DE2051497C3

DE2051497C3 - Thiamin-Derivate und ihre Säureadditionssalze

Info

Publication number: DE2051497C3
Application number: DE2051497A
Authority: DE
Inventors: Kentaro Kyoto Hirai; Akira Ibaraki Osaka Takamizawa
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1969-10-24
Filing date: 1970-10-20
Publication date: 1975-09-04
Also published as: DE2051497B2; FR2070156B1; FR2070156A1; DK124135B; GB1312110A; BE757947A; US3734913A; CA922718A; CH544117A; CH554367A; US3824308A; NL7015632A; DE2051497A1

Description

^N

H₃CY^VNH₂ |f VCH₇-CH₇-S-R

1>-CH₂-N ^CH₃ O (I) ίο

in der R einen niederen Alkylrest und X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

M S (VI)

C = C
H₃C CH₂CH₂S — R

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIl

N=C-NH, /
CH₃-C C-CH₂-N

CH

S-W

N-CH

C = C

(VIl)

N=C-NH₂

CH₃-C CCH₂-N S

Il Il \ /

N-CH C = C

H₃C

CH₁CH₁SR

(II)

H₃C

CH₂CH₂Y

30 in der W das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. oxydiert.

3. Gegen Coccidien wirksames Mittel, bestehend aus einvr Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel III

R-S-M (III)

in der M ein Wasserstoffalom, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimelallkalion bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeu-

tung hat, kondensiert und die erhaltene Ver- Die Erfindung betrifft Thiamin-Derivate der all-

bindung der allgemeinen Formel IV gemeinen Formel I

N=C-NH₂

Ii / ^N

CH₃-C C-CH₂-N S (IV)

N-CH C = C

H₃C CH₂CH₂SR

in der R die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, oxydiert, oder (b) das Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel V

M = C- NII₂ CH, — C C CH₂ /. (V)

■ Il Il

N- CII
in der Z ein Halogcnalom bedeutet, mit einei

NH

50 ( V-CH₂-CH₂-S-R

I ι

CH₂ N L-CH₃ O

X (D

in der R einen niederen Alkylrest und X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, und ihre Säurcaddilionssalze. Beispiele für anorganischc und organische Säuren, von denen sich das Anion X ableiten kann, sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Rhodanwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Naphthalinsulfonsäure, Benzoesäure, Bcnzolsulfonsäure und Essigsäure.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur I lerstellung dieser Thiamin-Derivate und ihrer Säureaddilionssalze, das in Anspruch 2 näher erläutert ist.

Beispiele für die R,este Y und Z sind Chlor-, Brom-

und .lodatome. Beispiele für die Alkalimetall- und Erdalkaiimclallkationen M sind Lithium-, Natrium-, Kalium-. Calcium- und Bariunikationen. Der Rest W leitet sich von einer anorganischen oder organischen Säure ab. wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,

Rhodanwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfensäure und Essigsäure.

Das Thioxothiaminylhalogenid der allgemeinen Formel II wird z. B. durch Umsetzung von N-(2-Me-

thyl-4-amino-5-pyrimidyl)-methy]-ditbiocarbaminsäure mit einem 34-Dihalogen-2-pentanon hergestellt. Die Reaktion verläuft schematisch nach folgender Gleichung (der Rest Pym bedeutet den 2-Methyl-4-amino-5-pyrimidylmethylrest).

Pym⁴— NHCSS- + CH₃CO-CH-Y

CH₂CH₂-Y -

Pym —N S

(H)

H,C CH₂CH₂-Y

Y bedeutet ein Halogenatom. Dieser Verfahrensweg besieht aus zwei Stufen. In der ersten Stufe wird das Thioxothiaminv!halogenid der allgemeinen Formel II mit der Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel IU ζ"^Γ Umsetzung gebracht. Beispiel für geeignete Mercaptoverbindungen sind Methylmercaptan. Äthylmercaptan, Isopropylmercaptan sowie deren Natrium-. Kalium- und Magnesiumsalze. Bei Verwendung eines freien Mercaptans wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base durchgerührt, um das Mercaptan in das entsprechende Mercaptid zu überführen. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlung oder schwachem Erwärmen je nach der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser. Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Äthylenglykol. Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthyleng'.ykoldimethyläther und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wk: Benzol. Toluol und η-Hexan, sowie Dimethylformamid und Dtmethylsulfoxid. Beispiele für geeignete anorganische Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid. Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- und Kaliumbicarbonat. sowie die entsprechenden Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate der Erdalkalimetalle, z. B. von Magnesium, Calcium und Barium. Ferner können auch organische Basen verwendet werden, wie Dimethyl anilin, Triäthylamin. Pyridin. Piperazin. Morpholin und Piperidin. Das erhaltene Sulfid der allgemeinen Formel IV wird hierauf zur Verbindung der allgemeinen Formel 1 oxydiert. Bei dieser Umsetzung wird die Thiongruppe oxydativ entfernt und die Thioäthergruppe in die entsprechende Sulfinylgruppe überführt. Die Umsetzung kann entweder mit chemischen Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid. Brom, Kaliurnchlorat. Mangandioxid, Kaüumpermanganat oder Salpetersäure, oder durch eine elektrolytische Oxydation erfolgen. Beispielsweise reagiert Wasserstoffperoxid exotherm mit einer Lösung des Sulfids (IV) in Wasser, einer otganischen Säure oder einer verdünnten wäßrigen anorganischen Säure, oder man gibt eiine Lösung von Brom in Eisessig zu einer Lösung des Sulfids (IV) in einer verdünnten anorganischen Säure bei Raumtemperatur, oder man versetzt eine wäßrige Lösung von Kaliumchlorat mit einer Lösung des Sulfids (IV) in verdünnter Salzsäure unter schwachem Erwärmen, oder man gibt eine wäßrige Lösung von Kaliumperrnanganat zu einer Lösung des Sulfids (IV| in verdünnter Schwefelsäure unter Kühlung, »«der man oxydiert eine Lösung des Sulfids (IV) in verdünnter Salpetersäure durch Erwärmen auf 50 bis 60 C.

Bei der elektrolytischen Oxydation wird eine Lösung des Sulfids (IV) in verdünnter Schwefelsäure elektrolysieri. Als Kathode wird eine Platinplatte und als Anode ein Platinwendel verwendet. Zur Oxydation sind theoretisch vier Äquivalente Sauerstoff erforderlich. Die Oxydation kann in üblicher Weise durchgeführt werden.

Bei dieser Oxydation können zwei Arten von Nebenprodukten entstehen, nämlich die entsprechende 2-substituierte Thioäthylthiazoliumverbindung. nachstehend als Thioäthylthiazoliurp.sa'z oezeichnet, sowie das entsprechende 2-substiiuierte SuI-fonyläthylthiazoliumsalz, nachstehend als Sulfonyläthylthiazoliumsalz bezeichnet. Die Bildung dieser Nebenprodukte kann durch geeignete Wahl des Oxydationsverfahrens, der Reaktionsbedingungen, d.' h. Reaktionszei» und Reaktionstemperatur, sowie die Menge an Oxydationsmittel gesteuert werden. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von etwa 4 Moläquivalenten Wasserstoffperoxid nahezu selektiv das Thiaminderivat der allgemeinen Formel I.

Das in der Verfahrensvariante (b) eingesetzte 4-Methyl-5-[2-(substituierte)-thioäthyl]-thiazol (Vl) kann z. B. durch Umsetzung von 4-Methyl-5-(2-hydroxyäthyl)-thiazol mit Thionylchlorid in Pyridin zum 4-Methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazol und anschließende Umsetzung mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel III hergestellt werden. Diese Umsetzung verläuft schematisch nach folgender Gleichung:

//
N S

S —»(VI)

H₃C CH₂CH₂OH H₃C CH₂CH₂CI

Das 2 - Methyl - 4 - amino - 5 - halogenmethylpyrimidin (V), z. B. das I-MethyM-amino-S-brommethylpyrimidin, wird durch Umsetzung von Acelamidin mit «-Methoxymethylen-zy-athoxypropionitril zum 2 - Methyl - 4 - amino - 5 - äthoxymelhylpyrimidin und

anschließende Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt:

NH₂ CN

CH₃C = NH + CH₃O — CH = C

CH₂OC₂H₅

Pym — OC₂H₅

Pym —Br

Die Verfahrensvariante (b) umfaßt ebenfalls zwei Reaktionsstufen. In der ersten Stufe wird das 2-Methyl-4 - amino - 5 - halogenmethylpyrimidin (V) mit dem 4-Methyl-5-[2-(substituierten)-thioäthyl]-thiazol (VI) kondensiert. Die Umsetzung erfolgt durch kurzzeitiges Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Aikohole, wie Methanol. Äthanol und Glycerin. Äther, wie Diäthvläther. Dioxan und Tetrahydrofuran. Ester, wie Methylacetat und Äthylacetat, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Hexan. Man erhält in guter Ausbeute das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII. Zur Abtrennung oder Reinigung kann man den Säurerest der Verbindung (VII) durch einen anderen Säurerest ersetzen, z. B. durch Umse»zung des erhaltenen Thiazoliumbromids mit Silberchlorid. wobei das entsprechende Thiazoliumchlorid entsteht.

In der zweiten Stufe dieses Verfahrens wird die substituierte Thioäthylgruppe der Thiazoliumverbindung (VH) durch Oxydation zur entsprechenden SuI-finylgruppe oxydiert. Diese Oxydation kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Verfahrensvariante (a) beschrieben ist Als Oxydationsmittel genügt jedoch ein Äquivalent Sauerstoff. In jeder Stufe kann das entsprechende Sulfonyläthylthiazoliumsalz als Nebenprodukt gebildet werden. Diese Verbindung läßt sich jedoch von dem Thiaminderivat der allgemeinen Formel I sehr leicht af irennen. Die Bildung der Sulfonyläthylverbindung k.un durch geeignete Wahl der Oxvditionsbedingungen, d. h. Menge und Art des Oxydationsmittels, Reaktionstempetatur und Reaktionszeit, gesteuert werden. Man erhält die Verbindung der Erfindung (Il in guter Ausbeute in Form eines quartären Salzes oder seines Säureadditionssalzes.

Das quartäre Salz der Sulfinyläthyldiazoliumverbindung (I) kann in ein Säureadditionssal; niedriger Toxizität und erwünschter Stabilität überführt werden. Zu diesem Zweck wird das quartäre Salz mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate. Thiocyanate, Oxalate, Succinate und Naphthalinsulfonate.

Die erfindungsgemäßen Thiamin-Derivate und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Mittel gegen Hühnercoccidiose. Sie können sowohl prophylaktisch als auch bei bereits eingetretener Infektion als Therapeutikum benutzt werden. Zur Bekämpfung der Hühnercoccidiose wurden bisher Sulfonamide, Nitrofurane, Chinoline, Antagonisten des Thiamins, Benzamide und Antibiotika verwendet. Diese bekannten Mittel haben verschiedene Nachteile, z. B. hinsichtlich ihrer coccidiostatischen Aktivität, Toxizität oder Unverträglichkeil. Ferner haben sich Coccidienstämme gebildet, die arzneimittelfest sind. Der Vorteil der Verbindungen der Erfindung ist darin zu erblicken, daß sie gegenüber Geflügel eine niedrige Toxizität und eine geringe Induktion zur Arzneimittelresistenz aufweisen und eine sehr hohe prophylaktische und therapeutische Aktivität besitzen.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch gegen

ίο Coccidien wirksame Mittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen. Zu diesem Zweck kann der Wirkstoff mit einem geeigneten Trägerstoff, z. B. in Form eines Pulvers, Granulats, als Lösung. Dispersion, Vormischung, Kapselpräparat, Emulsion oder Tabletten verabfolgt werden. Im allgemeinen beträgt die Konzentration des Wirkstoffes für Hühnerfuiter mindestens 0,003 Gewichtsprozent. Zur Prophylaxe beträgt die Wirkstoffkonzentration etwa 0,003 bis etwa 0,06 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,003 bis etwa 0,02 Gewichtsprozent. Zur Therapie beträgt die Wirkstoffkonzentration etwa 0.01 bis etwa 0,16 Gewichtsprozent. Beispielsweise kann eine Lösung, Suspension oder Emulsion zusammen mit dem Trinkwasser verabfolgt werden. Kapseln oder Tabletten können oral verabreicht werden. Unter Trägerstoffen werden Verdünnungsmittel verstanden, wie sie gewöhnlich Hühnerfutler zugegeben werden, wie Wasser, Lactose. Rohrzucker. Talkum. Peptin. Weizenmehl, Reiskleie. Weizenkleie, Maisschrot und Sojabohnenmehl.

Die coccidiostatische Wirkung der Verbindungen der Erfindung geht aus den nachstehenden Versuchen hervor.

Versuchsbericht

Gruppen von jeweils 10 weißen Leghornhühnern werden oral mit 50000 versporten Oocysten von Eimeria tenella pro Huhn infiziert. Nach der Infektion werden die Testverbindungen oral täglich während 8 Tagen verabreicht. Am 8. Tag werden die Versuchstiere getötet, und die Zahl der Hämatochezien, die Überlebensrate, das relative Verhältnis der Körpergewichtszunahme, die Zahl der ausgeschiedenen Oocysten und die Gewebeveränderung im Caecum werden festgehalten. Die akute Toxizität bei Hühnern wird nach intraperitonealer Verabfolgung der Testverbindungen in Form von wäßrigen Suspensionen ermittelt.

Als Testverbindungen wurden folgende Verbindungen verwendet:

Verbindung Nr.

Name

3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylsul finyläthyl)-Ihiazolium-chlorid-hydrochlorid-hydrat

3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4,5-dimethylthiazolium-chloridhydrochloride

Anmerkung

erfindungsgemäße
Verbindung

bekannte
Vergleichsverbindung

♦) Dimetliialium (Freiname der WHO); Handelsprodukt der Fa. Takeda Chemical Industries.

ζ .

Die Ergebnisse bei der Bekämpfung von Caecumcoccidiose sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Test verbindung	Konzentration im Futter	Zähl der Hämatoche- *zien)**	Uberlebensrate	Relatives Verhältnis der Gewichts zunahme)**	Zahl -der Oocysten pro Gramm Kot	Ausmaß der' Gewebever änderung im Caecum)*	Akute Toxizität LD₅₀ (mg/kg)
1 2 Null kontrolle	0,005 0,005 (a) (b)	OO OO	88 Ü	111 93 97 100	1,1 · 10^J 2,9 ■ 10³ 2,2 · 10⁶ O	5 11 36 O	1130 607

*) Zahl der Hämatocheaen pro 10 Hühner; oc = sehr hohe Anzahl.

**) Verhältnis der Gewichtszunahme der Hühner Sei den behandelten Gruppen oder der infizierten Kontrollgruppe zur Gewichtszunahme der Hühner in der nichtinfizierten Kontrollgruppe.

***) Ausmaß der pathologischen Gewebeveränderung im Caecum. Die überlebenden Hühner wurden am 8. Tage nach der Infektion seziert und das Ausmaß der pathologischen Gewebeänderung im Caecum makroskopisch bestimmt. Die Änderung wurde von 0 bis 4 bewertet, wobei 4 sehr stark, 3 beträchtlich, 2 mäßig, 1 gering und 0 praktisch gesund bedeutet. Die Gesamtzahl (0 bis 40) wurde für jede Versuchsgruppe bestimmt.

(a) = Infizierte Null-Kontrolle.

(b) = Nichtinfizierte Null-Kontrolle.

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung der Erfindung (Verbindung 1) der bekannten Vergleichsverbindung 2 überlegen ist. Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung ist fast um den Faktor 2 günstiger als die der Vergleichsverbindung.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

a) Eine kalte Lösung von etwa 7 g Methylmercaptan in einem Gemisch aus 0,5 g Natriumhydroxid und 30 ml Dimethylformamid wird mit 3,12 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmelhyl)-4-methyl-5 - (2 - chloräthyl) - thiazolidin - 2 - thion versetzt. Das Gemisch wird 11 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 2,8 g rohes 3 - (2 - Methyl - 4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 4 - methyl - 5 - (2 - methylthioäthyl) - thiazolidin-2-thion erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die reine Verbindung bei 166 bis 167 C.

b) Eine Suspension von 1.63 g der in (a) erhaltenen so Verbindung in 40 ml Wasser wird mit 1,9 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 30 Minuten unter Eiskühlung sowie 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Kühlschrank 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Sobald im UV-Adsorptionsspektrum die der Thiocarbonylgruppe entsprechende Bande bei 325 πΐμ verschwunden ist, wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 1,21 g Banumchlonddihydrat versetzt. Das ausgefällte Bariumsulfat wird über Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und die Lösung in Eis abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle (1,41 g) werden abfihriert und aus Äthanol umkristallisieit Man erhält das 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyH-4-methyl-

5 - (2 - methylsulfinyläthylt - thiazoliumchiorid - h\drochlorid-hydrat vom F. 18" bis 191 C (Zersetzung» Bei der Behandlung des Reaktionsgemisches mit Ammoniumthiocyanat an Stelle von Bariumchlorid erhält man das entsprechende Thiocyanat vom F. 186 bis 187° C (Zersetzung). Bei der Behandlung des Reaktionsgemisches mit Natriumnitrat an Stelle von Bariumchlorid erhält man das entsprechende Nitrathydrat vom F. 150 bis 153° C (Zersetzung).

Beispiel 2

Eine Suspension von 1,63 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 4 - methyl - 5 - (2 - methylthioäthyl )-thiazolidin-2-thion in 30 ml Wasser wird mit 1,15 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 8 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch von nichtumgesetzter Verbindung (0,75 g) abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Bariumchlorid versetzt und das ausgefällte Bariumsulfat über Aktivkohle abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Dk ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Mar erhält ein Gemisch aus 3-(2-Methyl-4-aminopyri· midin - 5 - ylmethyl) - 4 * methyl - 5 - (2 - methylthioäthyl) thiazoliumchlorid - hydrochlorid - monohydrat unc 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl 5 - (2 - methylsulfinyläthyU - thiazoliunichlorid - hydro chlorid vom F. 165 bis 210 C (Zersetzung). Im Papier chromatogramm haben diese Verbindungen folgend« Rf-Werte: 0,3 (2-Methylthioäthyl-thiazoHumsal2) un< 0,5 (2-Methylsulfinyläthyl-thiazoliiimsalz). Als Ent Wicklungslösungsmittel wird ein Gemisch aus !so propanol, konzentrierter Salzsäure und Wasser in Verhältnis 170:41:39 verwendet.

Beispiel 3

1.63 g 3^2-Mcthyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyr 4 - methyl - 5 -< 2 - methylthioäthyl) -thiazolidin - 2 - thio in 5 ml Wasser werden in 8,2 g 12%iger Salzsäut gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösun von 0.8 g Kaliumchlorat in 10 ml Wasser verset; und 3 Stunden bei 40 bis 45 C gerührt. Sodann wir das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbe tet. Auf Grund der papierchromatographisehen Anj

509636/11

lyse besteht das Produkt aus einem Gemisch aus 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5 - (2 - methylthioäthyl) - thiazoliumchlorid - hydrochlorid und 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl) - 4 - methyl - 5 - (2 - methylsulfinyläthyl) - thiazo-Humchlorid-hydrochlorid. Die Verbindungen haben den R_f-Wert von 0,36 bzw. 0,56; Entwicklungslösungsmittel: Gemisch aus Isopropanol, konzentrierter Salzsäure und Wasser im Verhältnis 170:41:39.

Beispiel 4

a) Eine Lösung von Natriumäthylmercaptid, hergestellt durch Auflösen von etwa 1,92g Äthylmercaptan in einem Gemisch aus 0,5 g Natriumhydroxid und 30 ml Dimethylformamid, wird unter Kühlung mit 3,15 g 3-(2'Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-

4 - methyl - 5 - (2 - chloräthyl) - thiazolidin - 2 - thion versetzt und 3 Stunden im Eisbad gerührt. Danach wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 16 bis 18 Stunden stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 2,6 g rohes 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-melhyl-

5 - (2 - äthylthioäthyl) - thiazolidin - 2 - thion erhalten. Nach Uinkristallisation aus Aceton schmilzt die reine Verbindung bei 150 bis 152° C.

b) 1,7 g des vorstehend erhaltenen Produktes in 30 ml Wasser werden mit 2,3 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Lösung von 1,21 g Bariumchloriddihydrat versetzt und zur Abtrennung des ausgefällten Bariumsulfats durch Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 20 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,42 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-äthylsulfinyläthylj-thiazoliumchlorid-hydrochlorid erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 185 bis 188" C (Zersetzung).

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 4 werden 2,3 g Isopropylmercaptan in Form des Natriumsalzes umgesetzt. Man erhält das 3 - (2 - Methyl - 4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl)-4-tnethyl-5-(2-isopropylthioäthyl)-thiazolidin-2-thion vom F. 127 bis 129° C. Diese Verbindung wird mit 30%igem Wasserstoffperoxid zum 3-(2-Methyl-4 - aminopyrimidira - 5 - yhuethyl) - 4 - methyl - 5 - (2 - isopropylsulfinyläthyl) - thiazoliumchlorid - hydrochlorid oxydiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 201 bis 202°C (Zersetzung).

Beispiel 6

a) 5,7g 2-Methyl-4-amino-5-bromrnethylpyrimidin und 4,2g 4-Methyl-5-(2-methylthioäthyl)-

thiazol werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten auf 110 bis 115° C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthanol versetzt, in

S Eis abgekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 1,9 g. Nach UmkriEtallisation aus Äthanol schmilzt das 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 4 - methyl - 5 - (2 - methylthioäthyl) -thiazoliumbromid-hydrobromid bei 226 bis

ίο 228⁰C (Zersetzung). Zur Umwandlung in das entsprechende Thiazoliumchlorid wird 1 g des Produktes in 3,5 ml Wasser gelöst, mit 1,07 g Silberchlorid versetzt und 1 Stunde auf 98 bis 99° C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Silberbromid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,65 g des entsprechenden Chlorid-hydrochlorids erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 215 bis 217° C (Zersetzung) schmilzt.

b) 1 g des vorstehend erhaltenen Chlorid-hydrochlorids in 10 ml Wasser wird mit 0,565 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und in Eis abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle des 3-(2-Methyl - 4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 4 - methyl-5 - (2 - methylsulfinyläthyl) - thiazoliumchlorid - hydro-Chlorids werden abfiltriert. Ausbeute 0,7 g. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 189 bis 191 C (Zersetzung).

Die Ausgangsverbindungen werden folgendermaßen hergestellt:

3S a) Ein Gemisch aus 14 g 4-Methyl-5-(2-h'ydroxyäthyl)-thiazol und 9 g Pyridin wird mit 12,5 g Thionylchlorid unter Eiskühlung und danach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt,

die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 6,2 g 4-Methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazol als öl vom Siedepunkt 96 bis 98°C/6Torr erhalten.

b) Ein Gemisch aus 1,5 g pulverisiertem Natriumhydroxid und 60 ml Dimethylformamid wird mit 4 g Methylmercaptan unter Eiskühlung versetzt. Zu dem erhaltenen Natriummethylmercaptid werden 5 g

4-Methyl-5^2-chloräthyiHhiazol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung und anschließend 6 Stunden unter Kühtang mit Wassei gerührt und hierauf 16 bis 18 Stunden stehengelassen Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft

Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, dei Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrock net und eingedampft. Der Rückstand wird unter ver mmdertem Druck destilliert. Es werden 4,4 j 4-Methyl-5-(2-me*hytthioäthylHhiazol als öl vor

Kp. 120 bis 12PC/7 Torr erhalten.

Claims

'L,

Patentansprüche: I. Thiamin-Derivate der allgemeinen Formel I Thiazolylverbindung der allgemeinen Formel Vl

CH