DE1912352B2 - Pyridin-N-oxyd-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Pyridin-N-oxyd-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Bernd Olof Harald Dr.Phil. Sjoeberg
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Description

20
(II)
in der A die obige Bedeutung hat, mit einer Peroxyverbindung umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
Die Erfindung betrifft die Serumlipidkonzentration vermindernde Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
Im Hinblick auf sich häufende Beweise, die zeigen, daß eine übermäßige Serumlipidkonzentration in Wechselwirkung mit pathogenen Grundmechanismen und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Diabetes mellitus und Hyperthyroidismus steht, ist die Herabsetzung der Serumlipidkonzentration während der Behandlung solcher Krankheiten von Bedeutung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der X eine Carboxylgruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einc-r Verbindung der allgemeinen Formel IV
35
CH,
Y-CH2-C-O-/~\-Cl
CH3
in der Y eine Hydroxylgruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A den Rest —COOCH2— bedeutet, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in der A einen zweiwertigen Rest der Formel -COOCH2- oder -CH2OOC- bedeutet, wertvolle Hypolipämie-Aktivität bestizen. Diese Verbindungen besitzen außerdem eine verhältnismäßig geringe Toxizität, und die pharmakologischen Versuchsergebnisse zeigen, daß Sekundärwirkungen nur in (IV) sehr begrenztem Umfang und bei relativ hohen Dosen
auftreten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie beispielsweise nach folgenden:
A. Umsetzung eines Pyridinderivates der
allgemeinen Formel II
CH,- Y
(V)
I ο
55
CH3
CH3
Cl
in der Y eine Hydroxylgruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der X eine Carboxylgruppe oder eine funktionell
in der A die obige Bedeutung hat, mit einer Peroxyverbindung. Geeignete Peroxyverbindungen sind beispielsweise Wasserstoffperoxyd, Peralkansäuren, wie Perameisen- und Peressigsäure, aromatische Peroxysäuren, wie Perbenzoe- und Perphthalsäure, sowie anorganische Peroxysäuren, wie Monoperschwefelsäure. Die bevorzugte Peroxyverbindung ist Wasserstoffperoxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylendichlorid, Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt.
B. Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel III
in der X eine Carboxylgruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der Y eine Hydroxylgruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A den Rest -COOCH2- bedeutet.
Y-CH2-C-O^f V-Cl
Beispiel 1
Herstellung von 3-Pyridylmethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat-N-oxyd
(III) 5 3-Pyridylmethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methyl-• propionat (35,0 g) wurde mit 120 ml Essigsäure und 22 ml einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd versetzt, und die Lösung wurde 16 Stunden auf 70° C erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, und hierzu wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat bis zum pH-Wert 5 zugesetzt und das Gemisch erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit drei Anteilen Chloroform auf-_ genommen. Die Chloroformlösung wurde eingedampft und ergab 35,4 g festes Produkt. Dieses wurde im Vakuum über festem Natriumhydroxyd getrocknet und ergab 33,3 g. F. 75 bis 800C. Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan ergab μ 24,60 g Produkt, F. 88 bis 91 C.
Analyse für C16H16ClNO4:
Berechnet ... C 59,72, H 5,01, Cl 11,02. N 4,35
und O 19,90%.
gefunden .... C 59,4, H 5,03, Cl 11,3, N 4,35
und O 19,7%.
C. Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel V
(V)
X—C-O-^f V-Cl
I ο
in der Y eine Hydroxylgruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der X eine Carboxylgruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A den ReSt-CH2OOC- bedeutet.
Als Beispiel funktionell äquivalenter Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VI können Verbindungen erwähnt werden, in denen X eine Metallcarboxylatgruppe bedeutet, sowie Verbindungen, die Derivate von Carbonsäuren sind, wie ein Säurehalogenid, ein Alkylester, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit einer Alkoxyameisensäure, Carbonsäure, Sulfonsäure und anorganischen Säure, sowie Derivate, die man durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbodiimid oder einer ähnlich reagierenden Verbindung, wie N,N-Carbonyldiimidazol und N-Äthyl-S-phenylisoxazolium-S'-sulfonat, erhält. Als Beispiele funktionell äquivalenter Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V kann man Verbindungen erwähnen, in deren allgemeinen Formel Y ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet.
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Beispiel 2
Herstellung von 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropyl-nicotinat-N-oxyd
2 - (p - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropylnicotinat (6,1 g) wurde in einem Gemisch aus 30%igem wäßrigen Wasserstoffperoxyd (3,5 ml) und Essigsäure (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde 17,5 Stunden auf 70° C erhitzt. Sodann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, 17 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut eingedampft. Man erhielt 6,3 g öl, welches in Petroläther beim Anreiben kristallisierte. Wiederholtes Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther und Äthylacetat ergab einen Schmelzpunkt F. = 96 bis 98C.
4:5
Analyse für C16H16ClNO4:
Berechnet ... C 59,72, H 5,01, Cl 11,02,
N 4,35 und O 19,90%;
gefunden .... C 60,3, H 50,2, Cl 11,1,
N 4,3 und O 19,6%.
50
Pharmakologische Versuche
A. Toxizität
Die akute Toxizität bei Mäusen für die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach interperitonealer und intravenöser Verabreichung ist in LD50-Werten (g/kg Körpergewicht) in Tabelle I aufgeführt. Die Verbindung 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropylnicotinat-N-oxyd ist in der Tabelle mit Ia, die Verbindung 3-Pyridylmethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methyl-propionat mit Ib bezeichnet.
Die aus der niederländischen Patentschrift 6610738 bekannte Verbindung 3-Pyridylmethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat ist mit II und die aus »Org.-chem. Arzneimittel und Synonyma«, Berlin 1966, Nr. 1299, bekannte Verbindung 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester mit III bezeichnet.
Tabelle I LD50 1 Zahl der
verwende
Substanz Verab (B/kg 1 ten Tiere
reichung Körpergewicht) 0,25 bis 0,5
zwischen 1 1,950 30
Verbindung I a i. p. u. 2 1,625
> 0,500 30
Verbindung Ib Lp. 30
Verbindung I b i. v. 23
Verbindung II Lp. —
Verbindung III p. o. —
Verbindung III Lp. —
Verbindung III i. v.
Tabelle II Senkung des
Triglyceri''-
spiegels
Substanz
Unbehandelte Tiere 34
Nicotinsäure 43
Verbindung Ia 62
Verbindung Ib
Unbehandelte Tiere 44
Verbindung II
Unbehandelte Tiere 16
Verbindung III
Triglycerid,
μ-Mol/ml
Plasma
0,76
0,50
0,43
0,29
0,52
0,29
1,00
0,84
C. Wirkung auf den Cholesterinspiegel
im Rattenplasma
Die Analyse des Cholesterinspiegels im Plasma von Ratten wurde mit Hilfe der Tschugaeff-Farbreaktion, die von H a η e 1 und Damin Acta Chem. Scand., 9, S. 677 (1955) beschrieben ist, nach Extraktion der Plasmaiipide mit Methanol/Chloroform durchgeführt. Die Tiere wurden in gleicher Weise, wie unter B oben beschrieben, behandelt. Der gleiche Rattenstamm wurde verwendet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 111 in analoger Weise zu B aufgeführt.
Tabelle III
*5
15
Die Toxizität bei intravenöse/ Verabreichung konnte für die Verbindung I a infolge der schlechten Löslichkeit dieser Verbindung nicht bestimmt werden. Die Toxizität fur die Verbindung III wurde aus »Chim. Pharm. Therm.«, 8, S. 898 (1967) entnommen.
B. Wirkung auf den Triglyceridspiegel
im Plasma von Ratten
Gruppen männlicher Ratten vom Stamm Sprague-Dawley mit einem mittleren Körpergewicht von 150 bis 200 g wurden verwendet. Die Analyse wurde nach der von L. A. Carlssen, vgl. J. Athe/osclcr. Res., 3, S. 334 (1963), beschriebenen Methode durchgeführt.
Jede Gruppe bestand aus sechs Tieren, die während 8 Tagen mit einer Nahrung gefüttert wurden, die die zu untersuchende Substanz enthielt. Die Testsubstanzen wurden im Verhältnis von 1 g Substanz je Kilogramm Futter verabreicht. Den Tieren wurde während des ganzen Versuches Wasser gegeben. Am 8. Tag der Versuchsperiode wurden die Tiere getötet, und 5 ml Blut wurden von der Aorta eines jeden Tieres abgenommen und in mit Heparin versehenen Röhren gesammelt. Um eine ausreichende Blutmenge #> für die Analyse zu erhalten, wurde das Blut von zwei Tieren für jeden Triglyceridtest vereinigt.
Das Ergebnis ist in Tabelle II gezeigt. Jeder Wert ist ein Mittelwert für drei Versuchsproben aus jeder Tiergruppe. Jede Probe enthält Plasma von zwei Tieren.
3$
Cholesterin, Senkung des
Substanz γ/πύ Cholesterin
Plasma spiegels
Unbehandelte Tiere 656
Nicotinsäure 624 5
Verbindung Ia 626 5
Verbindung Ib 464 29
Unbehandelte Tiere 585
Verbindung II 338 42
Unbehandelte Tiere 640
Verbindung III 510 20
D. Wirkung der Verbindung Ib auf den Spiegel
freier Fettsäuren im Plasma von Ratten
Die Analyse des Spiegels freier Fettsäuren im Plasma von Ratten wurde unter Verwendung einer Kombination der von D ο 1 e in Journal of Clinical Investigation, 35, S. 195 (1965), und von T r e u t et al in Journal of Lipid Research, 1, S. 199 (1960) beschriebenen Methoden durchgeführt.
Die Tiere wurden in gleicher Weise, wie unter B oben beschrieben, behandelt. Es wurde der gleiche Rattenstamm verwendet, und die Ergebnisse sind in Tabelle IV in analoger Weise zu B aufgeführt.
Tabelle IV Veränderung
des Fettsäure
spiegels
Substanz
Unbehandelte Tiere -14
Nicotinsäure -34
Verbindung Ib
Unbehandelte Tiere + 15
Verbindung II
Unbehandelte Tiere + 33
Verbindung III
Freie Fettsäuren
in μ-Äquiva-
lenten/ml
Plasma
0,85
0,73
0,52
0,52
0,60
0,55
0,73
Obwohl man bei der Bewertung pharmakologischer Versuche äußerst vorsichtig sein muß, zeigen die Ergebnisse der Tabellen I und II, daß die Verbindungen Ia und Ib der Erfindung in der Lage sind, den Triglyceridspiegel und den Cholesterinspiegel in Plasma bei den untersuchten Tieren zu senken, und daß Verbindung Ib ebenfalls eine erniedrigende Wirkung auf den Spiegel freier Fettsäuren im Plasma hat.
Auch zeigen die Ergebnisse, daß die Verbindung II zwar den Triglyceridspiegel und den Cholesterinspiegel im Plasma senkt, jedoch eine 2- bis 4mal so
hohe Toxizität wie die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt.
Die Verbindung III besitzt andererseits zwar eine Toxizität ähnlich derjenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, ist aber bezüglich der Senkung des Triglyceridspiegels und des Cholesterinspiegels und besonders bezüglich der Senkung des Spiegels freier Fettsäuren diesen stark unterlegen.
E. Wirkung auf die peripheren Gefäße
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die peripheren Gefäße wurde mit der Wirkung von Nicotinsäure verglichen. Der Versuch wurde unter Aufzeichnung der Hauttemperatur des Meerschweinchenohres durchgeführt.
Männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 300 g wurden durch intraperitoneale Injektion von 1500 mg je Kilogramm Körpergewicht Urethan (6 ml einer 25gewichts-volumprozentigen Lösung) anästhesiert. Ein Eisen-Constantan-Thermoelement, Typ RM 6 der Ellab Instruments, Kopenhagen, Dänemark, wurde mit seiner Thermoverbindung in Kontakt mit der Hautoberfläche des Ohres gebracht. Die Hauttemperatur wurde mit einem Streifendiagrammaufzeichnungsgerät vom Typ Z 8 der Ellab Instruments, Kopenhagen, Dänemark, registriert. Die Genauigkeit der Registrierung betrug ±o.rc.
Den Tieren wurde die Versuchsverbindung in Dosen von 150, 50 und 15 mg je Kilogramm Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Die Versuchsverbindungen wurden als Suspensionen in 0.9%iger Kochsalzlösung mit einem Gehalt von 2% Methylcellulose verabreicht. Der pH-Wert und die Toxizität der Lösungen wurde durch Zugabe entsprechender Mengen an NaCl. NaOH und HCl auf physiologische Werte eingestellt. Die Verbindungen wurden in einem Volumen von 8.0 ml je Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Das Ansteigen der Hauttemperatur um wenigstens 0,3 C über den vor Verabreichung der Verbindung vorliegenden Wert wurde als merkliche Wirkung angesehen. Die Versuche wurden bei einer Raumtemperatur von 22 bis 23" C durchgeführt.
Bei 15 Kontrolltieren ergab die intraperitoneale Verabreichung von 8.0 ml je Kilogramm Körpergewicht einer 0,9%igen Natriumchloridlösung einen kleinen und allmählichen Abfall der Ohrtemperatur bei allen Tieren, welcher bis zu 0,3 ± 0,2° C 60 Minuten nach der Injektion ausmachte. Bei 15 Tieren, denen 8,0 ml je Kilogramm Körpergewicht einer 0.9%igen Lösung, die 2% Methylcellulose enthielt, verabreicht wurden, trat ein ähnlicher Temperaturabfall bis zu 0,3 ± 0,3° C auf. Ein Ansteigen der Hauttemperatur um wenigstens 0,3° C wurde daher als gefäßerweiternde Wirkung der Verbindung angesehen.
Nicotinsäure, die als Bezugssubstanz verwendet wurde, ergab ein merkliches Ansteigen der Temperatur in Dosen zwischen 5 und 150 mg je Kilogramm Körpergewicht. In den meisten Fällen begann der Temperaturanstieg innerhalb von 2 Minuten nach der Injektion und erreichte seinen Spitzenwert nach 3 bis 8 Minuten. Die Temperatur kehrte gewöhnlich 10 bis 20 Minuten nach Beginn des Anstieges auf die Werte vor Verabreichung der Verbindung zurück. Wie in Tabelle V gezeigt wird, gab es eine ziemlich
große individuelle Variation hinsichtlich der Wirkung. Es wurde keine Wechselbeziehung zwischen dem maximalen Anstieg der Hauttemperatur und der verabreichten Dosis festgestellt. Das Ergebnis des Versuches ist in Tabelle V aufgezeigt, wo der Einfluß einer einzigen intraperitonealen Injektion verschiedener Dosen von Nicotinsäure, 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropyl-nicotinat-N-oxyd (in der Tabelle als Verbindung Ia bezeichnet) und 3-Pyridyl-methyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat-N-oxyd (in der Tabelle als Verbindung Ib bezeichnet) auf die Temperatur der Ohrhaut von mit Urethan anästhesierten Meerschweinchen aufgeführt ist.
Tabelle V
Dosis Zahl der Maximaler
in mg/kg anspre-
chenrlen 		Anstieg der
S h Körper vl 1 WlI UCIl
Tiere 		Ohrtemperatur
gewicht in 0C
Zahl der
injizierten
1,5 Tiere 1,2 0,4
Nicotinsäure 5 2/10 1,4 ±1,1
15 6/10 1,7 + 0,8
30 7/15 1,3 ±0,8
50 13/15 2,2 ±1,2
100 12/16 2,2 ±1,1
150 14/15 1,8 ±1,0
15 21/29 —
Verbindung Ia 50 0/4 —
150 0/4 —
15 0/4 —
Verbindung Ib 50 0/5 —
150 0/4 —
0/4
Die Tabelle zeigt, daß bei Tieren, die mit den Versuchsverbindungen Ia und Ib in Dosen von 15, 50 und 150 mg je Kilogramm Körpergewicht injiziert worden waren, keine Wirkungen auf die Hauttemperatur verzeichnet wurden, während Nicotinsäure eine merkliche Erhöhung der Temperatur der Ohrhaut ergab.
Es ist bekannt, daß Nicotinsäure Hypolipämie-Wirkung besitzt, und diese Verbindung wird auch als hypolipämisches Mittel verwendet. Ihre gefäßerweiternde Wirkung auf die peripheren Gefäße vermindert jedoch ihre therapeutische Verwendbarkeit, da diese Substanz selbst in kleinen Dosen eine intensive Rötung in Verbindung mit einer Reizung der Haut verursacht. Wie aus den Tabellen II, III und IV ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hypolipämie-Aktivität, die besser oder mindestens gleichwertig derjenigen von Nicotinsäure ist, doch
besitzen sie keine Wirkungen auf die peripheren Gefäße. Diese sehr vorteilhaften und unerwarteten Eigenschaften in Verbindung mit der niedrigen Toxizität dei erfindungsgemäßen Verbindungen bedeuten einen therapeutischen Fortschritt auf diesem medizinischen Gebiet.
509516/39:

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Pyridin - N - oxyd - Derivate der allgemeinen Formel I
CH3
(D
in der A einen zweiwertigen Rest der Formel -COOCH2- oder — CH2OOC- bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a)eine Verbindung der aligemeinen Formel H
äquivalente Gruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A den Rest -CH2OOC- bedeutet, umsetzt.
3. Mittel zur Herabsetzung der Serumlipidkonzentration, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen.
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