DE2829580C2 - 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxid-cyanoacetylhydrazon, Verfahren zu seiner Herstellung und Zusammensetzungen mit dieser Verbindung - Google Patents

2-Formylchinoxalin-1,4-dioxid-cyanoacetylhydrazon, Verfahren zu seiner Herstellung und Zusammensetzungen mit dieser Verbindung

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Description

20
CH=N-NH- CO—CH2CN
25
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie Zusammensetzungen, die diese Verbindung enthalten.
Von der Vielzahl der aus der einschlägigen Literatur bekannten Chinoxalln-l,4-dioxidderivate haben In der Praxis bisher zwei Verbindungen als nichtantibiotische Wachstumsstimulatoren für landwirtschaftliche Nutztiere Anwendung gefunden, und zwar 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxid-methoxycarbonylhydrazon (Carbadox, DE-OS 16 20 114, US-PS 33 71 090 und 34 33 871) und 2-(N-(2-Hydroxyethyl)-carbamoyI)-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid (Olaquindox, DEAS 16 70 ?35, DE JS 22 12 932 und US-PS 36 60 391).
2-FormyIchlnoxalin-l,4-dia»id-cyanoi»cetylhydrazon besitzt neben antimikrobieller Wirkung auf zahlreiche grampositive sowie gramnegative M Aroorganismen zugleich ausgeprägte kokzidiostatische Eigenschaften und bewirkt eine ausgezeichnete Wachstumsstimulierung bei landwirtschaftlichen Nutztieren und beeinflußt zudem deren allgemeinen Gesundheitszustand günstig.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber den bekannten, in der Praxis eingeführten nichtantlblotischen Wachstumsstimulatoren für landwirtschaftliche Nutztiere besteht darin, d*ß sie wesentlich weniger toxisch ist, wie aus den Versuchsergebnissen des experimentellen Teils hervorgeht, und gleichzeitig vergleichbare wachstumsstimulierende Eigenschaften besitzt.
Durch zahlreiche Versuche an Hühnern, Ferkeln und Mastschweinen wurde ferner eindeutig nachgewiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Gesamtnutzleistung der Tiere In ausgeprägtem Maße steigert, indem sie insbesondere die Zunahme ihres Lebendgewichts erhöht, die Ausnutzung von Mischfutter verbessert, das Auftreten von Durchfällen bei Ferkeln vermindert und allgemein zur Verbesserung des Gesundheitszustandes 4-s der Tiere beiträgt. Die erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit verschiedenen anderen veterlnär-medlzinischen Arzneimitteln, läßt sich auch zur Vorbeugung sowie zur Behandlung von Salmonellosen und Dysenterien bei Schweinen und anderen Nutztieren vorteilhaft einsetzen.
Die Verbindung kann entweder als solche In reinem Zustand oder In Form von Gemischen mit üblichen Träger-, Hllfs- und/oder Zusatzstoffen in verschiedenen für Veterinär- sowie Fütterungszwecke geläufigen 5·' Formen verabreicht werden, vorzugsweise jedoch In Form von Konzentraten und Vormischungen (Prämixen) für die Zubereitung von Mischfuttern.
Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich nach mehreren an sich bekannten Verfahren zur Synthese substituierter Hydrazone herstellen. So wird ein 2-Formylchinoxalln-l,4-dloxid der allgemeinen Formel II
OD
oder ein funktionelles Derivat davon, wie z. B. ein Acetal, mit Cyanoacetylhydrazin der Formel
65
H2N-NH-CO-CH2CN
Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem Gemisch davon durchgeführt, z. B. in aliphatischen oder aromatischen und gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan oder Chloroform, in flüssigen Carbonsäuren wie Ameisen- oder Essigsäure oder in aliphatischen Alkoholen, wie Methanol
5 oder Ethanol, erforderlichenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder in deren Gemischen. Die Reaktion verläuft mit befriedigender Geschwindigkeit bereits bei Raumtemperatur, es ist jedoch ebensogut möglich, auch bei niedrigeren oder erhöhten Temperaturen im Bereich von 0° C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu arbeiten. Die zur Umsetzung erforderliche Reaktionsdauer hängt von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen sowie
ίο dem Reaktionsmedium und der Temperatur ab und beträgt In der Regel einige Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Ausbeuten sind im allgemeinen nahezu quantitativ.
Ein anderes zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung geeignetes Verfahren besteht darin, daß 2-Formylchinoxalin-M-dioxid-hydrazon der Formel III
(W)
V-CH=N—NH2
mit einem reaktionsfähigen Cyanoessigsäurederivat, wie ζ. B. einem Cyanoessigsäurehalogenld oder Cyanoessigsäureester, vorzugsweise einem halogenieren Phenylsster dieser Verbindungen, in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder In deren Gemischen bei einer Temperatur von -20 bis +100° C umgesetzt wird.
Die Ausgangsverbindung der Formel III ist durch Umsetzung des entsprechenden 2-FormyIchinoxalin-l,4-dioxids mit Hydrazin zugänglich. Die benötigten reaktionsfähigen Cyanoessigsäurederivate sind meistenteils aus der Literatur bekannt bzw. durch an sich bekannte präparative Methoden leicht herzustellen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung uer erfindungsgemäßen Verbindung besteht in der Umsetzung von 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxid der Formel II zunächst mit Chloracetylhydrazln der Formel
H2N—NH—CO-CH2Cl
[J. S. Pizey und R. L. Wain, J. Sei. Agr. 10 (1959) 577]
in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder in deren Gemischen. Danach wird das so erhaltene Zwischenprodukt mit einem Alkaürnetallcyanid zur Reaktion gebracht. Beide Reaktionsstufen werden in an sich bekannter Welse durchgeführt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung stellt die Reaktion von 2-FormyJchlnoxalln-l,4-dloxid-hydrazon der Formel III zunächst mit Chloracetylchlorld dar, die man In Gegenwart einer den gebildeten Halogenwasserstoff bindenden anorganischen oder organischen Base, mit Vorteil eines tertiären Amins, wie Pyridln oder Triethylamin, wiederum In einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder In einem Gemisch davon vornimmt, worauf das erhaltene Zwischenprodukt anschließend mit einem Alkallmetallcyanid umgesetzt wird.
Es Ist schließlich auch möglich, die erfindungsgemäße Verbindung dadurch herzustellen, daß 2-Formylchlnox»lin-l,4-dioxid-oxim der Formel IV
OH (IV)
mit Cyanoacetylhydrazln in einer wässerigen Mineralsäure, vorzugsweise In 30- bis 98%iger Schwefeiiäure, bei einer Temperatur von 20 bis 100° C umgesetzt wird.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind auf der Koflerbank bestimmt und unkornglert.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Formylchinoxalln-l,4-d!oxid-cyanoacetylhydrazon
Verfahren A
Eine Lösung von !5,2 g (0,08 mol) 2-Formylchlnoxalln-l,4-dloxld in 150 ml Ethanol versetzt man mit 7,9g (0,08 mol) Cyanoacetylhydrazln (F. 105 bis 107° C) und rührt das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur.
Nach Absaugen und Trocknung erhält man das Rohprodukt In einer Ausbeute von 18,4 g (85% d. ThJ. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt die Verbindung In Form gelber Kristalle vor; F. 250 bis 260° C (unter Zersetzung).
Verfahren B
23,6g (0,1 mol) 2-Formylchlnoxalln-l,4-dloxld-dlmethylacetal übergießt man mit 500 ml Methanol, fügt 200 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt das Ganze bis zu vollständiger Auflösung. Danach versetzt man die Lösung mit 10,5 g (0,105 mol) Cyanoacetylhydrazln und rührt noch 3 h bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute der obigen Substanz >° In Form gelber Kristalle beträgt 24,4 g (90% d. Th.); F. 255 bis 260° C (unter Zersetzung).
Beispiel 2 Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Futterzusatz
Handelsüblichem kompletten Standardmischfutter BR-I für die Fleischhühnermast wurde 1 Gew.-% eines Gemisches spezifisch wirkender Zusatzstoffe folgender Zusammensetzung zugemischt:
2-FoΓmylchlnoxalln-l,4-dloxldcyanoacetylhydrazon 5 000 mg
Vitamin A 1 000 0001. E.
Vitamin Dj 100 0001. E.
Vitamin B2 313 mg
Vitamin Bu 2 mg
Vitamin K3 200 mg
Niacln 120 mg
Methionin 100 000 mg
Amprol + Ethopabat (25% Prämix) 50 000 mg
Ethoxychln (Antioxidationsmittel) 12 500 mg
Bei der Vürfütterung des so angereicherten Mischfutters an Hühner (Tetra SL) im Standardfüiterungsgrundtest wurden eine steigerung der Gewichtszunahme um 12,6% gegenüber der Kontrollgruppe und eine analoge Verbesserung der Mischfutterausnutzung um 7,0% festgestellt.
Bei einem Versuch an Flelschhübnern (Ross-1) wurde demselben Standardmischfutter BR-I der obengenannte Wirkstoff in abgestuften Dosierungen von 10, 20, 50 und 100 mg/kg Mischfutter zugemischt. Während der M ersten 4 Wochen der Versuchsmast wurden eine den einzelnen Wirkstoffgaben entsprechende Steigerung der Gewichtszunahme um 5,6%, 8S5% (statistisch signifikant), 8;6* (statistisch signifikant) bzw. 5,6* gegenüber der Kontrollgruppe der Tiere und eine analoge Verbesserung der Futterausnutzung um 0,9 bis 5,3% verzeichnet.
Beispiel 3 -to Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Futterzusatz
Handelsüblichem kompletten Standardmischfutter COS-2 für die Frühaufzucht von Ferkeln wurde 1 Gew.-% eines Gemisches spezifisch wirksamer Zusatzstoffe folgender Zusammensetzung zugemischt:
2-Fom^ylchlnoxalin-l,4-dioxldcyanoacety!hydΓazon 5 000 mg
Vitamin A 800 0001. E
Vitamin D3 2.000001. E
Vitamin B2 300 mg
Vitamin B4 100 mg
Vitamin K3 150 mg
Vitamin E 3000 mg
Vitamin C 10000 mg
Niacln 1000 mg
Calciumpantothenat 500 mg
Lysin 50000 mg
Ethoxychin 12 500 mg
Bei der Verfütterung des so angereicherten Mischfutters an früh abgesetzte Ferkel während einer Versuchsdauer von 28 Tagen wurden im ersten Versuch eine statistisch signiflkaate Steigerung der Tagesgewichtszunahme um 44,1% gegenüber der KontroUgnippe und eine Verbesserung der Futterausnutzung um 20,9% festgestellt. Analog wurden In einer anderen Versuchsreihe wiederum eine statistisch signifikante Steigerung der Gewichtszunahme um 39,9% und eine Verbesserung der Futterausnutzung um 33,7% Im Vergleich zu den KontroUtisrsn erzielt. Zudem karr, es ίη der unter Zugabe des erfindungsgeraäScn Wirkstoffs aufgezogenen Versuchsgruppe nach dem Absetzen der Ferkel zu keinem Auftreten von Durchfällen, wobei In beiden Versuchsreihen eine hohe Nutzleistung der Tiere erreicht wurde.
Die wachstumsstimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung Cyadox ist vergleichbar mit der
der bekannten Stoffe Carbadox und Olaquindox [Biol. Chem. Vet. 16, 319-332 und 401-414 (1980) Mutation Research 116, 134(1983)].
Pharmakologlsche Untersuchungen
(a) Elnzeltoxlzltaten:
Die toxischen Nebenwirkungen des erfindungsgemäßen 2-Formylchlnoxalln-l,4-dioxld-cyanoacetylhydrazons wurden mit denen des bekannten 2-Formylchlnoxalln-l,4-dloxld-methoxycarbonylhydrazons (Carbadox) experimentell verglichen. Zu den Versuchen wurden männliche Ratten von 190 bis 240 g Körpergewicht In Gruppen zu je 10 Tieren herangezogen. Beide Verbindungen wurden In Form 2,5%iger Suspensionen In wässeriger Gummiarabikumlosung verabreicht. Man verabfolgte jeweils zweimal täglich eine Dosis von 500 mg/kg (2 ml der Suspension), also Insgesamt 1 g/kg täglich, um 9 und 13 Uhr, Im Verlaufe von 5 aufeinanderfolgenden Tagen, d. h. In Insgesamt 10 Einzelgaben.
In der nachstehenden Tabelle I Ist aufgeführt, bei welcher jeweiligen Gesamtdosis die einzelnen Tiere verendeten.
Tabelle I
Ysrcndsf! einzelner Versuchstiere nsch Einnähme folgender Oessmtdosen*
Vergleichsgruppe Carbadox Testgruppe erfindungsgemäße
Ratte Nr. Gesamtdosis Ratte Nr. Verbindung
(g/kg, oral) Gesamtdosis
(g/kg, oral)
I 2,5 1 _
2 1,5 2 _
3 2,0 3 -
4 5,0 4 -
5 2,0 5 -
6 2,0 6 -
7 3,0 7 -
8 3,0 8 4,5
9 4,0 9 -
10 3,0 10 5,0
Aus den Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung erheblich weniger toxisch 1st als die
Vergleichs-Verbindung Carbadox: Während in der mit der bekannten Verbindung behandelten Gruppe aiie Tiere verendeten, starben nach der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung nur 2 von Insgesamt 10
■»η Ratten, die restlichen Tiere überlebten (die Versuchstiere wurden noch 5 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis unter Beobachtung gehalten).
(b) LDso-Werte der erfindungsgemäßen Verbindung sowie von Vergleichsverbindungen:
Methodik:
Die LDso-Werte wurden nach dem Standardverfahren an weiblichen Wistar-Ratten von 140 bis 160 g Körpergewicht in Gruppen zu je 10 Tieren ermittelt. Die Verbindungen wurden oral in Einzeldosen in Form einer 2O961gen Suspension In Dorfman-Lösung verabreicht.
so Als Vergleichsverbindungen wurden die bekannten Verbindungen 2-Formylchinoxa!in-l,4-dioxid-methoxycarbonylhydrazon (Carbadox) sowie 2-(N-(2-Hydroxyethyl)-carbamoyl)-3-methylchlnoxalin-l,4-dioxid (Olaquindox) herangezogen.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
LD50 (mg/kg)
erfindungsgemäße Verbindung =15000*)
Carbadox 2810
Olaquindox 3316
*) Der Wert war wegen seiner Größe nicht genauer ermitteibar
Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher praktisch nicht toxisch.
(c) Tumorbildung:
Die Tumorbildung wurde anhand der erfindungsgemäßen Verbindung sowie der Verbindung 2-Formylchinoxalin-M-dioxid-methoxycarbonylhydrazon (Carbadox) an Ratten untersucht, denen während einer Versuchsdauer von 18 Monaten die betreffenden Verbindungen als Zusatz zum Futter verabreicht wurden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt. Tabelle II
Gehalt Im Futter (ppm)
Anzahl der Hepatome/Tlerzahl erf. Verbindung Carbadox
0 (Negativkontrolle)
50 0/20
100 1/20
300 0/20
5/20 14/20 20/20
Die Vergleichsverbindung verursacht entsprechend maligne Lebertumore, und zwar bei den höchsten eingesetzten Mengen bei 100% der Tiere, während die erfindungsgemäße Verbindung von dieser schädlichen Nebenwirkung frei Ist [I. Sykora, V. Vortel; Blol. Chem. Vet. (Praha) 20, Nr. 1 (1984) 21-26]. 'S
(d) Mittleres Körpergewicht im Test der chronischen Toxlzltät
L/ic vcfäüCi'ic wüiuci'i wanieiiu einer ν ersucnsuauer vun ο nnunaien an Kauen uurcngeiuiin. Die erhaltenen Ergebnisse sind In Tabelle III aufgeführt.
Tabelle III
Mittleres
Körpergewicht Kontroll versuch 511
erf. Verbindung (300 ppm im Futter) 518 Carbadox (300 ppm Im Futter) 415
Bei der angewandten Dosierung verringert demnach die Vergleichsverbindung das Körperwachstum der Tiere, während bei der erfindungsgemäBen Verbindung dieser Effekt nicht auftritt [vgl. J. NSmec, V. Vortel, P. Sedlmayer, 1. Berger, A. Diabaf, Blol. Chem. Vet. (Praha) 20, Nr. 1 (1984) 13-18]. «
(e) Mutagenitatstest nach Arnes:
Der Test wurde an Salmonella typhl murlum, Stamm TA 100, ohne metabollsche Aktivierung vorgenommen. Als Vergleichsverbindung diente Carbadox. m
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt. Tabelle IV
Angewandte Menge pro Schale (\i&)
Mittlere Revertantenanzahl
pro Schale
erf. Verbindung Carbadox
0 Negativkontrolle 88 102-104 261
1 120 536
2 136 793
3
Die Vergleichsverbindung zeigt entsprechend ausgeprägt mutagene Wirkung, die erfindungsgemäße Verbindung dagegen praktisch nicht. 55
(0 Mutagenltätstest nach Arnes
Der Test wurde an Salmonella typhl murlum, Stamm TA 18, vorgenommen. Als Vergleichsverblndung diente Olaquindox. «
Die erhaltenen Ergebnisse sind In den Tabellen V und VI aufgeführt. Tabelle V
Test ohne metaboilsche Aktivierung
Angewandte Nienge Mlitlete Revertanlenanzahl 10 Olaquindox
pro Schale (ng) pro Schale 27
erf. Verbindung 38 18
0 Negativkontrolle 10 75 34
5 51
10 115
20
30
Tabelle VI
Test mit Aktivierung durch Zusatz von Rattenlebermlkrosomen
Angewandte Menge Mittlere Revertantenanzahl
pro Schale dig) pro Schale
erf. Verbindung Olaquindox
0 Negativkontrolle 5 14
10 24
20 78
30 71
3" Aus den Ergebnissen der Tabellen V und VI folgt, daß die Vergleichsverbindung zu einer signifikant größeren
Anzahl von Revertanten führt als die erfindungsgemäße Verbindung, woraus deren geringere Mutagenität hervorgeht.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: I. 2-FoπnyIchinoxalIn-l,4-dioxld-cyanoacetylhydΓazon der Formel I
    In einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch
    bei einer Temperatur von 0° C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemlschs oder (a2) mit Ckloracetylhydrazin der Formel
    H2N-NH-CO-CH2Cl
    in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem 4(1 entsprechenden Gemisch
    und
    Umsetzung des erhaltenen 2-Foimylchinoxalin-l,4-dioxld-chloracetylhydrazons mit einem Alkalimetall-
    cyanid oder (b) von 2-Formylchlnoxalin-l,4-dloxid-hydrazon der Formel III
    50 Γ iT 'Ί *-H = N NH2
    (HD
    5·> (bl) mit einem reaktionsfähigen Cyanoesslgsäurederivat In einem Inerten anorganischen oder organischen
    Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch bei einer Temperatur von
    -20 bis + 100° C
    oder
    (b2) mit Chloracetylchlorld in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem Inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch
    und
    Umsetzung des erhaltenen 2-Formylchinoxalln-l,4-dioxld-chloracetylhydrazons mit einem Alkallmetall-
    cyanld oder ft5 (c) von 2-Formylchlnoxalln-l,4-dioxld-oxlm der Formel IV
    mit Cyanoacetylhydrazin in einer wässerigen Mineralsäure bei einer Temperatur von 20 bis 100° C.
    3. Zusammensetzungen zur veterinärmedizinischen Anwendung oder zur Wachstumsstimulation landwirtschaftlicher Nutztiere, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxid-cyanoacetylhydrazon der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
    Die Erfindung betrifft 2-Formylchinoxalin-l,4-diox!d-cyanoacetylhydΓazon der Formel I
DE2829580A 1977-08-02 1978-07-05 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxid-cyanoacetylhydrazon, Verfahren zu seiner Herstellung und Zusammensetzungen mit dieser Verbindung Expired DE2829580C2 (de)

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