DE2731885A1

DE2731885A1 - Substituierte 1,2,3,4-tetrahydro-4- imino-1-naphthylharnstoffe

Info

Publication number: DE2731885A1
Application number: DE19772731885
Authority: DE
Inventors: Goro Asato; Terence James Bentley
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1977-07-14
Publication date: 1978-01-19
Also published as: US4041070A; US4076952A; FR2358388A1; BE856797A; US4088786A; US4072711A; JPS539751A

Description

PFENNING. MAA8 MEINIQ - LEMKE - SPOTT

8CHLEISSHEIMERSTH. •000 MÖNCHEN 40

26 250

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Substituierte 1_y2_>3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoffe

709883/1060

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoffe der Formel I

worin

Sauerstoff oder Schwefel bedeutet. Wasserstoff oder C₁-C₄-AIlCyI ist,

Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, 2-Propinyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Benzyloxy darstellt und

R_ einen Rest der Formeln

-OR₄, -NH-C-NH₂, -NH-C-OR₅ oder -N(CH₃J₂ bedeutet,

worin

für Wasserstoff, C.-C₄-Alkyl oder Benzyl steht und

R₅ C₁-C₄-A^yI darstellt,

sowie die optischen Isomeren und die racemischen Gemische der Verbindungen der obigen Formel I.

Die optisch aktiven Formen der obigen Verbindungen werden als (1R)- und (TS)-Isomere bezeichnet, wobei die (1S)-Isomeren im allgemeinen bevorzugt sind, da sie biologisch wirksamer zu sein scheinen als die (IR)-Formen. Die (IS)-Isomeren haben die folgende Formel II

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Jt-

40

(ID

H X ^

f Il jT

'-C-N,

N-R.

Die (1R)-Isomeren, welche den obigen (1S)-Isomeren entsprechen, haben die folgende Formel III

(III)

N-R.

Die Angaben (R) und (S) beziehen sich im folgenden auf die absolute Konfiguration in Stellung 1.

Die oben angegebenen optisch aktiven Harnstoffe der Formeln II und III haben in den Stellungen 1 des 1,2,3,4-Tetrahydro-4-iminonaphthalins die gleiche absolute Konfiguration wie das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin. Zur Herstellung des (S)-Isomers der Formel (II) oder des (R)-Isomers der Formel (III) muß man daher von dem entsprechenden (S)- oder (R)-Isomer von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-napthylamin oder einem geeigneten Derivat hiervon ausgehen.

Von den neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoffen der Formel (I) werden die Verbindungen der folgenden Formel (Ia)

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worin

(Ia)

Wasserstoff oder C₁-C₄-Al]CyI ist und

R, einen Rest der Formeln

0 0

-OR₄, -NH-C-NH₂ oder -NH-C-OR₅ bedeutet.

worin

R₄ Wasserstoff oder C₁-C₄-AlKyI darstellt und

R₅ für C₁-C₄-AIkYl steht,

sowie die racemischen Gemische und die optischen Isomeren dieser Verbindungen am meisten bevorzugt.

Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der folgenden Formel (Ib)

(Ib)

709883/1060^N-^

worin R₃ einen Rest der Formeln

0 0

-OH, -OCH₃, -NH-C-NH₂ oder -NH-C-OCH₃ bedeutet,

sowie die racemischen Gemische und die optischen Isomeren dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstof fe der Formel I, worin X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die racemischen Gemische und die optischen Isomeren hiervon lassen sich aus den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-i-naphthylharnstoffen der Formel IV

(IV)

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

R₁ Wasserstoff oder C.-C₄-Alkyl ist und

R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-AlKyI, 2-Propinyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Benzyloxy steht,

sowie den racemischen Gemischen und den optischen Isomeren hiervon nach einer Reihe von Verfahren herstellen, die im folgenden im einzelnen beschrieben werden.

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■*■■

Zur Herstellung eines Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoffs der Formel (I), worin R- für -OR. steht und die Substituenten R₁, R₂ sowie R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, setzt man zweckmäßigerweise 1 Äquivalent eines Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffs der oben angegebenen Formel (IV) mit 1,0 bis 1,2 Äquivalent einer Verbindung der Formel H₃N-OR₄ oder eines Säureadditionssalzes hiervon (beispielsweise des Hydrochlorids) in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 10 bis 80 ⁰C, vorzugsweise 50 bis 80 ⁰C, über eine Zeitspanne von etwa 1 bis 24 Stunden oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion um. Diese Umsetzung läßt sich formelmäßig wie folgt erläutern:

+ H₂N-OR₁₁(HCl) Δ ; Äthanol

N-ORl|

Nach analogen Verfahren können auch 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoffe der Formel (I) hergestellt werden, worin

R₃ für

Il

-NH-C-NH₂, -NH-C-OR₅ oder -

steht. Diese Verfahren laufen formelmäßig wie folgt ab:

H X

t If

N-C-N

R₁ O

+ H₂N-NH-C-NH₂-(HCl)

O Ii

öder

H₂N-HM-C-OR₅

oder H₂N-N(CH₃)₂ (HCl)

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• r-

bedeutet darin Sauerstoff oder Schwefel,

steht für Wasserstoff oder

R₂ ist Wasserstoff, C₁-C₄-AlJCyI, 2-Propinyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Benzyloxy und

R₁. bedeutet C₁-C₄-AlJCyI, wobei R., die oben angegebene Bedeutung hat.

Selbstverständlich lassen sich hiernach sowohl die racemischen Gemische als auch die optischen Isomeren der obigen Verbindungen herstellen.

Zu den als Zwischenprodukte benötigten 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffen der Formel (IV) kann man gelangen, in dem man ein 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-napthylisocyanat oder -isothiocyanat der folgenden Formel (V) mit einem Amin der Formel

in bekannter Weise umsetzt. Diese Umsetzung läuft formelmäßig wie folgt ab:

CX

+ HN

1 ^l2

(IV) 0

Die Substituenten X, R₁ und R_ haben darin die oben angegebenen Bedeutungen.

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■*■

Ein Isocyanat der unten angegebenen Formel (Va) läßt sich herstellen, indem man ein Amin der unten angegebenen Formel (VI) oder ein Säureadditxonssalz hiervon mit Phosgen, vorzugsweise unter wasserstofffreien Bedingungen, beispielsweise unter Inertgasschutz, wie unter Stickstoff, umsetzt. Die Reaktion wird anfangs bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 ⁰C, vorzugsweise zwischen 10 und 20 ⁰C, durchgeführt, worauf man dann auf etwa 50 bis 100 ⁰C, vorzugsweise 60 bis 80 ⁰C, erhitzt. Die Umsetzung wird normalerweise auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktion läuft formelmäßig wie folgt ab:

NCO

+ COCl.

(VI) 0

(Va) 0

Ein Isothiocyanat der unten angegebenen Formel (Vb) läßt sich herstellen, indem man ein Amin der oben angegebenen Formel (VI) mit äquimolaren Mengen Schwefelkohlenstoff, Triäthylamin und einem Carbodiimid der Formel G-N=C=N-G, worin G für Cyclohexyl, Cycloheptyl oder C.-Cg-Alkyl steht, umsetzt. Die Umsetzung wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder eines Äther, wie Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen -10 ⁰C und +25 ⁰C durchgeführt. Das Produkt läßt sich durch Destillation oder durch Trockensäulenchromatographie isolieren. Die obige Umsetzung läuft formelmäßig wie folgt ab:

TICS

CS

G-N=C-N-G

(VI) 0

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(Vb)

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin der Formel (VI) kann nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

(VII

CO]

Hydrolyse

(VI)

Im einzelnen setzt man hierzu 1 Äquivalent einer Verbindung der Formel (VII), worin R für Wasserstoff oder C.-C₄-Alkyl steht, mit 2 bis 8 Äquivalent, vorzugsweise 3 bis 5 Äquivalent, eines Oxidationsmittels aus der Gruppe Cerammoniumnitrat, Cersulfat, Chromsäureanhydrid, Natriumbichromat oder dergleichen bei einer Temperatur zwischen etwa O ⁰C und 100 ⁰C, vorzugsweise 20 und 60 ⁰C, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe wäßriger Lösungen von Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, das Salpetersäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure enthalten kann, oder mit dem Oxidationsmittel Chromsäureanhydrid-Essigsäureanhydrid unter nachfolgender Hydrolyse um.

Der als Zwischenprodukt dienende 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff der Formel (IV), worin R₁ für Wasserstoff steht, läßt sich wahlweise auch herstellen, indem man 1 Äquivalent eines Amins der Formel (VI) mit 1,0 bis 1,5 Äquivalent eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel R₃NCX umsetzt. Diese Reaktion läßt sich formelmäßig wie folgt erläutern:

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-y-

(VI)

+ R₂NCX

(IV)

Die Substituenten X und R- haben darin die oben angegebenen Bedeutungen.

Alle oben beschriebenen Umsetzungen führen zu racemischen Verbindungen .

Zur Herstellung der optisch aktiven Formen der neuen Verbindungen der Formel (I) muß man, wie eingangs bereits erwähnt, von den entsprechenden optisch aktiven (S)- oder (R)-Isomeren von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin oder einem geeigneten Derivat hiervon ausgehen.

Im folgenden wird ein Herstellungsverfahren beschrieben, nach dem sich die gewünschten optischen Isomeren des obigen Amins oder bestimmter Derivate hiervon in hoher Ausbeute bilden lassen.

Das racemische Gemisch behandelt man mit der geeigneten (optisch aktiven) N-Benzoylglutaminsäure. Das (S) -(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin bildet mit (+)-N-Benzoyl-(R)-glutaminsäure ein in Wasser unlösliches Salz, das sich in hoher Ausbeute auskristallisieren läßt, während das entsprechende (R)-Aminsalz in Lösung bleibt. Auf je zwei Mol racemisches Amin braucht man nicht mehr als etwa 1 Mol der zur Auftrennung verwendeten Säure einzusetzen. Als Rest der erforderlichen Säure läßt sich eine wohlfeilere Säure verwenden, vorzugsweise Essigsäure. Bezogen auf die zur Auftrennung verwendete Säure

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kann man hierdurch das gewünschte (S)-(+)-Amin in hoher Ausbeute erhalten. Das aufgetrennte Salz, nämlich das (S) -(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin-(+)-N-benzoyl-(R)-glutamxnsäuresalz, behandelt man anschließend mit einem zur Freisetzung des (S)-(+)-Amins geeigneten Alkali, wobei sich dieses Amin als unlösliche Phase abscheidet. Es kann kann aus der wäßrigen Phase mechanisch abgetrennt oder mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel extrahiert werden, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)

(I)

Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl ist,

für Wasserstoff, C₁.-C₄-Alkyl, 2-Propinyl, oder Benzyloxy steht

R- einen Rest der Formeln

-OR₄, -NH-C-NH₂, -NH-C-OR₅ oder -N(CH₃J₃ bedeutet,

worin

R₄ Wasserstoff, C.-C₄-Alkyl oder Benzyl ist und R₅ für C₁-C₄-Alkyl steht,

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sowie die racemisehen Gemische und die optisch aktiven Isomeren hiervon eignen sich, wie bereits angegeben, als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren.

Als Wachstumsfördernde Mittel lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe den entsprechenden Tieren zusammen mit ihrem Futter, durch Implantation in Form eines oder mehrerer Pellets unter die Haut der Tiere oder durch subkutane oder intramuskuläre Injektion in Form einer Paste, Lösung oder Suspension verabreichen.

Bei einer Wirkstoffverabreichung zusammen mit dem Futter ergeben sich bei den behandelten Tieren im allgemeinen Gewichtszunahmen bei Wirkstoffkonzentrationen im Futter von etwa 0,0001 bis 0,08 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,04 Gewichtsprozent. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich mit Vorteil auch als Vorgemische, Ergänzungsfutter oder Konzentrate mit anderen verdaubaren Trägern verwenden, wie gemahlenem Mais, Sojabohnenmehl, Fischmehl oder dergleichen, und dann am Ort der Verfütterung mit dem Tierfutter vermischen oder diesem zusetzen. Solche konzentrierte Formulierungen können den als Wirkstoff jeweils verwendeten 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoff oder ein optisch aktives Isomer hiervon der Formel (I) in Mengen von etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent, bezogen auf die Formulierung, enthalten.

Eine wachstumsfördernde Wirkung bei Tieren ergibt sich ferner, wenn man den 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoff der Formel (I) in Form eines subkutanen Implantats unter die Haut des Tieres verabreicht. Implantate haben im allgemeinen Pasten- oder Pelletform, und sie ermöglichen die Freisetzung des Wirkstoffs in den Blutstrom des Tieres über eine verlängerte Zeitdauer, beispielsweise eine Zeitspanne von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten.

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Die Verwendung einer Paste oder eines Pellets als Implantat ist eine Frage der jeweiligen Wahl.

Pelletartige Implantate, die sich erfindungsgemäß verwenden lassen, können hergestellt werden, indem man etwa 50 bis 95 Gewichtsprozent eines 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoffs oder eines optisch aktiven Isomers hiervon der Formel (I) mit etwa 50 bis 5 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers, wie Ricinuswachs (nämlich Glyceryl-12-hydroxystearat), Weisswachs, Bienenwachs, Stärke oder einem hochmolekularen Polyäthylenglykol (mit einem Molekulargewicht von beispielsweise 4000) oder Gemischen hiervon allein oder in Kombination mit einer kleinen Menge eines Schmiermittels, wie Zinkstearat oder Magnesiumstearat, vermischt. Der obigen Formulierung kann man ferner auch eine geringe Menge Polyvinylpyrrolidon und Dibutylphthalat zusetzen.

Pastenartige Implantate lassen sich unter Einsatz der gleichen prozentualen Wirkstoffmengen herstellen, wie sie oben angegeben sind, wobei man als Träger jedoch ein Gemisch aus hochmolekularem Polyäthylenglykol (Molekulargewicht etwa 4000) und niedermolekularem Polyäthylenglykol (Molekulargewicht etwa 400) allein oder in Kombination mit Ricinuswachs oder Bienenwachs und/oder Polyvinylpyrrolidon verwendet.

Implantate sind in ihrer Größe und ihrem Gewicht sehr verschieden, sie wiegen normalerweise jedoch 10 bis 2OO mg. Ein Vorteil dieser Verabreichungsmethode besteht darin, daß sich der Wirkstoff während der ganzen Fütterungszeit der Tiere in periodischen Inervallen verabfolgen läßt. Formulierungen und Zeitabstände zwischen den Implatationen lassen sich darüber hinaus auch so variieren, daß sich täglich freigesetzte Wirkstoffmengen von im allgemeinen etwa 0,0005 bis 0,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht, und vorzugsweise von 0,001 bis 0,2 mg pro Kilogramm Körpergewicht, ergeben.

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-JX-

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)formamid

Eine Lösung von 31,4 g Chromsäureanhydrid in 140 ml Essigsäureanhydrid gibt man über eine Zeitspanne von 80 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 20 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)formamid in 120 ml Essigsäureanhydrid, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen -8 ⁰C und 4 ⁰C hält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf weitere 35 Minuten bei 3 ⁰C gerührt, worauf man es in ein Gemisch aus Eis und Wasser gießt und über Nacht rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, wodurch man 1,5 g eines Feststoffs erhält. Das Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit jeweils 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1000 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei anfallende ölige Rückstand wird mit 200 ml Äther behandelt, wodurch ein lohfarbener Feststoff entsteht, und dieses Gemisch wird dann noch etwas gerührt und anschließend filtriert. Durch zweimaliges Waschen des hierbei anfallenden lohfarbenen Feststoffes mit jeweils 5 ml Äther erhält man 13 g Produkt, das bei 103 bis 106 ⁰C schmilzt.

Verwendet man bei obigem Verfahren anstelle von Chromsäureanhydrid Natriumbichromat, dann gelangt man ebenfalls zur gewünschten Verbindung.

Die gewünschte Verbindung läßt sich ferner auch herstellen, indem man N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)formamid mit 4-Äquivalent Cersulfat oder Cerammoniumnitrat in 50-prozentiger wäßriger Säure bei Raumtemperatur 10 Minuten lang umsetzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert, in Wasser gegossen und mit

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Chloroform extrahiert. Durch Verdampfen des Chloroformextrakts unter Vakuum zur Trockne gelangt man zur Titelverbindung.

In ähnlicher Weise erhält man durch Oxidation von (+)- und (-) -N- (1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)formamiden nacn obigem Verfahren (+)- und (-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-formamide.

Beispiel 2 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylaminhydrochlorid

Eine Lösung von 19,6 g N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-formamid in 214 ml 95-prozentigem Äthanol und 214 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch anschließendes Filtrieren der Lösung und nachfolgendes Eindampfen des Filtrats unter Vakuum gelangt man zu einem dunkel gefärbten Rückstand. Der Rückstand wird unter Verwendung von Äthanol zur Entfernung von Wasser unter Vakuum getrocknet, wodurch man 20,2 g der Titelverbindung erhält, die bei 200 bis 216 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 3 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylisocyanat

Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylaminhydrochlorid (19,8 g) und 500 ml Toluol wird bei einer Temperatur von 85 ⁰C rasch gerührt, wobei man in das Reaktionsgemisch solange Phosgen einleitet, bis eine klare Lösung entstanden ist. Im Anschluß daran leitet man durch die Lösung Stickstoff und filtriert das Gemisch zur Entfernung von nicht umgesetztem Aminhydrochlorid. Durch nachfolgendes Eindampfen des Filtrats unter Vakuum zur Trockne gelangt man zu 12,9 g des gewünschten isocyanats. 709883/1060

Beispiel 4

1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoffe und -thioharnstoffe

Die folgenden Zwischenprodukte (A) werden hergestellt, indem man etwa äquivalente Mengen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylisocyanat (oder -thiocyanat) mit den entsprechenden Aminen in Methylenchlorid nach folgendem Reaktionsschema umsetzt.

MCX

(A)

Die Substituenten R₁, R- und X haben darin die aus der folgenden Tabelle hervorgehenden Bedeutungen:

"^C4^li H H H H H

CH

CH₃ CIK

CH.

OCH

CH.

0 0 0 0 S 0 0 0 0

CH

909883/1060*

Schmelzpunkt

220-223 176-178 161-163

96-99 121-124 173-177

241-244 (Zers.) 127-130

159-162 klebriger Feststoff

Beispiel 5 Methyl-3-(3,4-dihydro-4-ureido-1(2H)-naphthylidin)carbazat

Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff (4,5 g), Methylcarbazat (4,0 g), 95 % Äthanol (150 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und sammelt die dabei anfallenden Kristalle. Sie schmelzen bei 230 bis 233 ⁰C unter Zersetzung. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus wäßrigem Methanol gelangt man zu der im Titel genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225 ⁰C unter Zersetzung.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von N-Butylcarbazat anstelle von Methylcarbazat das n-Butyl-3-(3,4-dihydro-4-ureido-1(2H)-naphthlidin)carbazat.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden noch folgende Verbindungen hergestellt:

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H	CH₃	^C2^H5	O
H	C₂H₅	CH₃	O
CH₃	CH₃	CH₃	O
^C4^H9	H	CH₃	O
H	H	U-C₄H₉	O
H	OCH₃	CH₃	O
H		CH₃	O
H	CH -C^CH	CH₁	O

-χτ -tr

Beispiel

1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffoxim

Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff (4,4 g), Hydroxylaminhydrochlorid (3,0 g) und 95-prozentigem Äthanol (150 ml) erhitzt man eine Stunde auf einem Dampfbad auf Rückflußtemperatur· Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und rührt den dabei erhaltenen Rückstand mit Wasser (50 ml). Man läßt das Ganze über Nacht stehen, worauf man den angefallenen braunen Feststoff sammelt. Er schmilzt bei 193 bis 198 ⁰C unter Zersetzung.
Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Äthanol gelangt man zur Titelverbindung, die bei 193 bis 198 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Das nach dreimaligem Umkristallisieren erhaltene analytisch reine Material schmilzt bei 209 bis 211 ⁰C unter Zersetzung.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden noch folgende Oxime hergestellt:

R.

H-N-C-N,

1
^l2

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n-C„H - 4 9

H H H (I H

cir

C₂H₅ H

OCH

0 S 0 0

Beispiel 7 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffthiosemicarbazon

Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff (5,8 g), Thiosemicarbazid (5,2 g) und 95-prozentigem Äthanol (200 ml) erhitzt man 24 Stunden auf Rückflußtemperatur. Anschließend kühlt man das Gemisch ab und sammelt die dabei angefallenen Kristalle, wodurch man zu 7,1 g der Titelverbindung gelangt, die bei 234 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff-0-methyloxim

Ein Gemisch aus 12,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff, Methoxyaminhydrochlorid (4,18 g) und 95-prozemtigem Äthanol (150 ml) erhitzt man 1,5 Stunden auf einem Dampfbad auf Rückflußtemperatur. Durch anschließendes Filtrieren und nachfolgendes Eindampfen des Filtrats unter Vakuum zur Trockne gelangt man zu einem roten gummiartigen Rückstand. Der gummiartige Rückstand wird mit Wasser (etwa 200 ml) gerührt, und das Gemisch versetzt man mit Chloroform (etwa 700 ml). Die dabei entstandene Emulsion wird filtriert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und eingedampft, wodurch man zu 2,53 g eines Feststoffs (A) gelangt, der bei 190 bis 195 ⁰C schmilzt. Aus der wäßrigen Schicht des obigen Filtrats isoliert man 2,58 g eines Feststoffs (B), der mit dem Feststoff (A) identisch ist. Durch Umkristallisieren aus Aceton gelangt man zur Titelverbindung, die bei 208 bis 209 ⁰C schmilzt.

Nach obigem Verfahren werden noch folgende weitere Verbindungen hergestellt:

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-ff-

R₁

H-N-C-N

¹R,

+ R 0-NH₂

N-OR-

CH.

H	UvJH
H
CH₃	OCH₃
H	CH₂-C=CH
H	H

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ C₂H₅

CH₃ CH,

Beispiel 9

1, 2 ,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffsemicarbazon

Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff (4,1 g) , Semicarbazidhydrochlorid (3,34 g) und 95-prozentigem Äthanol (160 ml) wird 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Durch Sammeln und Trocknen der dabei angefallenen Kristalle gelangt man zu 4,8 g der Titelverbindung, die bei 225 bis 233 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Umkristallisation dieses Materials aus 50-prozentiger wäßriger Essigsäure führt zu einem bei 232 bis 234 ⁰C unter Zersetzung schmelzenden

produkt. 709883/1060

Nach dem obigen Verfahren werden folgende weitere Semicarbazone hergestellt:

H ru s

^H OCH₃ ο

H OCH₂ —,/Γλ ₀

H UH -CSrH Q

Beispiel 10 1/2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffdimethylhydrazon

Äquimolare Mengen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff und 1,1-Dimethylhydrazin rührt man in Essigsäure über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Wasser gerührt, worauf man das Ganze filtriert. Auf diese Weise gelangt man zur Titelverbindung.

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	^C2^H5
	CH 3
	H
	OCH
OCH	2 -^
CH 2	-C«CH

Nach obigem Verfahren stellt man auch noch folgende weitere Hydrazone her:

N-N(CH₃)₂

CH.

^C2^H5
OCH,

OCH

Beispiel 11

Ermittlung der wachstumsregulierenden Wirkung an der Maus

Für diese Untersuchungen verwendet man 6 Wochen alte weibliche CFI-Mäuse von der Carworth Farm. Jeweils 10 Mäuse werden in entsprechende Käfige gegeben, die in klimatisierten Räumen (22 bis 25 ⁰C) untergebracht sind, wobei das Licht durch automatische Steuerung 14 Stunden an und 10 Stunden aus bleibt. Als Grundfutter verwendet man für diese Untersuchungen ein Purina-Laborfutter der im folgenden beschriebenen Art, das den Tieren ad libitum gegeben wird. Ferner erhalten die Tiere auch Wasser ad libitum.

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10 Tage nach ihrem Eingang werden die Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren gewogen und willkürlich den verschiedenen Behandlungen zugeteilt. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen im Futter geht aus der folgenden Tabelle hervor. Zwölf Tage später wiegt man die Tiere erneut und beendet die Untersuchungen. Bei jeder Untersuchung arbeitet man auch mit wenigstens 3 Käfigen (30 Mäusen) als unbehandelten Kontrollen. Die bei den vorliegenden Untersuchungen erhaltenen Versuchswerte gehen aus der folgenden Tabelle I hervor, und sie sind darin in Form der prozentualen Gewichtszunahme gegenüber entsprechenden Kontrollen angeführt. Für die Untersuchungen wird folgendes Futter verwendet, dem man die jeweiligen wachstumsfördernden Verbindungen zusetzt.

Futter Garantierte Analyse

Rohprotein nicht weniger als 23,O %

Rohfett nicht weniger als 4,5 %

Rohfaser nicht weniger als 5,0 %

Asche nicht mehr als 9,0 %

Bestandteile

Fleisch- und Knochenmehl, getrocknete entrahmte Milch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete Rübenpulpe, gemahlener extrudierter Mais, gemahlener Haferschrot, Sojabohnenmehl, entwässertes Luzernemehl, Rohrzuckermelasse, mit BHA konseviertes Tierfett, Vitamin-B „-Zusatz, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavinzusatz, getrocknete Brauereihefe, Thiamin, Niacin, Vitamin-A-Zusatz, D-aktiviertes Pflanzenstearin, Vitamin-E-Zusatz, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, jodiertes Salz, Eisenammoniumtitrat, Eisenoxid, Manganoxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid, Zinkoxid.

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Tabelle I

Wirksamkeit von l,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-l-naphthylharnstoffen als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren; prozentuale Gewichtszunahme gegenüber Kontrollen; . Verwendung von Mäusen als Versuchstiere

09 Wirkstoffmenge im Futter (ppm)

prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrollen

400

0 -NH-C-OCH.

14,9

400

-OH

-NH-C-NH,

12,9

9,8

ro -j co

Beispiel 12 i-Isopropyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff

Eine Lösung von 13 g 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin in 100 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff gerührt. Über eine Zeitspanne von 48 Minuten versetzt man diese Lösung dann bei einer Temperatur von 20 bis 28 ⁰C mit einer Lösung von 6,8 6 g Isopropylisocyanat in 4 5 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, wodurch man zur Titelverbindung gelangt, die bei 185 bis 188 ⁰C schmilzt.

In ähnlicher Weise stellt man unter Verwendung von n-Butylisocyanat und n-Butylisothiocyanat anstelle von Isopropylisocyanat auch 1-(n-Butyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff und 1-(n-Butyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)thioharnstoff her.

Beispiel 13 1,1-Dimethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff

Eine Lösung von 2,8 ml Triäthylamin und 2,32 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin in 25 ml Dichlormethan versetzt man mit 2,16 g Dimethylcarbamoylchlorid. Das Gemisch wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man der Reihe nach mit 50 ml Wasser, 50 ml 3-normaler Natriumhydroxidlösung, 50 ml 3-normaler Chlorwasserstoff säure und 50 ml Wasser wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des Rückstands aus Toluol gelangt man zur Titelverbindung, die bei 157 bis 162 ⁰C schmilzt.

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Nach obigem Verfahren stellt man unter Verwendung von Diäthyl- und Di(η-Butyl)carbamoylchlorid anstelle von Dimethylcarbamoylchlorid auch 1,1-Diäthyl- und 1,1-(n-Dibutyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff her.

Beispiel 14 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylisothiocyanat

Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin (1,74 g) in Äthylacetat (25 ml) wird unter Stickstoff gerührt und mit Triäthylamin (1,37 ml) versetzt. Die Lösung wird dann 15 Minuten in einem Eisbad gekühlt und mit Schwefelkohlenstoff (0,66 ml) versetzt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 5 bis 10 ⁰C gerührt und hierauf tropfenweise mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g) in Äthylacetat (25 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, worauf man es filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu dem im Titel genannten Isothiocyanat, das bei 2075 cm ein Infrarotabsorptionsmaximum hat.

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Claims

Paten t anspräche

1V Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthylharnstoffe der Formel I

N-R-

(D .

worxn

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R₁ Wasserstoff oder C.-C₄-Alkyl ist,

R₂ Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, 2-Propinyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Benzyloxy darstellt und

R-, einen Rest der Formeln

-OR₄, -NH-C-NH₂, -NH-C-OR₅ oder -N(CH₃J₂ bedeutet.

worin

R₄ für Wasserstoff, C..-C₄-Alkyl oder Benzyl steht und R₅ C₁-C₄-AlKyI darstellt,

sowie die optischen Isomeren und die racemischen Gemische der Verbindungen der obigen Formel I.

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ORIGINAL INSPECTED
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X Sauerstoff ist, R₁ Wasserstoff bedeutet, R₂ Wasserstoff oder C₁-C₄-AlKyI darstellt, R- einen Rest der Formeln

0 oder 0 Il n "OR₄, -NH-C-NH₂ -NH-C-OR

darstellt, R₄ Wasserstoff oder C^C.-Alkyl bedeutet und R₅ für C₁-C₄-AIkYl steht, sowie die racemischen Gemische und die optischen Isomeren hiervon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist, R₁ und R₃ jeweils Wasserstoff bedeuten und R₃ für

0 0

-OH, -OCH₃, -NH-C-NH₂ oder -NH-C-OCH₃

steht, sowie die racemischen Gemische und die optischen Isomeren hiervon.
4. Racemisches 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffsemicarbazon und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.
5. Racemisches 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff-O-methyloxim und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.
6. Racemische Methyl-3-(3,4-dihydro-4-ureido-1(2H)naphthylidin)carbazinsäure und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.

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7. Racemisches 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffoxim und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-4-imino-1-naphthy!harnstoffen der Formel

worin

Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Wasserstoff oder C.-C₄-Alkyl ist,

Wasserstoff, C₁-C₄-AIlCyI, 2-Propinyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Benzyloxy darstellt und

einen Rest der Formeln

O O
-OR₄, -NH-C-NH₂, -NH-C-OR₅ oder -N(CH₃J₂ bedeutet,

worin

R₄ für Wasserstoff, C₁-C₄-AlKyI oder Benzyl steht und R₅ C₁-C₄-AIkYl darstellt,

sowie den racemischen Gemischen und den optischen Isomeren hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß

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man ein ein Äquivalent einer Verbindung der Formel IV

(IV)

worin X, R₁ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 1,0 bis 1,5 Moläquivalent einer Verbindung der Formel

R₃-NH₂,

worin R, obige Bedeutung besitzt, wobei es sich bei dieser Verbindung um die freie Base oder ein Säureadditionssalz handelt, in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 ^eC bis 100 ⁰C umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man als inertes polares Lösungsmittel einen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkancarbonsäure mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Gemische hiervon verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 50 bis 80 "C durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man mit Verbindungen arbeitet, bei denen X Sauerstoff bedeutet, R₁ Wasserstoff ist,

R_ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl darstellt, R₃ für

0 0

-OR₄, -NH-C-NH₂ oder -NH-C-OR₅ steht,

R₄ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl bedeutet und R₅ für Cj-Alkyl steht, in Form der racemischen Gemische sowie der optischen Isomeren hiervon.

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11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen verwendet, bei denen X Sauerstoff ist, R₁ und R₂ jeweils Viasserstoff bedeuten und R₃ für

0 0

-OH, -OCH₃, -NH-C-NH₂ oder -NH-C-OCH₃

steht, in Form der racemischen Gemische sowie der optischen Isomeren hiervon.
12. Mittel zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit veterinärhomothermer Tiere, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine wirksame Menge eines substituierten 1,2,3,^Tetrahydro-i-imino-i-naphthylharnstoffs der Formel I

worin

Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkVl ist,

Wasserstoff, C ..-C.-Alkyl, 2-Propinyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Benzyloxy darstellt und

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R~ einen Rest der Formeln

0 0
-OR₄, -NH-C-NH₂, -NH-C-OR₅ oder -N(CH₃J₃ bedeutet,

worin

R₄ für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl oder Benzyl steht und

R₅ C₁-C₄-AIkYl darstellt,

in Form der racemischen Gemische oder der optischen Isomeren hiervon enthält.
13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man es den Tieren oral in Mengen von 0,0001 bis 0,08 Gewichtsprozent, bezogen auf das Tierfutter, verabreicht.
14. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man es den Tieren parenteral in Form eines oder mehrerer subkutaner Implantate unter die Haut in einer Menge verabreicht, die eine täglich freigesetzte Wirkstoffmenge von 0,005 bis 0,2 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres ergibt.
15. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff racemisches 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffsemicarbazon oder ein optisches Isomer hiervon enthält.

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16. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff racemisches 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff-O-methyloxim oder ein optisches Isomer hiervon enthält.
17. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff racemische Methyl-3-(3,4-dihydro-4-ureido-1(2H)naphthylidin)carbazinsäure oder ein optisches Isomer hiervon enthält.
18. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff racemisches 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffoxim oder ein optisches Isomer hiervon enthält.

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