachs
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und dgl. kann ebenfalls zugemischt werden, worauf dann die Gemische unter Ausbildung von Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dgl. enthalten kann. Wechselweise kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, damit man leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver Komponenten oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung unterscheiden kann«
Durch Verwendung verschiedener Schichten der aktiven Substanz, welche durch langsam sich lösendeuüberzüge voneinander getrennt sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Abgabe. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Abgabe ist der, die Dosis der aktiven Substanz in Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Auch kann die aktive Substanz in sich langsam lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann sogar in einer Tablette aus einer unlöslichen Substanz verteilt werden, wie beispielsweise einer physiologische inerten Kunststoffsubstanz.
Brausepulver stellt aan durch Vermischen der aktiven Substanz
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mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogencarbonaten, wie Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kalinmhydrogencarbonat, festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäuren und Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoffen, her.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin oder ähnlichen Materialien für geschlossene Kapseln bestehen, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen enthalten, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 0,2 bis 20 Gewp-$ der aktiven Substanz, wobei dör Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmackverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion können wässrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch vertrn£lichen Salzes der aktiven Substanz sein, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-^. Die Lösungen
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können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten vorgesehen sein»
Beispiel 3 - Herstellung einer Tropflösung mit einem Gehalt an 5-Fluornikotinsäure
100 g 5-Fluornikotinsäure wurden mit 300g Äthanol vermischt, worauf 300g Glycerin, Wasser auf 1000 ml, Aromastoffe und Farbstoffe sowie 0,In Natronlauge (bis zu einem pH von 4,5 bis 5t5) unter Rühren zugesetzt wurden. So erhielt man eine Tropflösung.
Beispiel 4 - Herstellung einer Tablette mit verzögerter Wirkstoff abgabe und einem Gehalt an 5-Fluornikotinsäure
200g 5-Fluornikotinsäure wurden zusammen mit 50g Stearinsäure und Carnaubawachs verschmolzene Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und auf eine Teilchengröße von höchstens 1mm (Durchmesser) vermählen» Die so erhaltene Masse wurde mit 5g Magnesiumstearat vermischt und zu Tatfetten verpreßt, von denen jede 305mg wog. Jede Tablette enthält demnach 200g der aktiven Substanz.
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Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Arzneimittel zur Senkung des Serumlipidspiegels, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R P oder NtL·, bedeutet, oder deren therapeutisch verträgliche Salze.
    50 9 8 25/0846
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