DE2426304C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft N-Acyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin-
derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
1-β-D-Arabinofuranosylcytosin wird zur Behandlung von malignen
Tumoren verwendet, es hat jedoch den Nachteil, daß es in vivo
leicht durch Deaminase desaminiert und dabei in 1-β-D-
Arabinofuranosyluracil umgewandelt wird, das unwirksam ist. Ferner
besitzt das N⁴-Acetyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin etwa die halbe
cytostatische Wirkung wie das 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin;
vgl. I. Wempen et al., J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 144.
Die Verminderung der cytostatischen Wirkung beruht vermutlich
auf der Blockierung der Aminogruppe des Pyrimidinrestes in der
N4-Stellung.
Aus J. Med. Chem., Bd. 15 (1972), S. 790 ist es bekannt, daß
im Cytosinrest veresterte Arabinofuranosylcytosinderivate,
insbesonderte das 5-0′-Palmitat, eine Erhöhung der Überlebensrate
von mit Leukämiezellen infizierten Mäusen bewirken. Der Einsatz
dieser Verbindungen in der pharmakologischen Praxis wird jedoch
dadurch stark erschwert, daß sie sich in Wasser nicht in
ausreichendem Maße lösen und auch keine geeigneten Lösungsvermittler
zur Verfügung stehen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N-Acyl-1-β-D-
arabinofuranosylcytosin-derivate zu schaffen, die sich durch
eine hohe cytostatische Wirkung gegenüber experimentellen Tumoren
auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit N-Acyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin-
derivate der allgemeinen Formel
in der R einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
Spezielle Beispiele für Acylreste sind die Propionyl-, Butyryl-,
Isobutyryl-, n-Valeryl-, Isovaleryl-, Methyläthylacetyl-,
Pivalyl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Caprylyl-, Capryl-, Lauroyl-,
Myristoyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Arachidoyl-, Behenoyl-,
Palmitoleoyl-, Oleoyl-, Elaidoyl-, Vaccenoyl-, Linoloyl-,
Linolenoyl-, Arachidonyl-, Succinyl- oder Glutarylgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
N-Acyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin-derivate, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin mit
dem Säureanhydrid der entsprechenden aliphatischen Carbonsäure
in Gegenwart eines großen
Überschusses an Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem
wassermischbaren, keine alkoholischen Hydroxylgruppen enthaltenden
organischen Lösungsmittel umsetzt.
Bei dem von I. Wempen et al., J. Med. Chem., Bd. 11 (1968),
S. 144 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von N4-Acetyl-1-
β-D-arabinofuranosylcytosin wird 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin
in Methanol gelöst und mit einem großen Überschuß an Essigsäureanhydrid
versetzt. Dieses Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich
und zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung ungeeignet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen
der Erfindung in nahezu quantitativer Ausbeute hergestellt
werden. Zur selektiven Acylierung der Aminogruppe des
Arabinonucleosids muß das Mengenverhältnis von Arabinonucleosid,
Carbonsäureanhydrid und Wasser innerhalb eines bestimmten
Bereiches eingestellt werden. Das Säureanhydrid wird in mindestens
äquimolarer Menge zum Arabinonucleosid, vorzugsweise in einem
Molverhältnis von 2 : 1 bis 3 : 1 eingesetzt. Wasser wird in
mindestens äquimolarer Menge zum Säureanhydrid, vorzugsweise
in großem Überschuß, beispielsweise in der 20- bis 100fachen
molaren Menge verwendet. Zur Herstellung eines homogenen
Reaktionssystems kann ein wassermischbares, keine alkoholischen
Hydroxylgruppen enthaltendes organisches Lösungsmittel zugegeben
werden, wie Dioxan, Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid oder
Dimethylsulfoxid. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels
hängt von der Zahl der Kohlenstoffatome der Säureanhydrids
ab. Mit zunehmender Zahl der Kohlenstoffatome im Säureanhydrid
sind auch größere Mengen an organischem Lösungsmittel
erforderlich, um ein homogenes Reaktionsgemisch zu erhalten.
Wenn das organische Lösungsmittel in zu großer Menge verwendet
wird, fällt das Arabinonucleosid jedoch aus. In diesem Fall muß
das Reaktionsgemisch erwärmt werden, um das Arabinonucleosid in
Lösung zu bringen.
Bei der Umsetzung des Säureanhydrids mit dem Arabinonucleosid
reagiert der eine Acylrest mit der Aminogruppe, während der andere
Acylrest sich in eine Carboxylgruppe verwandelt. Das Wasser
unterdrückt die Acylierung der primären Hydroxylgruppe im
Arabinonucleosid. In Gegenwart von überschüssigem Säureanhydrid
nach der Acylierung der Aminogruppe setzt sich das überschüssige
Säureanhydrid bevorzugt mit dem Wasser unter Bildung der
entsprechenden Carbonsäure um.
Als organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise Dioxan verwendet,
um das Reaktionssystem homogen zu machen. Die Umsetzung kann in
einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches,
vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C betragen. Die
Reaktionszeit beträgt im allgemeinen bei Raumtemperatur etwa
24 bis 48 Stunden und bei 70 bis 80°C etwa 3 bis 5 Stunden.
Da das verfahrensgemäß eingesetzte Arabinonucleosid und das
Reaktionsprodukt, das N-Acylarabinonucleosid, unterschiedliche
Löslichkeit in Lösungsmitteln aufweisen, läßt sich der Endpunkt
der Reaktion leicht durch dünnschichtchromatographische Analyse
und Bestrahlen mit UV-Licht (253,7 nm) feststellen. Nach beendeter
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, in welchem
sich das Produkt schwierig löst, versetzt. Die gebildete Fällung
wird abfiltriert, mit Wasser, wäßriger Ammoniaklösung oder
Benzol gewaschen, um nicht umgesetzten Arabinonucleosid, Säurenanhydrid,
die gebildete Carbonsäure oder den als Nebenprodukt
gebildeten Äther abzutrennen. Gegebenenfalls kann das Reaktionsgemisch
nach der Umsetzung unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand mit einem großen Überschuß eines unpolaren
Lösungsmittels, wie n-Hexan, Petroläther, Benzol oder Diäthyläther
versetzt und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt werden. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abfiltriert. Auf diese Weise
werden nicht umgesetztes Säureanhydrid und gebildete Carbonsäure
abgetrennt. Das erhaltene rohe Acylarabinonucleosid wird sodann
in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol,
wie heißem Äthanol, gelöst, die Lösung gegebenenfalls mit Wasser
versetzt und danach abgekühlt. Hierbei scheidet sich das
N-Acylarabinonucleosid kristallin ab.
Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Säureanhydride
sind die Anhydride von gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren
mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Propionsäure,
Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure,
Methyläthylessigsäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Heptancarbonsäure,
Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure,
Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidonsäure, Behensäure,
Lignocerinsäure, Palmitoleinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Vaccensäure,
Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Undecylensäure,
wie die Anhydride von gesättigten oder ungesättigten
Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure oder Glutarsäure.
Aufgrund der Elementaranalyse, des UV-Absorptionsspektrums und
des IR-Absorptionsspektrums ist das Reaktionsprodukt ein N4-Acyl-
1-β-D-arabinofuranosylcytosin. Die Werte für die Elementaranalyse
zeigen, daß lediglich ein Acylrest in das Arabinonucleosid
eingeführt wurde. Aus der deutlichen Veränderung des UV-
Absorptionsspektrums geht hervor, daß der Acylrest in den Basenteil
des Aminonucleosids und nicht in den Zuckerteil eingeführt
wurde. Ferner treten im IR-Absorptionsspektrum Banden auf, die
typisch sind für Methylen- und Methylgruppen im Acylrest sowie
für eine Amidgruppe, die in der Ausgangsverbindung nicht auftreten.
Die Absorption der CH-Gruppen wird größer mit zunehmender
Zahl der Kohlenstoffatome im Acylrest. Ferner tritt im IR-
Absorptionsspektrum keine Esterbande bei etwa 1735 cm-1 auf. Aus
diesen Befunden ist ersichtlich, daß nur die N4-Stellung des
Basenteils des Arabinonucleosids acyliert wurde, dagegen nicht
die primäre Hydroxylgruppe des Arabinoseteils.
Die N-Acyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin-derivate der Erfindung
sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Behandlung von malignen
experimentellen Tumoren verwendet werden können. Ihre cytostatische
Wirkung ist mindestens so groß, wie die von 1-β-D-
Arabinofuranosylcytosin. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch
Arzneimittel, die ein N-Acyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin-
derivat und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder
Hilfsstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben
und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern
nichts anderes angegeben ist.
300 mg (1,23 mmol) 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin (Mgw. 243) werden
in 1,6 ml Wasser gelöst, mit 5 ml Dioxan und anschließend
mit 415 mg (2,63 mmol) Buttersäureanhydrid versetzt. Das Gemisch
wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann bei 60°C
unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird
in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Es wird eine farblose,
durchsichtige, geleeähnliche Substanz erhalten. Nach Zugabe von
2 ml Wasser erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden
verrührt, abfiltriert und gründlich mit Wasser ausgewaschen. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol im
Volumverhältnis 2 : 1 werden 357 mg (92,7% d. Th.; 1,14 mmol)
N4-Butyryl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin (Mgw. 313) vom F. 108
bis 110°C erhalten.
C13H19O6N3;
ber.:C 49,83 H 6,11 N 13,41 gef.:C 49,95 H 6,19 N 13,40
ber.:C 49,83 H 6,11 N 13,41 gef.:C 49,95 H 6,19 N 13,40
UV-Absorptionsspektrum:
IR-Absorptionsspektrum:
2920 und 2865 cm-1 (CH der Methyl- und Methylengruppen)
1720 und 1635 cm-1 (-NHCO- und =N-CO-N<-Gruppen).
2920 und 2865 cm-1 (CH der Methyl- und Methylengruppen)
1720 und 1635 cm-1 (-NHCO- und =N-CO-N<-Gruppen).
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen aus den entsprechenden
Säureanhydriden hergestellt:
- (1) N4-Propionyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,4%
C12H17O6N3;
ber.:C 48,16 H 5,73 N 14,04 gef.:C 48,42 H 5,91 N 13,95 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 nm. - (2) N4-Isobutyryl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 93,1%
C13H19O6N3;
ber.:C 49,83 H 6,11 N 13,41 gef.:C 50,01 H 6,24 N 13,29 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 nm. - (3) N4-Valeryl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 90,4%
C14H21O6N3;
ber.:C 51,37 H 6,47 N 12,84 gef.:C 51,55 H 6,42 N 12,95 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 nm. - (4) N4-Isovaleryl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,4%
C14H21O6N3;
ber.:C 51,37 H 6,47 N 12,84 gef.:C 51,50 H 6,51 N 12,79 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 nm. - (5) N4-Methyläthylacetyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,3%
C14H21O6N3;
ber.:C 51,37 H 6,47 N 12,84 gef.:C 51,42 H 6,49 N 12,92 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 nm. - (6) N4-Pivalyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 93,4%
C14H21O6N3;
ber.:C 51,37 H 6,47 N 12,84 gef.:C 51,25 H 6,35 N 12,89 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 298, 248 und 216 nm. - (7) N4-Caproyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,2%
C15H23O6N3;
ber.:C 52,77 H 6,79 N 12,31 gef.:C 52,73 H 6,72 N 12,35 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 248 und 216 nm. - (8) N4-Succinyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 90,8%
C13H17O8N3;
ber.:C 45,40 H 4,99 N 12,24 gef.:C 45,39 H 4,99 N 12,13 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 248 und 216 nm. - (9) N4-Glutaryl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 90,3%
C14H18O8N3;
ber.:C 47,06 H 5,36 N 11,76 gef.:C 46,92 H 5,31 N 11,71 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 248 und 216 nm.
300 mg (1,23 mmol) 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin werden in 2 ml
Wasser gelöst und mit 12 ml Dioxan sowie 667 mg (2,47 mmol)
Caprylsäureanhydrid (Mgw. 270) versetzt. Das Gemisch wird
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann bei 60°C unter
vermindertem Druck eingedampft und der feste Rückstand im
Vakuumexsiccator getrocknet. Die farblose Substanz wird mit 20 ml
n-Hexan versetzt, unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 2 ml Wasser versetzt und
digeriert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich
mit Wasser, sodann mit 0,1 mol/l wäßriger Ammoniaklösung und nochmals
mit Wasser gewaschen. Die Fällung wird aus einem Gemisch
von Wasser und Äthanol im Volumverhältnis 1 : 1 umkristallisiert.
Ausbeute 443 mg (1,20 mmol, 97,5% d. Th.) N4-Caprylyl-1-β-
D-arabinofuranosylcytosin vom F. 151 bis 153°C.
C17H27O6N5;
ber.:C 55,3 H 7,3 N 11,4 gef.:C 55,2 H 7,2 N 11,2
ber.:C 55,3 H 7,3 N 11,4 gef.:C 55,2 H 7,2 N 11,2
UV-Absorptionsspektrum:
IR-Absorptionsspektrum:
2910 und 2845 cm-1 (CH-Banden von Methylen- und Methylgruppen)
1710 und 1635 cm-1 (Carbonylbande der Ureid- und Amidgruppe).
2910 und 2845 cm-1 (CH-Banden von Methylen- und Methylgruppen)
1710 und 1635 cm-1 (Carbonylbande der Ureid- und Amidgruppe).
Gemäß Beispiel 3 werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen
durch Umsetzung von 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin mit den
entsprechenden Carbonsäureanhydriden hergestellt:
- (1) N4-Heptanoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,3%
C16H25O6N3;
ber.:C 54,07 H 7,09 N 11,83 gef.:C 54,01 H 7,02 N 11,89 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 247 und 214 nm. - (2) N4-Capryl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,3%; F. 148 bis 151°C
C19H31O6N3;
ber.:C 57,41 H 7,86 N 10,57 gef.:C 57,39 H 7,89 N 10,51 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 247 und 214 nm. - (3) N4-Lauroyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,5%; F. 146 bis 149°C
C21H35O6N3;
ber.:C 59,27 H 8,29 N 9,88 gef.:C 59,26 H 8,25 N 9,91 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 299, 247 und 214 nm. - (4) N4-Myristoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 90,5%; F. 143 bis 146°C
C33H39O6N3;
ber.:C 60,90 H 8,67 N 9,27 gef.:C 60,92 H 8,66 N 9,25 UV-Absorptionsspektrum: Maximum bei 299, 247 und 214 nm
300 mg (1,23 mmol) 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin werden in 2 ml
Wasser gelöst und mit 30 ml Dioxan und hierauf mit 1,36 g
(2,47 mmol) Stearinsäureanhydrid (Molekulargewicht 551) versetzt.
Das Gemisch wird auf 80°C erwärmt, um die Fällung aufzulösen.
Nach 5stündigem Rühren bei 80°C wird das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck bei 60°C eingedampft. Der feste Rückstand
wird in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Die farblose,
geleeähnliche Substanz wird zunächst mit Wasser, sodann mit Benzol
und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen und hierauf in
Äthylacetat gelöst und aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert.
Ausbeute 566 mg (1,11 mmol, 90,3% d. Th.)
N4-Stearoyl-1-β-arabinofuranosylcytosin vom F. 147 bis 151°C
C27H47O6H3;
ber.:C 63,6 H 9,2 N 8,4 gef.:C 63,7 H 9,3 N 8,1
C27H47O6H3;
ber.:C 63,6 H 9,2 N 8,4 gef.:C 63,7 H 9,3 N 8,1
UV-Absorptionsspektrum:
IR-Absorptionsspektrum:
2915 und 2845 cm-1 (Absorption von Methylen- und Methylgruppen)
1705 und 1635 cm-1 (Absorption der Ureid- und Amidgruppe).
2915 und 2845 cm-1 (Absorption von Methylen- und Methylgruppen)
1705 und 1635 cm-1 (Absorption der Ureid- und Amidgruppe).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung wird wiederholt,
das Reaktionsgemisch jedoch abgekühlt und die gebildete Fällung
abfiltriert. Sodann wird die Fällung gründlich mit Wasser
gewaschen, getrocknet und mit n-Hexan aufgekocht. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird
in Äthylacetat gelöst und aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert.
Gemäß Beispiel 5 werden folgende Verbindungen aus 1-β-D-
Arabinofuranosylcytosin und Carbonsäureanhydriden hergestellt:
- (1) N4-Palmitoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,3%; F. 139 bis 143°C
C25H43O6N3;
ber.:C 62,34 H 9,00 N 8,73 gef.:C 62,39 H 9,02 N 8,71 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (2) N4-Arachidoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,5%;
C29H51O6N3;
ber.:C 64,77 H 9,56 N 7,82 gef.:C 64,75 H 9,57 N 7,89 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (3) N4-Behenoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 92,4%;
C31H55O6N3;
ber.:C 65,81 H 9,80 N 7,43 gef.:C 65,79 H 9,82 N 7,41 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (4) N4-Palmitoleoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,3%
C25H41O6N3;
ber.:C 62,60 H 8,62 N 8,76 gef.:C 62,65 H 8,64 N 8,77 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (5) N4-Oleoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,1%; F. 132 bis 137°C
C27H45O6N3;
ber.:C 63,88 H 8,94 N 8,28 gef.:C 63,85 H 8,97 N 8,31 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (6) N4-Elaidoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 89,7%;
C27H45O6N3;
ber.:C 63,88 H 8,94 N 8,28 gef.:C 63,86 H 8,94 N 8,29 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (7) N4-Vaccenoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,5%
C27H45O6N3;
ber.:C 63,88 H 8,94 N 8,28 gef.:C 63,88 H 8,96 N 8,25 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (8) N4-Linoleoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 91,3%
C27H43O6N3;
ber.:C 64,13 H 8,57 N 8,31 gef.:C 64,11 H 8,56 N 8,27 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm - (9) N4-Linolenoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 89,9%
C27H41O6N3;
ber.:C 64,39 H 8,21 N 8,34 gef.:C 64,37 H 8,20 N 8,34 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm. - (10) N4-Arachidonoyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin
Ausbeute: 89,5%
C29H43O6N3;
ber.:C 65,76 H 8,18 N 7,93 gef.:C 65,73 H 8,19 N 7,95 UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 nm.
Es wird die cytostatische Wirkung der N-Acylarabinonucleoside
der Erfindung gegenüber dem Leukämie-Mäusetumor L-1210-CDF1
untersucht. Die Überlebensrate wird nach 60 Tagen bestimmt.
Wenn die Überlebensrate weniger als 100 Prozent beträgt, ist
die Verbindung toxisch. Eine Überlebensrate von 100 Prozent
zeigt keinen Behandlungseffekt an. Bei einer Überlebensrate
über 100 Prozent zeigt die Verbindung einen Behandlungseffekt.
Eine Überlebensrate von mindestens 125 Prozent zeigt einen signifikanten
Behandlungseffekt. Als Vergleichsverbindung wird 1-β-D-
Arabinofuranosylcytosin (Ara-C) verwendet, das als Mittel zur
Behandlung von Leukämie verwendet wird. Als Versuchstiere werden
männliche Mäuse vom CDF1-Stamm (3 Mäuse pro Gruppe) verwendet.
0,1 ml einer verdünnten Ascitesflüssigkeit mit 100 000 Zellen
von L-1210 werden einer Maus intraperitoneal implantiert. Nach
24 Stunden werden die nachstehend in Tabelle I aufgeführten Verbindungen
jeweils einmal täglich während 5 aufeinanderfolgenden
Tagen in einer Dosis von 5 mg/kg, 50 mg/kg und 500 mg/kg in
physiologischer Kochsalzlösung mit 1 Tropfen Tween 80® (Polyoxyäthylensorbitan-monooleat) suspendiert
intraperitoneal verabfolgt. Die Vergleichsverbindung zeigt eine
maximale Überlebensrate bei einer Dosis von 30 mg/kg · Tag, während
die Verbindungen der Erfindung eine maximale Überlebensrate bei
einer Dosis von 50 mg/kg · Tag zeigen.
Für Ara-C beträgt die der maximalen Überlebensrate von 170
entsprechende optimale Dosierung 30 mg/kg · Tag während 5 Tagen. Dieser
Wert wurde in einem gesonderten Versuch gemäß Versuchsbeispiel 1
bestimmt, bei dem die Verbindung 24 Stunden nach der
intraperitonealen Implantation der Ascitesflüssigkeit während
5 Tagen einmal täglich in einer Dosis von 3 mg/kg, 5 mg/kg,
30 mg/kg, 50 mg/kg und 100 mg/kg intraperitoneal gegeben wurde.
Zur Auswertung der Aktivität dient die mittlere Überlebensrate
T/C (%). Die effektive Dosis (ED50) ist diejenige Dosis, die eine
mittlere Überlebensrate von mindestens 125% ergibt.
In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt, die mit
N-Acetyl-ara-C und
den Verbindungen der Erfindung erhalten wurden.
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß bei N-Acetyl-ara-C die maximale
Überlebensrate 150% und der therapeutische Quotient 3,3 betragen.
Die N-Acyl-ara-C-Verbindungen der Erfindung ergeben eine maximale
Überlebensrate von 180 bis 375%, und sie haben einen therapeutischen
Index von 4 bis 200. Die Verbindungen der Erfindung sind somit
dem N-Acetyl-ara-C überlegen.
Es werden die Löslichkeiten der beanspruchten Verbindungen
und von bekannten Verbindungen in Anwesenheit von Lösungsvermittlern
untersucht. Als Lösungsvermittler werden die
pharmakologisch verträglichen oberflächenaktiven Mittel
NIKKOL HCO-60® (Polyoxyäthylen(60)-hydriertes Ricinusöl) und MYS-40® (Polyoxyäthylen(40)-
Stearat) verwendet.
Jeweils
1 Teil der in Tabelle I angegebenen Verbindungen und jeweils
10 Teile der oberflächenaktiven Mittel NIKKOL HCO-60® bzw.
MYS-40® wurden in 100 Teilen Äthanol von 70°C gelöst.
Anschließend wurde das Äthanol bei 60°C unter vermindertem
Druck (0,2 bar) entfernt. Sodann wurden 189 Teile einer
5prozentigen wäßrigen Glucoselösung für Injektionszwecke
zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten auf 90°C
erwärmt. Anschließend wurde mit Wasser von 10-15°C auf
Raumtemperatur abgekühlt. Nach Entfernung der unlöslichen
Bestandteile aus dem Gemisch erhält man die gewünschte
Testlösung. (Ist die Testverbindung vollständig gelöst,
so beträgt die Konzentration 5 mg/ml. Bei einer intravenösen
Verabreichung an Mäuse ist es üblich, einer Maus von 20 g
Körpergewicht 0,2 ml oder weniger zu verabreichen. Demzufolge
ist es für eine intravenöse Verabreichung in einer Dosis
von 50 mg/kg erforderlich, mindestens 1 mg der Testverbindung
in 0,2 ml aufzulösen, was dem angegebenen Wert von 5 mg/ml
entspricht. Die Verabreichung von wesentlich größeren Volumina
als 0,2 ml ist bei der Maus nicht üblich und unzweckmäßig.)
Die ermittelten Löslichkeitswerte sind in Tabelle II zusammengestellt.
Es zeigt sich, daß die N4-höheren Acylverbindungen der
Erfindung unter Verwendung von pharmakologisch üblichen
oberflächenaktiven Mitteln in Wasser in Lösung gebracht werden
können, während es bei den bekannten Verbindungen nicht
möglich ist, sie in einem für praktische Zwecke erforderlichen
Ausmaß in Lösung zu bringen. (N4-Behenoyl-cytosin-
arabinosid, das mit HCO-60® in Lösung gebracht worden ist,
wurde in Japan bei intravenöser Verabreichung klinisch
eingesetzt. Dabei wurden hervorragende Behandlungserfolge
erzielt).
Ferner wurden noch verschiedene andere oberflächenaktive
Mittel, die bisher in der pharmakologischen Praxis nicht
üblich sind, auf ihre Eignung untersucht, die Verbindungen
der Erfindung sowie die bekannten Verbindungen in Lösung zu
bringen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
Claims (3)
1. N-Acyl-1-β-D-arabinofuranosylcytosin-derivate der allgemeinen
Formel
in der R einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin
mit dem Säureanhydrid der entsprechenden aliphatischen Carbonsäure
in Gegenwart eines großen
Überschusses an Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem
wassermischbaren, keine alkoholischen Hydroxylgruppen enthaltenden
organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsstoffen.
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